ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制課件

1、ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制1 IR及二甲雙胍治療 PCOS的分子機(jī)制 肖宇 2010.4 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制2 簡介 nIR的分子機(jī)制 q發(fā)生機(jī)制 q激素 q甾體激素生成途徑 qGC增生、凋亡 q內(nèi)膜 q代謝綜合征 n二甲雙胍治療 qAMPK途徑 q甾體激素生成 qGC增生、凋亡 q內(nèi)膜 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制3 PCOS特征 n胰島素抵抗 n高胰島素血癥 n高雄激素血癥 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制4 胰島素抵抗機(jī)制 遺傳因素 胎兒宮內(nèi)營養(yǎng) 雄激素 皮質(zhì)醇 炎性因子 脂源性因子 干擾因素干擾因素 2. 受 受 體體 后后 環(huán)環(huán) 節(jié)節(jié) IRS-

2、1/2 P 胰島素胰島素 胰島素受體胰島素受體 胰島素受體底物胰島素受體底物-1/2 PI3K磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3-激酶激酶 Akt PKC/ 蛋白激酶蛋白激酶B 蛋白激酶蛋白激酶C / GLUT4 GSK-3/ 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 攝取攝取 葡萄糖葡萄糖 葡萄糖利用葡萄糖利用 糖原合成糖原合成 Glycogen synthase 糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶 糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶 1.結(jié)合力下降結(jié)合力下降 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制5 IR與PCOS激素 IRINS 垂體垂體 敏感性 GnRH LH 肝臟肝臟 IGFBP-1合成 SHBG合成 雄激素雄激素

3、（雄烯二酮（雄烯二酮 + 睪酮）睪酮） IGF 卵巢卵巢 LH-R IGF-R 腎上腺腎上腺 P450C (CYP) 肝臟肝臟 INS清除率 游離脂肪酸游離脂肪酸 （FFA） ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制6 IR與PCOS甾體激素生成（1） ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制7 IR與PCOS甾體激素生成（2） nStAR: steroidogenic acute regulatory protein nMAPK: mitogen-activated protein kinase n3HSD: 3-hydroxysteroid dehydrogenase 途徑途徑1 LH LH-R

4、MAPK3/1 ? StAR P Chol TCGC FSH FSH-R MAPK3/1 3HSD P Chol MAPK3/1 3HSD ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制8 IR與PCOS甾體激素生成（3） nCYP: cytochrome P450 family 途徑途徑2 LH LH-R CYP11A1 P Chol TCGC FSH FSH-R Aromatase (CYP19A1) P Chol CYP11A1 T E ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制9 IR與PCOS甾體激素生成（4） 17羥化酶羥化酶 CYP17 17,20裂解酶裂解酶 CYP17 P450C (CYP)

5、 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制10 甾體激素合成示意圖 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制11 IR與PCOS顆粒細(xì)胞增殖與凋亡 ？ FasR 死亡配體死亡配體 （FasL，TNF-） FADDCaspase 8 Caspase 3 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 2.凋亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑凋亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑 1.線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑 基因調(diào)節(jié) BaxMt Cytochrome C Caspase 9 細(xì)胞細(xì)胞 增殖增殖 CNND2 CNNE CyclD2, CyclE GC IAPs Bal-2 Das M, et al. J Clin Endocrinol Metab,

6、2008 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制12 IR與PCOS內(nèi)膜 IRINS PCOS INS-R IGF-R 子宮內(nèi)膜基底層子宮內(nèi)膜基底層 +上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 IGFBP-1 ER E IGFs 正反饋正反饋 子宮內(nèi)膜 細(xì)胞凋亡 Bcl-2/ Bax 無無P保護(hù)保護(hù) 子宮內(nèi)膜增生子宮內(nèi)膜增生 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌 A,TAR 內(nèi)膜容受性內(nèi)膜容受性 標(biāo)志物標(biāo)志物 子宮內(nèi)膜子宮內(nèi)膜 容受性容受性 次要？次要？ 主要？主要？ ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制13 IR, PCOS與代謝綜合征 PCOS （IR, 高INS血癥） 心血管疾病 （高血壓、冠心?。?脂代謝紊亂 （高TG,TC,

7、LDL,低HDL血癥） 2型糖尿病 肥胖 內(nèi)臟性肥胖 持續(xù)低度炎癥狀態(tài) 纖溶異常 血管內(nèi)皮損傷 （微量蛋白尿） 失代償 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制14 二甲雙胍 格華止（鹽酸二甲雙胍）格華止（鹽酸二甲雙胍） ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制15 二甲雙胍作用途徑 AMPK: 5 AMP-activated protein kinase or 5 adenosine monophosphate-activated protein kinase 二甲雙胍二甲雙胍 肝臟肝臟 外周組織外周組織 （骨骼肌、腸）（骨骼肌、腸） 卵巢卵巢 AMPK （PKA） 線粒體線粒體 復(fù)合物復(fù)合物1 A

8、TP ATP/ADP ATP/AMP 激活激活 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制16 羥甲基戊二酰輔酶羥甲基戊二酰輔酶A 丙二酰輔酶丙二酰輔酶A脫羧酶脫羧酶 乙酰輔酶乙酰輔酶A羧化酶羧化酶 脂肪酸?；o酶脂肪酸?；o酶A 甘油甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶磷酸?；D(zhuǎn)移酶 Metformin 二甲雙胍與脂代謝 肝臟肝臟 膽固醇膽固醇 脂肪酸脂肪酸 甘油三酯甘油三酯 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制17 氨基酸代謝 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 真核延伸因子真核延伸因子2激酶激酶 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制18 二甲雙胍與氨基酸代謝 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白哺乳動物雷帕霉

9、素靶蛋白 真核延伸因子真核延伸因子2激酶激酶 肝臟肝臟 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) Metformin ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制19 糖異生 胰高血糖素胰高血糖素 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制20 二甲雙胍與糖異生 肝臟肝臟 血糖血糖 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制21 AMPK對血糖的穩(wěn)定作用 n1-4 對所有 AMPK激動劑 （二甲雙胍、 噻唑烷二酮、 AICAR）通用 n5應(yīng)視具體情 況 AMPK ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制22 二甲雙胍與PCOS激素 IRINS 垂體垂體 敏感性 GnRH

10、LH 肝臟肝臟 IGFBP-1合成 SHBG合成 雄激素雄激素 （雄烯二酮（雄烯二酮 + 睪酮）睪酮） IGF-1 卵巢卵巢 LH-R IGF-R 腎上腺腎上腺 P450C (CYP) 肝臟肝臟 INS清除率 游離脂肪酸游離脂肪酸 （FFA） ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制23 二甲雙胍與甾體激素 FSH介導(dǎo)，直接作用于GC progesterone Tosca L, et al. Biol Reprod,2006 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制24 二甲雙胍與顆粒細(xì)胞增殖 1.IGF1介導(dǎo) GC FSH FSH-R 基因調(diào)節(jié) 細(xì)胞細(xì)胞 增殖增殖 CNND2 CNNE CyclD2

11、, CyclE 2.FSH介導(dǎo) Tosca L, et al. Reproduction,2010 Tosca L, et al. Biol Reprod,2006 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制25 二甲雙胍與顆粒細(xì)胞凋亡 FasL，DNA碎片 GC凋亡 Onalan G, et al. Hum Reprod,2005 ir及二甲雙胍治療pcos的分子機(jī)制26 二甲雙胍與內(nèi)膜 IRINS PCOS INS-R IGF-R 子宮內(nèi)膜基底層子宮內(nèi)膜基底層 +上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 IGFBP-1 ER E IGFs 正反饋正反饋 子宮內(nèi)膜 細(xì)胞凋亡 Bcl-2/ Bax 無無P保護(hù)保護(hù) 子宮內(nèi)膜增生子宮內(nèi)膜增