乳腺癌內分泌治療十個熱點問題的思考與討論

1、RembrandtsMistress(Henrickje) “BathshebainherBath” (1654) 分子分型決定乳腺癌個體化治療 乳腺癌分類治療時代 乳腺癌和激素治療 Oophorectomy in Breast Cancer Thomas Beatson Observed that cows who had calves kept their milk Performed more ophorectomies than his Lancet paper reported Reported a 30% response rate Lancet 1896 Dr. Thomas B

2、eatson Two Hundred Years of Cancer Research 1896 乳腺癌根治術 1900 卵巢切除治療乳腺癌 1961 發(fā)現(xiàn)ER 1968 Fisher提出全身性疾病概念 1974 輔助化療降低復發(fā)風險 1977 靶向芳香化酶治療 1991 乳腺癌死亡率下降 1997 靶向Her-2治療 2002 保乳手術長期隨訪結果 7 熱點很多 問題不少 乳腺癌內分泌治療常見問題 年齡25 35 45 55 65 75歲？ 淋巴結 0 1-3 4-9 10 ？ 無月經 停經 絕經？ 卵巢抑制 35 45 55歲？ OFS+TAM？ AI？ OFS后 激素檢查判定絕經 ？ T

3、AM期間內膜厚度？ 定期診刮？ TAM 失敗后？ AI 失敗后？ 問題來源 臨床問題復雜 研究結果不一 不同指南差異 專家解讀不一 熱點問題1 誰能從延長TAM的療程中獲益？ 絕經前輔助內分泌治療 絕經前、低危 標準治療：TAM 5年 患者 (%) ATLAS TAM 10年優(yōu)于 5年 051015 50 40 30 20 10 0 051015 50 40 30 20 10 0 復發(fā)率 5-9年：RR 0.90 (0.79-1.02) 10年以后：RR 0.75 (0.62-0.90) 所有年份：Log-rank p =0.002 5年 25.1% 10年 21.4% 乳腺癌死亡率 5-9年

4、：RR 0.97 (0.79-1.18) 10年以后：RR 0.71 (0.58-0.88) 所有年份：Log-rank p =0.01 5年 15.0% 10年 12.2% 時間 (年)時間 (年) 持續(xù)TAM治療減低復發(fā)率，獲益出現(xiàn)在7年后 ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16. NSABP B-14 TAM輔助治療 10年不如5年 ER+ primary breast cancer, node-negative (initial randomization to tamoxifen vs placebo) Median f/u 7 y Tamoxifen n=11

5、72 5 years adjuvant therapy Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684. Second randomization (disease-free after 5 y tamoxifen) Double-blinded Tamoxifen n=593 Placebo n=579 5 years additional therapy 13 淋巴結陽性和ER陽性乳腺癌遠期特征 考慮用高復發(fā)風險作為評估后續(xù)治療因素及依據(jù) 從延長TAM的療程中獲益的患者 從復發(fā)風險角度，有研究評估： 年齡（40歲）、LN+的高危組患者，術 后輔助

6、化療、內分泌治療后晚期復發(fā)率高 淋巴結陽性淋巴結陰性 3級或高Ki-67值 絕經前5年Tam輔助治療后， 應推薦以下患者延長治療到10年 指南推薦內容 ASCOHR+輔助內分 1 泌治療指南(2014) 重要改變：內分泌治療推薦療程10年而非5年 HR+、絕經前或 圍 絕經期患者初始 TAM治療5年 仍為絕經前或圍絕經期狀態(tài)繼續(xù)TAM （證據(jù)級別：強；推薦強度：強） 為絕經后使用芳香化酶抑制劑5年，共治 療10年（證據(jù)級別：強；推薦強度：強） NCCN指南 （2015V3） 診斷時絕經前使 用 5年TAM（1類） 仍為絕經前，考慮另外使用TAM5年至共 10年或無后續(xù)內分泌治療（1類） 為絕經

7、后，考慮芳香化酶抑制劑治療5 年，或TAM治療至共10年 中國抗癌協(xié)會乳腺癌 診 2 治指南（2015版） 服用他莫昔芬5年仍為絕經前狀態(tài)，部分患者(如高危復發(fā)) 可考慮延長服用至10年； 如為絕經后狀態(tài)，可繼續(xù)服用芳香化酶 抑 制劑5年，或停止用藥 指南：延長內分泌治療方案 1. Harold J. Burstein et al。 J Clin Oncol 2014 2 . 中國抗癌協(xié)會 中國癌癥雜志2015年第25卷第9期 問題 1 誰能從延長TAM的療程中獲益？ 觀點 免疫組化標志物、多基因分型的評估體系僅可篩選從 輔助治療獲益患者，無法篩選從延長內分泌療程中獲 益者 存在術后復發(fā)危險因

8、素而需要化療（年齡45歲的患者，通過停藥時、 停藥3個月和（或）6個月的性激素水平，結合婦科超聲 進行綜合判斷，如確認處于絕經狀態(tài)，則開始進行AI治療 熱點問題3 哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？ 亞型例數(shù)死亡 n (%)HR (95%CI) Luminal A 40 40+ 510 7228 38 (7.5) 163 (2.3) 1.99 (1.34-2.96) - Luminal B 40 40+ 613 4162 85 (12.2) 289 (6.5) 1.47 (1.13-1.91) - 年輕 HR+患者 需要更適合的內分泌治療 是否在TAM標準上加用OFS 需要更充分的研究證據(jù) 201

9、12009200520022007 ABCSG5 OFS+TAM vs CMF INT-0101 OFS+TAM vs OFS EBCTCG薈萃分析 OFS+TAM vs TAM ABCSG12 OFS+TAMZol vs OFS+AIZol 既往研究均未直接比較化療后TAM（標準治療組）與聯(lián)合OFS 兩個患者隊列 (分層) 無化療 (47%) 絕經前，術后12周內 (中位自手術時間1.8個月) 既往化療 (53%) 完成化療后仍為絕經前* 完成化療8周內隨機 (中位自手術時間8.0個月) *根據(jù)本地評估的絕經前水平 隨 機 分 組 他莫昔芬5年 (n=1018) 他莫昔芬5年 + OFS 5

10、年 (n=1015) 依西美坦5年 +OFS 5年 (n=1014) 主要終點：DFS 浸潤性復發(fā)(局部/區(qū)域/遠處) 浸潤性對側乳腺癌 第二非乳腺原發(fā)浸潤性惡性腫瘤 非腫瘤相關死亡 次要終點： 無乳腺癌間期(BCFI)：浸潤性復 發(fā)或對側乳腺癌 無遠處復發(fā)間期(DRFI) OS SOFT：SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 絕經前激素ER+和/或PR+乳腺癌 ITT人群隨機入組了3047例患者，2003年12月-2011年1月 主要分析 (n=2033)；中位隨訪5.6年 OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除術或放療) Francis

11、 P, et al. 2014 SABCS S3-08. 無疾病生存率(%) SOFT研究主要分析：DFS 100 80 60 40 20 0 0123456 自隨機化后時間 (年) 多變量COX模型：HR=0.78; 95%CI:0.62-0.98; P=0.03 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08. T (n=1018) 事件數(shù)=160 5年DFS=84.7% T+OFS (n=1015) 事件數(shù)=139 5年DFS=86.6% HR=0.83 (95%CI: 0.66-1.04) P=0.10 中位隨訪5.6年 無乳腺癌百分比(%) 無遠處復發(fā)百分比(%

12、) SOFT研究 絕經前無化療亞組 40歲 90%，淋巴結陰性 91%，腫瘤2cm 85%，1級 41% 該隊列患者5年TAM預后良好 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08. 100 80 60 40 20 0 0123456 100 80 60 40 20 0 0123456 自隨機化后時間 (年)自隨機化后時間 (年) 無乳腺癌間期無遠處復發(fā)間期 T T+OFS E+OFS T T+OFS E+OFS HR95%CI T N 476 事件數(shù) 24 5年% 95.8 T+OFS E+OFS 473 470 23 14 95.1 97.1 0.95 0.54-1

13、.69 0.59 0.31-1.14 HR95%CI T N 476 事件數(shù) 6 5年% 98.6 T+OFS E+OFS 473 470 7 3 98.7 99.3 1.16 0.39-3.44 0.52 0.13-2.07 絕經前 采用OFS需要考慮的因素 年齡 35 歲 輔助化療后絕經前雌激素水平 3級 累及4個或以上淋巴結 多基因檢測的不良結果 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 選擇聯(lián)用OFS 時需要考慮的因素 =35歲 輔助化療后絕經前雌激素水平 3級累及4個淋巴結多基因檢測的不良結果 無乳腺癌百分比(%) 60 40 20 0

14、 0123456 自隨機化后時間 (年) 11.5%的患者(350例)35歲，其中94%接受了化療 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08. SOFT研究 35歲亞組 100 80 T T+OFS E+OFS T T+OFS E+OFS N 112 121 117 事件數(shù) 34 27 19 5年% 67.7 78.9 83.4 95%CI 57.3-76.0 69.8-85.5 74.9-89.3 (%) 2007年 Lancet 薈萃分析 聯(lián)合LHRHa治療使年輕患者獲益更顯著 -20 -30 -10 0 復發(fā)風險降幅復發(fā)后死亡風險降幅 -15 40歲亞組 (N

15、=795) P=0.04P=0.01P=0.04P=0.01 -12 13.2% -25.2 全組 (N=2741) 13.3% -28.3 40歲患者的復發(fā)風險與復發(fā)后死亡風險降幅比全組更多 一項LHRHa輔助治療絕經激素受體陽性乳腺癌患者：一項來自隨機輔助研究個體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析，共納 入16項研究，11906例患者，其中激素受體陽性9022例(75.8%) LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723. 指南推薦內容 中國抗癌協(xié)會乳腺癌診 1 治指南(2015) 絕經前高度

16、風險且化療后未導致閉經的患者；不愿意接 受輔助化療的中度風險患者；對他莫昔芬有禁忌者 NCCN指南 （2015V3） 絕經前輔助內分泌治療推薦他莫西芬5年（1類證據(jù)） OFS（2B類） ESMO指南 2 （2015） 他莫昔芬5-10年是標準治療，聯(lián)合OFS尚存在爭議，尤 其對于化療患者；需評估患者的獲益與風險 StGallen共識 3 （2015） 大多數(shù)支持以下列作為選擇OFS因素：年齡35歲，化 療后絕經前激素水平，累及4個淋巴結；少于上述比 例 的多數(shù)支持：多基因檢測不良，細胞學3級 指南：絕經前卵巢功能抑制 1 . 中國抗癌協(xié)會 中國癌癥雜志2015年第25卷第9期 2.E. Sen

17、kus et al. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8v30, 2015 3.Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Ann Oncol, 2015, 26(8):1533-1546. 問題 3 哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制？ 觀點 正常女性卵巢的生理功能與年齡的關系最為緊密 在考慮乳腺癌患者是否需要行OFS治療時，應以 年齡作為首要考慮因素 一般對40歲以下的患者可考慮 OFS 熱點問題4 卵巢功能抑制聯(lián)合TAM 還是 AI ？ DFS (%) TEXT 360:679-91 Gnant M et a

18、l. Lancet Oncol 2011;12:631-41 中位年齡45歲 T1腫瘤75% LN+34% 1/2級75% 術前化療5% OS 1.75 (1.08-2.83) p=0.02 ABCSG-12 研究結果 DFS 1.08 (0.81-1.44) p=0.591 AI+OFS與TAM+OFS 結果相似甚至更差！ 中位隨訪時間：62月 Gnant et al, Lancet oncol,2011 Pfeiler et al, J Clin Oncol,2011 =35歲輔助化療后絕經前雌激素水平 3級 累及4個淋巴結多基因檢測的不良結果 OFS+AI 而非OFS+TAM時考慮的因素

19、 2015 ESMO 原發(fā)乳腺癌指南 絕經前輔助內分泌治療 TAM聯(lián)合OFS至少等效于CMF化療，為可選治 療； OFS+TAM： 高風險且化療后未閉經的患者 OFS+AI： 基于TEXT與SOFT聯(lián)合分析 也可考慮聯(lián)合應用 問題4 卵巢功能抑制聯(lián)合TAM 還是 AI ？ 觀點 對絕經前患者，術后綜合評估復發(fā)危險因 素，進而綜合考慮化療、內分泌治療的方案 如存在淋巴結陽性、分級3級等，輔助化療后 采用OFS聯(lián)合AI 治療 35 LNM 5/16 HR+AC-T OFS+AI 藥物性OFS患者的臨床問題 化療后停經，是否絕經？ OFS后測激素水平再決定用TAM還是AI？ OFS+TAM期間檢查激

20、素決定是否換AI？ OFS + AI期間檢查激素決定是否停OFS？ 熱點問題 5 藥物性OFS是否需要監(jiān)測激素水平？ SOFT研究入組條件 完成化療的8個月內入組 一旦經當?shù)貙嶒炇易C實 雌激素水平處于絕經前 狀態(tài) 在隨機化前可進行口服 內分泌藥物治療 臨床實踐中很難操作 ！ 需要OFS的患者，一般年齡40歲，化療對月經的影響大 多數(shù)為可逆性 在化療后對激素水平進行反復檢測，以此決定是否進行 OFS治療既不可靠、又可能延誤治療 研究表明，LHRHa 治療 23周即可將雌性激素抑制到 絕經后水平 1 年輕患者雌激素存在生理周期波動，且受內分泌藥物影 響，激素水平的檢測結果無法直接代表患者的月經狀態(tài)

21、 事實上 1Tan SH, Wolff AC. Clin Breast Cancer, 2007, 7(6): 455-464. 問題 5 觀點 在化療開始前就判斷患者是否絕經， 選擇內分泌治療方案（是否OFS）； 對需要藥物性OFS治療的患者，無需在藥 物OFS治療過程中監(jiān)測激素水平 （未絕經才用OFS ! ) TAM可能對子宮內膜的影響 內膜息肉 內膜不典型增生 內膜癌 熱點問題 6 TAM治療患者是否都需要監(jiān)測子宮內膜厚度？ 增加內膜病變風險的危險因素 延長TAM使用時間增加了內膜癌的累積風險 美國婦產科協(xié)會關于 TAM與子宮內膜惡性腫瘤的建議 絕經前患者，正常月經周期內膜厚度有正常生理

22、變化 化療期間閉經患者，化療后可能因即將恢復月經出現(xiàn)內膜增厚 測量內膜厚度無助于判斷患者的月經狀態(tài) 內分泌治療開始前應進行婦科檢查，除外治療前病變 B超檢查子宮內膜厚度 若子宮仍保留，應至少每12個月進行一次婦科檢查 對化療后月經正常、暫時閉經的年輕患者如無其他高危因 素，無需增加監(jiān)測次數(shù)；常規(guī)進行內膜厚度監(jiān)測，會造成 醫(yī)患困惑和不必要的診斷性刮宮等婦科操作 應遵循并嚴格把握指征，避免過度檢查及創(chuàng)傷性操作 問題 6觀點 1、TAM 5 年 2、TAM 2-3年 序貫 AI 2-5年 3、AI 5 年 4、其他 熱點問題 7 絕經后 HR+ 初始內分泌治療選擇？ 絕經后 激素受體陽性乳腺癌輔助治

23、療 49 NCCN Guideline 2015 V3 ESMO指南（2015年） AI 和 TAM都可選 AI 可用于 初始治療 2-3年TAM后 5年TAM后續(xù)強化 如果使用AI，是否應從起始治療開始? 在所有患者中風險較高的患者 可以向所有絕經后 HR+患者推薦 尤其 具備高復發(fā)、 有TAM禁忌、 使用TAM滿 5年后 的高風險患者 BIG 1-98 研究設計 54 Regan,etal.LancetOncol.2011Epub; 54 改變臨床實踐的研究 隨訪 120 個月 5年AI 優(yōu)于5年TAM 對于可耐受的絕經后、HR（+）患者，首選5年 AI 作為初始選擇 對于絕經后初始使用T

24、AM治療的患者，在治療期 內都可以換用5年AI治療 問題 7觀點 藥物類別不良反應注意眼毒性 TAM常見：面部潮紅、陰道出血、 陰道排液 視網膜病變、角膜病 變、黃斑裂孔 少見：靜脈血栓形成、子宮內 膜癌、眼毒性 禁用：有肺栓塞史及深靜脈血 栓形成史的患者 AI關節(jié)疼痛、骨質疏松、高血壓、 血脂異常 亦有視網膜出血的小 樣本研究 （可能與雌激素水平 下降有關） 藥物不能耐受 考慮更換 患者不能耐受時，可考慮短時停藥（24周），判斷是否與藥物相 關，再考慮替換為另一類藥物，即TAM 更換為 AI ，或AI更換為 TAM 熱點問題8 完成5年AI治療 絕經后 HR+患者后續(xù)內 分泌治療選擇？ 1、

25、停用內分泌 2、繼續(xù)AI 3、換用TAM 58 AI治療5年后，應推薦患者接受 進一步他莫昔芬治療 3-5年 不采取進一步治療 進一步AI治療 3-5年 34.1+42.9 = 77% 同意繼續(xù)治療 研究方案0年5年10年 OxfordOverviewTAM ATAC，BIG1-98AI？ BIG1-98AITAM IES,BIG1-98, ITA,ARNO,ABCSG8, NSASBC-03,TEAM TAMAI MA.17,NSAPBB-33, ABCSG6a TAMAI ATLAS,ATTOMTAMTAM 絕經后女性的輔助內分泌治療研究 自診斷起年份 指南推薦內容 NCCN指南 （201

26、5V3） AI治療滿5年（1類） ESMO指南 1 （2015） 使用AI大于5年尚無證據(jù)； 盡管目前無最佳內分泌治療時間，基于ATLAS研究延長 內分泌治療的獲益，應與所有患者（除極低危外） 討論延長內分泌治療 ASCOHR+輔助內分 2 泌治療指南(2014) 目前證據(jù)不足以支持芳香化酶抑制劑治療超過5年(證據(jù) 質量：高，推薦的強度：強) 若患者接受芳香化酶抑制劑少于5年，可以更換為他莫 昔芬治療達到5年。(證據(jù)質量：低，推薦的強度：弱) 指南：絕經后AI治療5年后 1 . E. Senkus et al. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8v

27、30, 2015 2.Harold J. Burstein et al。 J Clin Oncol 2014 5年AI 治療可耐受，也可視為內分泌依賴 5年內分泌治療已不再是標準，10年可能更好 5年TAM治療，后續(xù) 5年 AI / TAM治療更優(yōu) 5年AI 后患者可以考慮再用 5年TAM治療 問題 8 完成5年AI治療后？ 觀點 熱點問題9 TAM輔助治療失敗晚期內分泌治療？ 絕經后經TAM治療復發(fā)轉移 ER(+)/Her2(-)患者 1、AI 2、氟維司群 3、AI+ 63 RobertsonJR,etal.2015 MBC一線內分泌治療III期研究的比較 Bonneterre et al

28、. Cancer 2001 (n=1021) Mouridsenetal. JClinOncol2001 (n=916) Paridaensetal. ClinOncol20018 (n=371) FIRST (n=205) 中位 TTP (月) TAM ANATAMLETTAMEXEANA Fx 500 7.010.76.09.45.89.913.123.4 對于TAM治療后復發(fā)的患者，AI是晚期一線 內分泌治療的首選 氟維司群500mg 有可能成為TAM治療失敗后 的另一選擇 問題 9 觀點 熱點問題10 “后AI時代” 晚期內分泌治療的選擇？ 絕經后 AI輔助后復發(fā)轉移ER(+)/Her

29、2(-) 1、氟維司群 2、依西美坦+依維莫司 3、內分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑 4、其他 66 問題10 “后AI時代” 晚期內分泌治療的選擇？ 絕經后 AI 輔助后復發(fā)轉移ER+/ Her2 - 方案一：氟維司群500mg， 從藥物作用機制來講氟維司群可以成為AI治療失敗的選 擇，而且全球臨床CONFIRM研究和中國研究者完成的 ChinaCONFIRM研究均包括輔助治療中使用AI的患者，特 別是ChinaCONFIRM研究在經AI治療亞組，氟維司群500 mg組較250mg組PFS延長1倍（5.8個月vs2.9個月， HR=0.65），證實氟維司群500mg對于AI治療失敗患者的 臨床優(yōu)

30、勢。 67 問題10 “后AI時代” 晚期內分泌治療的選擇？ 絕經后 AI 輔助后復發(fā)轉移ER+/ Her2 - 方案二：依西美坦聯(lián)合依維莫司， III期研究BOLERO223證實在非甾體類AI治療失敗 后使用依西美坦聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司可顯 著改善患者無進展生存（PFS）。 注意安全管理 68 問題10 “后AI時代” 晚期內分泌治療的選擇？ 方案三：內分泌藥物聯(lián)合CDK4/6抑制劑 PALOMA1研究中入組的兩個隊列中分別有10%和14%的患者 在輔助治療過程中接受過阿那曲唑的治療，結果表明來曲 唑聯(lián)合 CDK4/6抑制劑Palbociclib，療效明顯優(yōu)于單用來曲 唑，顯著提高了P

31、FS。 PALOMA3研究表明，Palbociclib聯(lián)合氟維司群較氟維司群可 改善PFS（9.2個月 vs 3.8個月，HR=0.422），耐受性良好， 提示Palbociclib聯(lián)合氟維司群是乳腺癌內分泌治療進展后有 效的治療選擇。 69 問題10 “后AI時代” 晚期內分泌治療的選擇？ 絕經后 AI 輔助后復發(fā)轉移ER+/ Her2 方案四：其他內分泌藥物 當AI成為絕經后乳腺癌術后輔助內分泌的標準治 療后，在復發(fā)轉移后內分泌治療還可以選擇TAM 或者孕激素（甲羥孕酮或甲地孕酮）。 70 絕經后 AI輔助后復發(fā)轉移ER(+)/Her2(-) 1、氟維司群 2、依西美坦+依維莫司 費用 毒性 3、內分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑 沒有 4、TAM/MPA數(shù)據(jù) 問題10 “后AI時代” 晚期內分泌治療的選擇？ 觀點 71 乳腺癌治療 從個體化醫(yī)療走向精準醫(yī)學 精準時代的標準治療 研究證據(jù) 臨床經驗 個人意愿 分類 循證 個體 精準 讀書看病 開刀開會 治病救人