干貨新藥I期、II期、III期之臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑

1、.干貨 新藥i期、ii期、iii期之臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑 新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑：i期臨床試驗(yàn)1背景知識(shí)臨床試驗(yàn)，英文為clinical trial，而不是clinical experiment。學(xué)藥童鞋肯定或多或少做過(guò)各種實(shí)驗(yàn)，不管是化學(xué)實(shí)驗(yàn)、生物實(shí)驗(yàn)還是制劑實(shí)驗(yàn)、藥理實(shí)驗(yàn)，用的都是“實(shí)驗(yàn)”二字。所謂“實(shí)驗(yàn)”，現(xiàn)代漢語(yǔ)詞典的定義是為了檢驗(yàn)?zāi)撤N科學(xué)理論或假設(shè)而進(jìn)行某種操作或從事某種活動(dòng)；而“試驗(yàn)”是為了察看某事的結(jié)果或某物的性能而從事某種活動(dòng)。而臨床試驗(yàn)正是為了考察新藥對(duì)目標(biāo)患者的效用而展開(kāi)的一系列的試驗(yàn)，本系列文章就和大家講講新藥的臨床試驗(yàn)。新藥研發(fā)過(guò)程主要包括苗頭分子的發(fā)現(xiàn)、細(xì)胞活性評(píng)價(jià)、非臨床

2、藥理毒理研究、臨床試驗(yàn)和上市后的安全性監(jiān)督。其中臨床試驗(yàn)耗資/耗時(shí)基本占整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)的60%80%，可謂是新藥開(kāi)發(fā)最耗錢(qián)耗時(shí)的階段。fda將臨床研究分為三期，這三期臨床研究通常按期依次實(shí)施，但也可以有重疊；另外針對(duì)新藥批準(zhǔn)上市后的臨床研究，fda定義其為iv期臨床試驗(yàn)。iche8根據(jù)臨床研究的目的將臨床試驗(yàn)同樣分為4期。2006年，fda發(fā)布了guidance for industry， investigators and reviewers exploratory ind studies，提出0期臨床試驗(yàn)概念，其受試者更少(10例)，研究周期更短(7天)，用于探索新藥在人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效

3、學(xué)研究，為i期臨床提供指導(dǎo)。不管是0期臨床試驗(yàn)概念，還是傳統(tǒng)三分法臨床試驗(yàn)，其分期的目的是基于風(fēng)險(xiǎn)控制的哲學(xué)觀。i期臨床通常采用少量(數(shù)十人)健康志愿者作為受試者，相較于采用較多患者作為受試者的ii期以及更大樣本量的iii期臨床試驗(yàn)而言，具有成本低(人少)，時(shí)間短(可供的健康受試者眾多)和低風(fēng)險(xiǎn)(健康受試者身體抵抗力較強(qiáng))等特點(diǎn)。2i期臨床試驗(yàn)全景2.1 是什么(who)i期臨床試驗(yàn)是在動(dòng)物藥理毒理試驗(yàn)基本成功的基礎(chǔ)上，首次應(yīng)用在人體上，用來(lái)初步評(píng)價(jià)新藥的人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。精品.2.2 為什么(why)i期臨床試驗(yàn)主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現(xiàn)副作用的情況，新藥在人體藥代動(dòng)力

4、學(xué)性質(zhì)以及收集有效性的早期證據(jù)。通過(guò)i期臨床試驗(yàn)，觀察人體對(duì)新藥的耐受程度、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，探索藥物最大耐受劑量(maximal tolerable dose，mtd)、劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity，dlt)，為制定接下來(lái)ii、iii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥方案提供依據(jù)。2.3 做什么(what)i期臨床主要回答以下兩個(gè)問(wèn)題：藥物的不良反應(yīng)是什么；藥物是如何被吸收代謝的。為回答以上問(wèn)題，i期臨床至少需要完成以下關(guān)鍵研究：另外，i期臨床也可以同步考察新藥的人體藥效學(xué)、食物影響、藥物間相互作用等。精品.2.4 怎么做(how)試驗(yàn)順序：通常依次進(jìn)行耐受性單劑量試

5、驗(yàn)、藥動(dòng)學(xué)單劑量試驗(yàn)、多劑量耐受性和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。對(duì)于采用患者進(jìn)行的i期臨床試驗(yàn)，人體耐受性試驗(yàn)和藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)可同步進(jìn)行。設(shè)計(jì)原理：i期臨床試驗(yàn)常采用開(kāi)放、自身對(duì)照試驗(yàn)。但當(dāng)主要不良反應(yīng)缺乏客觀指標(biāo)或不宜判定不良反應(yīng)與藥物關(guān)系時(shí)，常采用隨機(jī)盲法、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。受試者：多選用健康年輕的男性作為志愿者。但類(lèi)似細(xì)胞毒藥物等(如抗腫瘤藥物)應(yīng)采用患者作為受試者。樣本量：一般為20-80名受試者。接下來(lái)主要介紹i期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑。3i期臨床人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)人體耐受性試驗(yàn)是考察人體對(duì)藥物不同劑量的耐受程度，通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)不良反應(yīng)性質(zhì)和劑量。i期臨床的人體耐受性試驗(yàn)一般先進(jìn)行單劑量的探索，在此基礎(chǔ)上確定

6、是否進(jìn)行多劑量試驗(yàn)。試驗(yàn)可以是開(kāi)放、基線對(duì)照，也可以采用隨機(jī)化和盲法提高觀察結(jié)果的準(zhǔn)確性。i期臨床人體耐受性試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)理念：從起始劑量到最大劑量之間設(shè)若干組，各個(gè)試驗(yàn)組的劑量由小到大逐組進(jìn)行，直至找到最大耐受劑量(mtd)或到達(dá)設(shè)計(jì)的最大劑量。3.1 起始劑量起始劑量是指從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)渡到人體試驗(yàn)時(shí)，首次應(yīng)用于人體的藥物劑量。為確定期臨床試驗(yàn)的安全起始劑量，需要充分了解臨床前動(dòng)物的藥理學(xué)、毒理學(xué)及藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。確定起始劑量的方法主要有以下5種。起始劑量的選擇應(yīng)遵循兩大原則：避免毒性反應(yīng)；能夠快速達(dá)到i期臨床人體耐受性試驗(yàn)的評(píng)估目標(biāo)。精品.3.2 最大劑量最大設(shè)計(jì)劑量通常有以下三種方法同一藥物、同

7、類(lèi)藥物或結(jié)構(gòu)相似藥物單次最大劑量；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的1/10；動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/51/2。最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量。 如試驗(yàn)達(dá)到最大劑量受試者仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其他較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到最大劑量，也應(yīng)終止試驗(yàn)。 3.3 劑量遞增設(shè)計(jì)(爬坡試驗(yàn))在確定了起始劑量和最大劑量后，需要設(shè)計(jì)劑量遞增方案，以便開(kāi)展劑量遞增的爬坡試驗(yàn)。劑量遞增方案的確定要考慮起始劑量與藥效學(xué)有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動(dòng)力學(xué)特征等因素。通常采用費(fèi)氏遞增法(改良的fibonacci法)設(shè)計(jì)劑量爬坡方案，即當(dāng)

8、初試劑量為n (g/m2)時(shí)，其后按順序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點(diǎn)是開(kāi)始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達(dá)到耐受性臨床試驗(yàn)的終止目標(biāo)。另外劑量遞增設(shè)計(jì)還有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實(shí)際應(yīng)用較少。對(duì)于劑量遞增，也可根據(jù)具體藥物的自身特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：初期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應(yīng)較小。遞增系數(shù)過(guò)小，會(huì)增加不必要的受試者例數(shù)；遞增系數(shù)過(guò)大，會(huì)增加受試者的危險(xiǎn)性。安全性大或毒性小的藥物劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增；安全性小或毒性較大的藥物

9、劑量遞增幅度應(yīng)小。精品.3.4 最大耐受劑量(mtd)試驗(yàn)設(shè)計(jì)i期臨床人體耐受性試驗(yàn)的目標(biāo)是確定人體的最大耐受劑量。在給定起始劑量、最大劑量和遞增劑量的前提下，我們通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案來(lái)確定人體的最大耐受劑量。確定最大耐受劑量的方法一般有兩大類(lèi)：基于規(guī)則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(rule-based designs)和基于模型的設(shè)計(jì)(model-based design)。a：基于規(guī)則的試驗(yàn)設(shè)計(jì)(rule-based designs)關(guān)鍵點(diǎn)：未預(yù)先估計(jì)劑量-毒性曲線；劑量遞增基于當(dāng)前劑量水平的毒性結(jié)果；包括傳統(tǒng)的3 3、加速滴定、pgde試驗(yàn)等。b：基于模型的設(shè)計(jì)(model-based design)關(guān)鍵點(diǎn)：

10、先于受試者入組前建立劑量-毒性曲線模型；試驗(yàn)過(guò)程中，利用受試者毒理數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)修正劑量-毒性曲線；要求良好的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)支持建立和修正劑量-毒性曲線；基于模型設(shè)計(jì)包括：crm、modified crm、ewoc、tite-crm、mtpi、mixed-effect pom、fractional dose-finding試驗(yàn)設(shè)計(jì)等4i期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)i期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)主要目的是評(píng)價(jià)藥物清除率、預(yù)測(cè)藥物或其代謝物在人體可能的積聚、潛在的藥物間相互作用等。i期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)一般在人體耐受性試驗(yàn)之后進(jìn)行。精品.4.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)i期臨床人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般為隨機(jī)交叉自身對(duì)照，

11、以減少不同試驗(yàn)周期和個(gè)體差異對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。目前主要有兩種試驗(yàn)設(shè)計(jì)：2劑量雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)、3劑量3周期33拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。以下以33拉丁方交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)為例。試驗(yàn)基本要求：受試者：9名健康男性。分組：隨機(jī)分為三組，每組3人。劑量：低、中、高三劑量；高劑量必須接近或等于mtd，中劑量應(yīng)與臨床擬單次劑量接近或相同，三個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系，以便觀察不同劑量-血藥濃度是否呈線性關(guān)系。兩次試驗(yàn)間隔周期：7個(gè)半衰期試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案：另外，藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)可考慮增加如下試驗(yàn)：預(yù)實(shí)驗(yàn)：在正式進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)前，可考慮進(jìn)行2-4人的預(yù)實(shí)驗(yàn)，以便發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題，并為后期的試驗(yàn)條件、劑量大小、觀察時(shí)

12、間、取樣頻率等提供參考，以期準(zhǔn)確反應(yīng)藥物在人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。食物的影響：口服固體制劑的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)需考察餐前、餐后藥動(dòng)學(xué)的差異，尤其是食物對(duì)藥物吸收程度的影響。5多劑量人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)在單劑量人體耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)后，需進(jìn)行多次給藥的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，以便考察新藥多次給藥的人體耐受性以及是否存在藥物蓄積作用等。試驗(yàn)基本要求：受試者：一般選擇8-12名健康受試者。劑量：基于ii期臨床試驗(yàn)擬定劑量范圍選擇1-3個(gè)劑量。給藥周期：基于單劑量藥代動(dòng)力學(xué)中半衰期。6思考i期臨床試驗(yàn)是新藥首次應(yīng)用于人體，i期臨床的主要目的是考察健康受試者對(duì)新藥的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，為接下來(lái)應(yīng)

13、用于患者的ii期臨床試驗(yàn)提供治療劑量和可能出現(xiàn)的副反應(yīng)提供參考。雖然i期臨床試驗(yàn)在新藥整個(gè)臨床試驗(yàn)周期中占比較小，但所謂“欲事之無(wú)繁，則必勞于始而逸于終”，一個(gè)良好的i期臨床，能夠盡可能發(fā)現(xiàn)新藥的特性，為接下來(lái)的ii、iii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供扎實(shí)的事實(shí)依據(jù)。精品.精品.參考文獻(xiàn)：1、0 期臨床試驗(yàn)：新藥臨床研究的新模式2、accelerated titration designs for phase i clinical3、phase 1 trial design is 3 3 the best ？4、ich e8.臨床研究的一般考慮5、關(guān)于期臨床試驗(yàn)的研究綜述6、fda: 人體首劑最大安全起

14、始劑量的估算7、抗腫瘤藥物貝葉斯期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法比較研究8、藥物臨床試驗(yàn)研究1期9、創(chuàng)新藥物i期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)探討10、藥物臨床試驗(yàn)方法學(xué)11、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析12、新藥i期臨床試驗(yàn)劑量的探索與確定13、抗腫瘤藥物期臨床試驗(yàn)中劑量探索的設(shè)計(jì)方法概述新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑：ii期臨床試驗(yàn)1序言在i期臨床試驗(yàn)明確了藥物人體耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和推薦的pr2d (recommended phase ii dose)，即可以開(kāi)始啟動(dòng)ii期臨床試驗(yàn)。ii期臨床試驗(yàn)又稱(chēng)為探索性臨床試驗(yàn)，是新藥首次在患者身上進(jìn)行、以探索有效性為目的臨床試驗(yàn)。由于新藥臨床研究費(fèi)用高昂、周期較長(zhǎng)，作為承上啟下的

15、ii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要。申辦者希望通過(guò)ii期臨床試驗(yàn)，能盡快發(fā)現(xiàn)很有前景的新藥而不至于過(guò)早終止研究，同時(shí)又希望能盡早終止無(wú)效新藥的進(jìn)一步試驗(yàn)。2ii期臨床試驗(yàn)全景圖i期試驗(yàn)側(cè)重于新藥安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，而ii期試驗(yàn)重點(diǎn)則轉(zhuǎn)移到藥效學(xué)上。ii期臨床試驗(yàn)主要目標(biāo)是初步考察新藥能否在目標(biāo)患者人群中建立藥效學(xué)相對(duì)比較一致、藥物的毒性可以接受的水平。 2.1 是什么(who)ii期臨床試驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)新藥在目標(biāo)患者上的初步有效性和安全性。 2.2 為什么(why)ii期臨床試驗(yàn)?zāi)康呐c研究藥物有效性有關(guān)，其尋求回答的問(wèn)題包括：藥物在i期臨床確證的安全劑量范圍內(nèi)對(duì)某一特定適應(yīng)癥的有效性如何？患者短期的新

16、藥不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)是什么？ 2.3 做什么(what)ii期臨床試驗(yàn)包括：確定新藥作用于目標(biāo)患者的最大和最小有效劑量范圍，為iii期臨床試驗(yàn)劑量提供參考；新藥產(chǎn)生療效的血藥濃度與藥效學(xué)參數(shù)的關(guān)系，即藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系。根據(jù)目的不同，ii期臨床有時(shí)又分為iia期和iib期。2.4 怎么做(how)試驗(yàn)順序：一般按照iia期、iib期序貫實(shí)施；設(shè)計(jì)原理：ii期作為探索性試驗(yàn)，可以采用多種設(shè)計(jì)方法，如同期對(duì)照、自身對(duì)照、開(kāi)放試驗(yàn)、三臂試驗(yàn)(陽(yáng)性藥、安慰劑、試驗(yàn)藥)、劑量-效應(yīng)關(guān)系等的研究；受試者：目標(biāo)適應(yīng)癥患者樣本量：幾十到數(shù)百人判斷終點(diǎn)：客觀緩解率等接下來(lái)以腫瘤新藥的ii期臨床為例，介紹常見(jiàn)ii

17、期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。3腫瘤新藥的ii期臨床設(shè)計(jì)期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法根據(jù)有無(wú)對(duì)照組設(shè)置，分為單臂試驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外，還包括隨機(jī)撤藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)等。 3.1 單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)單臂研究(single arm study)：即單組臨床試驗(yàn)，顧名思義，就是僅有一個(gè)組的研究，沒(méi)有為試驗(yàn)組設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的對(duì)照組；常用于新藥研發(fā)的a期。腫瘤新藥ii期臨床試驗(yàn)中，往往要對(duì)多個(gè)瘤種、多種劑量或用法進(jìn)行探討，目的是淘汰無(wú)效劑量、篩選敏感瘤種，以便進(jìn)一步深入研究。單臂試驗(yàn)又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡(jiǎn)單的試驗(yàn)設(shè)計(jì)即為單臂單階段試驗(yàn)，其在計(jì)劃的樣本數(shù)量的病人都接受治療后，根據(jù)治療效果最后得出試驗(yàn)結(jié)論。單臂單階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺

18、陷是：如果在達(dá)到最后樣本量之前，發(fā)現(xiàn)治療無(wú)效，也不能終止試驗(yàn)，造成資源浪費(fèi)和倫理學(xué)困境。 單臂多階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠避免單階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷，其能在某試驗(yàn)組療效未達(dá)到預(yù)期效果時(shí)，終止該試驗(yàn)組的研究，避免更多的受試者接受無(wú)效治療。精品.精品.上述單臂多階段試驗(yàn)計(jì)算具體樣本量時(shí)，又分為最佳設(shè)計(jì)(optimal design)和極大極小設(shè)計(jì)(min-max design)。單臂多階段設(shè)計(jì)一般用于探索性研究，其優(yōu)點(diǎn)在于多階段設(shè)計(jì)有明確的早期終止研究的準(zhǔn)則，當(dāng)試驗(yàn)藥的有效率較低時(shí)，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無(wú)效的治療；多階段設(shè)計(jì)也可用來(lái)早期淘汰不良反應(yīng)高的藥物。 3.2 隨機(jī)對(duì)照ii期臨床設(shè)計(jì)

19、由于ii期臨床試驗(yàn)屬于探索性人體試驗(yàn)，其樣本量少，故大多數(shù)ii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單臂、非隨機(jī)化，并且不設(shè)對(duì)照組，而是采用歷史數(shù)據(jù)對(duì)照，這增加了對(duì)新藥有效性判斷的不確定性。為了降低iii期臨床試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，作為前瞻哨所的ii期臨床鼓勵(lì)采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，并且保證樣本量具有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)估算基礎(chǔ)。盡管ii期隨機(jī)對(duì)照臨床設(shè)計(jì)沒(méi)有足夠的統(tǒng)計(jì)把握度對(duì)新藥和標(biāo)準(zhǔn)治療間做出決定性的評(píng)價(jià)，但這種設(shè)計(jì)可以為有前景的新藥優(yōu)先進(jìn)入iii期試驗(yàn)提供量化依據(jù)。ii期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可應(yīng)用于評(píng)價(jià)：多種劑量、多種給藥方案、試驗(yàn)治療和標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比的研究，為iii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更加具有借鑒意義的數(shù)據(jù)。ii期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)

20、計(jì)一般流程如下圖所示。ii期隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)主要目的是通過(guò)對(duì)所試驗(yàn)藥物的有效率進(jìn)行評(píng)估，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥物進(jìn)入iii期臨床試驗(yàn)。ii期隨機(jī)化臨床試驗(yàn)所需的樣本量不足以對(duì)試驗(yàn)藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進(jìn)行推斷。 3.3 隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)隨機(jī)撤藥研究是指通過(guò)接受一定時(shí)間受試藥物治療的對(duì)象出現(xiàn)疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機(jī)分配繼續(xù)使用受試藥物治療或使用安慰劑(即停用活性藥物)治療；繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異都可以證明活性藥物的療效。隨機(jī)撤藥設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是：病人經(jīng)過(guò)安慰劑使用階段比較短，倫理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)被大大降低。隨機(jī)撤藥方法適合于復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥物(例如抗抑

21、郁藥)，抑制癥狀或體征(慢性疼痛、高血壓、心絞痛)的藥物臨床對(duì)照試驗(yàn)等。4思考ii期臨床試驗(yàn)一般是新藥首次應(yīng)用于目標(biāo)患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數(shù)據(jù)。由于iii期臨床試驗(yàn)一般為大規(guī)模確證性試驗(yàn)，其常常為多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的臨床試驗(yàn)，是fda評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)新藥最關(guān)鍵的證據(jù)，而作為先頭部隊(duì)的ii期臨床試驗(yàn)對(duì)iii期具有重大意義。合理科學(xué)的ii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，不僅能夠在早期辨析新藥進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值，同時(shí)還能夠?yàn)閕ii期臨床試驗(yàn)推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應(yīng)癥、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責(zé)任重大。遲發(fā)性毒性是ii期臨床試驗(yàn)中的問(wèn)題之

22、一，建議ii期臨床試驗(yàn)注意同時(shí)檢測(cè)反應(yīng)和毒性變量。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完成ii期臨床試驗(yàn)后，申辦者可向fda申請(qǐng)上市，fda在評(píng)估患者利益/風(fēng)險(xiǎn)比后，可“有條件批準(zhǔn)”該類(lèi)新藥基于臨床ii期數(shù)據(jù)提前上市銷(xiāo)售；在新藥上市銷(xiāo)售期間，申報(bào)者仍需繼續(xù)進(jìn)行臨床iii期試驗(yàn)，以便產(chǎn)品最終獲批。正所謂“秤砣雖小壓千斤”，ii期臨床試驗(yàn)在整個(gè)新藥臨床試驗(yàn)中起到承上啟下的作用。參考文獻(xiàn)：1.臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與分析2.藥物臨床試驗(yàn)方法學(xué)3.腫瘤新藥期臨床試驗(yàn)中的多階段設(shè)計(jì)4.抗腫瘤藥物期臨床研究設(shè)計(jì)考慮要點(diǎn)5.中藥新藥臨床研究一般原則6.抗腫瘤藥物的ii期臨床試驗(yàn)-靶向治療時(shí)代的常規(guī)設(shè)計(jì)和新策略介紹新

23、藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路徑：iii期臨床試驗(yàn)1序言iii期臨床試驗(yàn)是新藥臨床研究階段的關(guān)鍵性試驗(yàn)，是新藥能否最終獲批上市的臨床基礎(chǔ)。iii期臨床試驗(yàn)又稱(chēng)為確證性臨床試驗(yàn)，其是為了進(jìn)一步確證ii期臨床試驗(yàn)(探索性臨床試驗(yàn))所得到有關(guān)新藥有效性和安全性的數(shù)據(jù)，為新藥獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。iii期臨床研究一般是關(guān)于更廣泛人群、疾病的不同階段，或合并用藥的研究。另外，對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)期服用的藥物，iii期臨床研究會(huì)進(jìn)行藥物延時(shí)暴露的試驗(yàn)。2iii期臨床試驗(yàn)全景2.1 是什么(who)iii期臨床試驗(yàn)屬于臨床試驗(yàn)的治療作用確證階段，通過(guò)iii期臨床試驗(yàn)證明新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者是安全有效的，其受益/風(fēng)險(xiǎn)比是可以接

24、受的，為藥物申報(bào)注冊(cè)提供充分的依據(jù)，同時(shí)還為藥品說(shuō)明書(shū)和醫(yī)生處方提供充分的數(shù)據(jù)。精品.2.2 為什么(why)ii期臨床試驗(yàn)受試者的樣本量較少，其獲得新藥關(guān)于有效性和安全性的數(shù)據(jù)不足以支持新藥獲得上市批準(zhǔn)。而iii期臨床試驗(yàn)可以通過(guò)足夠多的受試樣本量，進(jìn)一步確證ii期臨床關(guān)于新藥的療效、長(zhǎng)期安全性和受益/風(fēng)險(xiǎn)比，為新藥最終獲批上市提供確切的證據(jù)。2.3 做什么(what)精品.iii期臨床主要用來(lái)回答一個(gè)問(wèn)題：新藥的受益/風(fēng)險(xiǎn)比如何？為回答該問(wèn)題，iii期臨床試驗(yàn)一般是具有足夠受試者樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。iii期臨床試驗(yàn)也可以進(jìn)行量-效關(guān)系的研究，同時(shí)也可以根據(jù)藥物特點(diǎn)、目標(biāo)患者的具體情況

25、，進(jìn)行藥物相互作用等的研究。iii期臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)需提供有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論，包括：新藥目標(biāo)適應(yīng)癥、所納入的疾病人群、主要療效指標(biāo)、給藥途徑、用法用量及療程、足夠支持注冊(cè)申請(qǐng)的安全性信息，并針對(duì)有效性安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)/效益的評(píng)估等。另外，根據(jù)不同適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥，申辦者會(huì)將iii期臨床進(jìn)一步細(xì)分為iiia和iiib期，申報(bào)者完成iiia臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)上市批準(zhǔn)，這樣一般可以加快上市進(jìn)度，提高市場(chǎng)收益；而通過(guò)iiib臨床試驗(yàn)可以進(jìn)一步擴(kuò)展新藥適應(yīng)癥，加大市場(chǎng)收入。2.4 怎么做(how)試驗(yàn)原理：一般通過(guò)新藥與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的比較，iii期臨床試驗(yàn)分為優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。試驗(yàn)過(guò)程常采用隨機(jī)盲法、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)；無(wú)市售陽(yáng)性藥物時(shí)，可選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。受試者：目標(biāo)適應(yīng)癥患者；樣本量：一般為數(shù)百至數(shù)千人；接下來(lái)主要介紹常見(jiàn)的iii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。3iii期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)期臨床試驗(yàn)一般采用隨機(jī)、平行對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確證新藥在特定目標(biāo)人群中的有效性和安全性。在具體臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型的選擇至關(guān)重要，因?yàn)檫@決定了樣