醫(yī)學遺傳學：Chapter 13 腫瘤遺傳學

1、 Chapter 13 腫腫瘤遺傳學瘤遺傳學 （tumour genetics） 小資料小資料 蒙牛黃曲霉素超標新聞蒙牛黃曲霉素超標新聞 2011年年12月月28日，中國蒙牛乳業(yè)有限公司日，中國蒙牛乳業(yè)有限公司 （02319.HK，蒙牛乳業(yè)）在香港交易所發(fā)布澄清，蒙牛乳業(yè)）在香港交易所發(fā)布澄清 公告稱，旗下四川眉山工廠某一批次公告稱，旗下四川眉山工廠某一批次250毫升紙盒毫升紙盒 裝純牛奶產(chǎn)品因飼料問題，被發(fā)現(xiàn)存在黃曲霉素裝純牛奶產(chǎn)品因飼料問題，被發(fā)現(xiàn)存在黃曲霉素 M1超標問題。超標問題。由于該批次產(chǎn)品在接受抽檢時尚未由于該批次產(chǎn)品在接受抽檢時尚未 出庫，公司立即將全部產(chǎn)品進行了封存和銷毀，出

2、庫，公司立即將全部產(chǎn)品進行了封存和銷毀， 確保沒有問題產(chǎn)品流向市場。確保沒有問題產(chǎn)品流向市場。 1細胞免疫功能低下細胞免疫功能低下40分分 2父親或母親患癌父親或母親患癌20分分 3父親或母親的兄弟姐妹患癌父親或母親的兄弟姐妹患癌15分分/人人 4祖父或祖母患癌祖父或祖母患癌12分分 5祖父或祖母的兄弟姐妹患癌祖父或祖母的兄弟姐妹患癌8分分/人人 6外公或外婆患癌外公或外婆患癌12分分 7外公或外婆的兄弟姐妹患癌外公或外婆的兄弟姐妹患癌8分分 8同胞兄弟姐妹患癌同胞兄弟姐妹患癌20分分 9長期接觸致癌物長期接觸致癌物30分分 總分相加為總分相加為5050分至分至6969分者分者 為患癌高危人群

3、。為患癌高危人群。 總分相加為總分相加為7070分以上者為分以上者為 極高?；及┤巳骸O高?；及┤巳骸?問題：問題： 腫瘤發(fā)生的分子機制是什么？腫瘤發(fā)生的分子機制是什么？ 腫瘤腫瘤泛指由一群生長失去正常調控的泛指由一群生長失去正常調控的 細 胞 形 成 的 新 生 物 ， 分 為 良 性 腫 瘤細 胞 形 成 的 新 生 物 ， 分 為 良 性 腫 瘤 ( (benign tumor) )和惡性腫瘤和惡性腫瘤( (malignant tumor) )，惡性腫瘤又包括癌癥，惡性腫瘤又包括癌癥( (cancer) )和和 肉瘤（肉瘤（sarcoma）等。）等。 類型類型來源來源比例比例 癌癌上皮細

4、胞上皮細胞 85%85% 肉瘤肉瘤 結締組織、骨或肌肉組織的結締組織、骨或肌肉組織的 細胞細胞 2%2% 淋巴瘤淋巴瘤 免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結 的白細胞的白細胞 5%5% 白血病白血病 骨髓造血細胞骨髓造血細胞 3%3% 目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型 的細胞、組織及器官系統(tǒng)。的細胞、組織及器官系統(tǒng)。 腫瘤細胞是一個累積了不同基因突腫瘤細胞是一個累積了不同基因突 變的體細胞，這些突變共同導致了細胞變的體細胞，這些突變共同導致了細胞 增殖的失控，結果形成大量細胞的集合增殖的失控，結果形成大量細胞的集合 體體腫瘤。腫瘤。 第一

5、節(jié)第一節(jié) 染色體異常與腫瘤染色體異常與腫瘤 一、腫瘤的染色體異常一、腫瘤的染色體異常 數(shù)目異常：數(shù)目異常： 腫瘤細胞多表現(xiàn)為非整倍體；腫瘤細胞多表現(xiàn)為非整倍體； 實體瘤染色體數(shù)目多表現(xiàn)為三倍體左右。實體瘤染色體數(shù)目多表現(xiàn)為三倍體左右。 結構異常：結構異常： 標記染色體：標記染色體：在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中， 由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致 細胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷細胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷 裂與重接，形成了一些結構特殊的染色裂與重接，形成了一些結構特殊的染色 體，稱為標記染色體。體，稱為標記染色體。 結構異常：結構異

6、常： 特異性標記染色體特異性標記染色體：所有類型的標記染色所有類型的標記染色 體的形成都是隨機的，但只有一小部分能體的形成都是隨機的，但只有一小部分能 夠在腫瘤細胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標夠在腫瘤細胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標 記染色體。這些特異性標記染色體與腫瘤記染色體。這些特異性標記染色體與腫瘤 的惡性程度及轉移能力密切相關。的惡性程度及轉移能力密切相關。 例：例：Ph染色體染色體（CML），），6q- 肺腺癌，肺腺癌， 13q14-視網(wǎng)膜母細胞瘤。視網(wǎng)膜母細胞瘤。 Ph染色體染色體 95%慢性粒細胞性白血病慢性粒細胞性白血病(CML)細胞中存在細胞中存在Ph染染 色體色體(費城染色體費城染

7、色體) 。 Ph染色體染色體 1960，Nowell 22)(22pter22q11:9q349qter) 二、二、Ph染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義染色體的發(fā)現(xiàn)及其意義 首次證明了一種染色體畸變與一種特異性首次證明了一種染色體畸變與一種特異性 腫瘤之間的恒定關系，被認為是腫瘤細胞遺傳腫瘤之間的恒定關系，被認為是腫瘤細胞遺傳 學研究的里程碑。學研究的里程碑。 Ph染色體染色體 t(9;22)(q34;q11.2) Burkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) 腦膜瘤腦膜瘤22q- 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤13q14- Wilms瘤瘤del(11p1314) 小細胞肺癌小細胞肺癌del

8、(3p1423) 三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變 三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變 Burkett淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32) 腦膜瘤腦膜瘤22q- 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤13q14- Wilms瘤瘤del(11p1314) 小細胞肺癌小細胞肺癌del(3p1423) 三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變三、腫瘤中其他特異性標記染色體改變 原發(fā)性非小細胞肺癌細胞中的染色體改變原發(fā)性非小細胞肺癌細胞中的染色體改變 染色體異常將導致不同分子事件的染色體異常將導致不同分子事件的 發(fā)生，包括基因激活、失活、

9、轉錄異發(fā)生，包括基因激活、失活、轉錄異 常、擴增等，繼而導致細胞代謝、生常、擴增等，繼而導致細胞代謝、生 長、分化長、分化、增殖等功能的失常而引發(fā)、增殖等功能的失常而引發(fā) 腫瘤。腫瘤。 第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因 LTR GAGPOLENVv-srcLTR 反轉錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的序列是高度多樣性的，稱為反轉錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的序列是高度多樣性的，稱為病毒癌基因病毒癌基因。 宿主序列中與病毒癌基因序列具有同源性的基因稱宿主序列中與病毒癌基因序列具有同源性的基因稱細胞癌基因細胞癌基因，或稱原，或稱原 癌基因。癌基因。 命名：通常由三個字母縮寫構成，例：命名：通常由三個字母縮寫構成，例：R

10、ous肉瘤病毒的病毒癌基因為肉瘤病毒的病毒癌基因為v- src。 原癌基因多編碼調控細胞生長的蛋白質，原癌基因多編碼調控細胞生長的蛋白質， 其功能或表達的改變可以自激活轉變?yōu)榘┗涔δ芑虮磉_的改變可以自激活轉變?yōu)榘┗?因，并誘導易感細胞出現(xiàn)腫瘤表型。因，并誘導易感細胞出現(xiàn)腫瘤表型。 生長因子生長因子 生長因子受體生長因子受體 信號轉導因子信號轉導因子 轉錄因子轉錄因子 程序性細胞死程序性細胞死 亡調節(jié)因子亡調節(jié)因子 癌基因的分類癌基因的分類 1.1.突變突變 堿基替換堿基替換 缺失缺失 插入插入 2.2.基因擴增基因擴增(gene amplification) 細胞癌基因通過復制可使其拷貝數(shù)大

11、量細胞癌基因通過復制可使其拷貝數(shù)大量 增加，從而激活并導致細胞惡性轉化。增加，從而激活并導致細胞惡性轉化。 均質染色區(qū)均質染色區(qū)(HSRs)：當擴增過程在某一染當擴增過程在某一染 色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復色體區(qū)域產(chǎn)生一系列重復DNA片段時，稱為片段時，稱為 均質染色區(qū)。均質染色區(qū)。 三、三、癌基因的激活機制癌基因的激活機制 (DMs)：染色體區(qū)域重復復制形成許多染色體區(qū)域重復復制形成許多DNA 片段釋放到胞漿中，在片段釋放到胞漿中，在DNA染色后這些多余的染色體染色后這些多余的染色體 DNA成分形成連在一起的雙點樣形狀，稱為雙微體。成分形成連在一起的雙點樣形狀，稱為雙微體。 人類腫瘤核型中頻繁出

12、現(xiàn)人類腫瘤核型中頻繁出現(xiàn)DMs或或HSRs。 3.3.染色體重排染色體重排 基因激活基因激活 Burkitt 淋巴瘤淋巴瘤(BL) 75: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9: t(2;8)(q12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: c-myc 基因融合基因融合 (gene fusion) 慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病(Ph 染色體染色體) rbrb 定位于定位于13q14.1 27個外顯子個外顯子 mRNA全長全長4.7 kb RB蛋白由蛋白由928個氨基酸組成，分子量為個氨基酸組成，分子

13、量為110 kD, 為一種核磷酸蛋白質。為一種核磷酸蛋白質。 低磷酸化低磷酸化 抑制細胞增殖抑制細胞增殖 rbrb基因基因 rb（人類視網(wǎng)膜細胞瘤）基因是第一個被（人類視網(wǎng)膜細胞瘤）基因是第一個被 克隆的抑癌基因克隆的抑癌基因，RB家系的發(fā)病符合二次家系的發(fā)病符合二次 突變理論。突變理論。 rb的突變導致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性的突變導致視網(wǎng)膜瘤。散發(fā)性RB發(fā)生較發(fā)生較 晚，一般只危及一眼，遺傳性晚，一般只危及一眼，遺傳性RB往往危及往往危及 雙眼，雙眼，3歲左右發(fā)病形成多個腫瘤。歲左右發(fā)病形成多個腫瘤。 p p53 定位于定位于17p13.1，11個外顯子。個外顯子。 P53蛋白由蛋白由393個氨基

14、酸組成，分子量為個氨基酸組成，分子量為53 kD, 為一種磷酸化蛋白質。為一種磷酸化蛋白質。 p53基因功能失活機制基因功能失活機制 p53基因自身突變，導致基因自身突變，導致P53蛋白喪失與蛋白喪失與 DNA結合的能力。結合的能力。 MDM2癌基因的負調節(jié)。癌基因的負調節(jié)。 P53蛋白與癌蛋白之間的相互作用。蛋白與癌蛋白之間的相互作用。 3. WT1基因基因 定位于定位于1 11 1p13p13，1010個外顯子，個外顯子，mRNAmRNA全長全長3kb, 3kb, 轉錄本存在選擇性剪接。轉錄本存在選擇性剪接。 WTWT1 1基因表達具有組織局限性?；虮磉_具有組織局限性。 4. MTS1基

15、因基因(p16基因基因) 定位于定位于9 9p p2121，3 3個外顯子。個外顯子。P16P16蛋白由蛋白由148148個個 氨基酸組成，分子量為氨基酸組成，分子量為16 kD16 kD。 P16P16蛋白能抑制蛋白能抑制CDK4/CDK6CDK4/CDK6介導的介導的RBRB磷酸化。磷酸化。 p15 定位于定位于9 9p p2121，mRNAmRNA全長全長837bp837bp。 P15P15蛋白由蛋白由137137個氨基酸組成，分子量為個氨基酸組成，分子量為 15kD15kD。 定位于定位于17q11.217q11.2；mRNA全長全長111113kb, 13kb, 編碼編碼 區(qū)區(qū)7.5

16、kb7.5kb。 NF1蛋白由蛋白由24852485個氨基酸組成。個氨基酸組成。 定位于定位于6 6p p21.121.1； P21P21蛋白由蛋白由164164個氨基酸組成，分子量為個氨基酸組成，分子量為21 21 kD, kD, 為為P53P53的靶蛋白的靶蛋白。 P21P21蛋白通過抑制蛋白通過抑制cyclin-CDK-CDK復合物和增殖細復合物和增殖細 胞核抗原的活性而直接作用在胞核抗原的活性而直接作用在S S期前或期前或S S期，阻期，阻 止止DNADNA的復制，抑制細胞增殖。的復制，抑制細胞增殖。 定位于定位于22q12.222q12.2。抑制神經(jīng)纖維瘤。抑制神經(jīng)纖維瘤。 安吉麗娜

17、安吉麗娜朱莉朱莉 Chapter 13 腫瘤遺傳學腫瘤遺傳學 （tumour genetics） 授課教師：馬授課教師：馬 朋朋 電話：電話：6913225 E-mail: mapeng- 第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學理論腫瘤發(fā)生的遺傳學理論 觀點：觀點：腫瘤細胞群體來自單一細胞的克隆。腫瘤細胞群體來自單一細胞的克隆。 細胞遺傳學水平：患者所有腫瘤細胞起源于一個細胞遺傳學水平：患者所有腫瘤細胞起源于一個 單一的前體細胞。單一的前體細胞。 分子水平：白血病、淋巴瘤細胞有相同的免疫球分子水平：白血病、淋巴瘤細胞有相同的免疫球 蛋白基因或蛋白基因或T細胞受體基因重排細胞受體基因重排起源單一的起源單

18、一的B 或或T細胞。細胞。 染色體水平：對女性腫瘤患者癌細胞都有相同的染色體水平：對女性腫瘤患者癌細胞都有相同的 失活失活X染色體；腫瘤的所有細胞都具有相同的標染色體；腫瘤的所有細胞都具有相同的標 記染色體。記染色體。 單克隆起源的腫瘤細胞在生長過程中單克隆起源的腫瘤細胞在生長過程中 由于各種因素影響，會出現(xiàn)異質性，分由于各種因素影響，會出現(xiàn)異質性，分 化演變?yōu)槎嗫寺　＿@就是化演變?yōu)槎嗫寺?。這就是腫瘤克隆演進腫瘤克隆演進。 二、腫瘤發(fā)生的染色體理論二、腫瘤發(fā)生的染色體理論 腫瘤細胞來源于正常細胞腫瘤細胞來源于正常細胞。 具有某種異常染色體的細胞是一種有缺陷的細胞具有某種異常染色體的細胞是一種有

19、缺陷的細胞。 染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原染色體畸變是引起正常細胞向惡性轉化的主要原 因。因。 由于動物染色體制備和分析技術的由于動物染色體制備和分析技術的 限制，該假說限制，該假說40年后才被證實。年后才被證實。 “恒定或特異的恒定或特異的”標記染色標記染色 體體 Boveri 三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論 原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞原癌基因是正常細胞中的一些基因，是細胞 生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達時間表達時間、 表達部位表達部位、表達數(shù)量表達數(shù)量及及表達產(chǎn)物結構表達產(chǎn)物結構等方面發(fā)生等方面發(fā)生 了異常，

20、就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉了異常，就可以導致細胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉 化?；?一個細胞要發(fā)生一個細胞要發(fā)生 兩次突變才能變兩次突變才能變 成腫瘤細胞。成腫瘤細胞。 二次突變理論二次突變理論 四、腫瘤發(fā)生的腫瘤抑制基因理論四、腫瘤發(fā)生的腫瘤抑制基因理論 -二次突變假說二次突變假說 第一次突變發(fā)生在生殖細胞，體細胞只要再有一次突變，即可轉變?yōu)閻盒阅[第一次突變發(fā)生在生殖細胞，體細胞只要再有一次突變，即可轉變?yōu)閻盒阅[ 瘤細胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側性。瘤細胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側性。 二次突變均需發(fā)生在同一個體細胞內，因而發(fā)病率低

21、，常單發(fā)，發(fā)病較晚二次突變均需發(fā)生在同一個體細胞內，因而發(fā)病率低，常單發(fā)，發(fā)病較晚。 惡性腫瘤的發(fā)生是一個多步驟逐步演惡性腫瘤的發(fā)生是一個多步驟逐步演 變的過程，腫瘤細胞是通過一系列進行變的過程，腫瘤細胞是通過一系列進行 性的變化而逐漸變成惡性的。性的變化而逐漸變成惡性的。 五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說五、腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說 腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說腫瘤發(fā)生的多步驟遺傳損傷學說 細胞增殖異常細胞增殖異常 干細胞化干細胞化 正常細胞正常細胞 細胞克隆性擴增細胞克隆性擴增 良性腫瘤形成良性腫瘤形成 惡性腫瘤侵襲惡性腫瘤侵襲 與轉移與轉移 惡性腫瘤形成惡性腫瘤形成 一系列進行性的改

22、變一系列進行性的改變 常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征常染色體顯性遺傳惡性腫瘤綜合征 第五節(jié)第五節(jié) 遺傳性惡性腫瘤遺傳性惡性腫瘤 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 貓眼貓眼(Cats eye)，前額突出、鼻根低且寬、，前額突出、鼻根低且寬、 鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。鼻短呈球狀、嘴大、上唇薄及耳垂突出。 生殖細胞突變生殖細胞突變 多克隆腫瘤多克隆腫瘤 雙側早發(fā)雙側早發(fā) 體細胞突變體細胞突變 正?；蛘；?體細胞突變體細胞突變 體細胞突變體細胞突變 單克隆腫瘤單克隆腫瘤 單側晚發(fā)單側晚發(fā) 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 測試：測試： 腫瘤發(fā)生的二次突變學說中，第二次突變發(fā)腫瘤發(fā)生的二次突變學說中，第二次突變發(fā) 生在（生在（ ）。）。 A、體細胞、體細胞 B、卵細胞、卵細胞 C、原癌細胞、原癌細胞 D