干擾素治療慢性乙肝課件

1、干擾素治療慢性乙肝1 認(rèn)識(shí)乙肝的本質(zhì)，了解免疫治療 2008年年12月月 干擾素治療慢性乙肝2 單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟單純的病毒復(fù)制并不損傷肝臟 干擾素治療慢性乙肝3 慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給慢性乙肝的本質(zhì)是由病毒引發(fā)的免疫清除給 肝細(xì)胞帶來的損傷肝細(xì)胞帶來的損傷 免 疫 系 統(tǒng) 干擾素治療慢性乙肝4 免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在免疫清除不徹底是乙肝治療的困難所在 母嬰傳播 免疫耐受期 不識(shí)別 不攻擊 免疫清除期： 清除與病毒的 較力 病毒占上風(fēng) 復(fù)發(fā) 清除力占 上風(fēng) 治愈成功 乙肝的自然演變史 干擾素治療慢性乙肝5 針對(duì)乙肝的本質(zhì)，針對(duì)乙肝的本質(zhì)， 免疫調(diào)控與直接抗病

2、毒兼而有之免疫調(diào)控與直接抗病毒兼而有之 干擾素的抗病毒治療干擾素的抗病毒治療 干擾素治療慢性乙肝6 干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)病毒的干擾素的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)病毒的“干擾干擾” 1957年Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann從流感病 毒的雞胚試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了可 以一種干擾流感病毒生長(zhǎng) 的物質(zhì)干擾素 圖中標(biāo)記者為圖中標(biāo)記者為Isaacs 干擾素治療慢性乙肝7 干擾素的生物學(xué)作用干擾素的生物學(xué)作用 直接抗病毒作用直接抗病毒作用 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 抗細(xì)胞增殖作用 抗肝纖維化作用 干擾素治療慢性乙肝8 干擾素抗病毒治療的作用機(jī)理干擾素抗病毒治療的作用機(jī)理 干擾素干擾素 免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞 乙

3、肝病毒乙肝病毒 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 干擾素的免疫抗干擾素的免疫抗 病毒作用病毒作用 干擾素干擾素 乙肝病毒乙肝病毒 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 干擾素的直接抗干擾素的直接抗 病毒作用病毒作用 抗病毒蛋白 免疫系統(tǒng) 活化 干擾素治療慢性乙肝9 干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用 干擾素可以病毒標(biāo)記物（抗原）的表達(dá)，從而使其更容易被機(jī)體免疫 系統(tǒng)所識(shí)別1 干擾素還可以直接促進(jìn)具有殺傷功能的細(xì)胞（NKs） 的活化，增強(qiáng)其 功能2 Proc Natl Acad Sci 1973;70:27858. J Exp Med 1978;147:131433. 干擾素治療慢性乙肝10 抗體 抗-HBs 抗-HBe 抗-HBc

4、 干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用干擾素的免疫調(diào)控抗病毒作用 免疫細(xì)胞 免疫系統(tǒng) 活化 干擾素治療慢性乙肝11 干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍干擾素的發(fā)展演變的第一次飛躍 純化技術(shù)純化技術(shù) 1960 年 Ion Gresser 從人體血細(xì)胞中純化出干擾素 1975 年 DNA重組技術(shù)出現(xiàn) 1975年 羅氏羅氏研發(fā)部委派Stan Stein等與科學(xué)家Pestka共同進(jìn)行 人類白細(xì)胞干擾素（現(xiàn)已知為干擾素干擾素 ）的純化 1978 年 Pestka干擾素 cDNA克隆成功并發(fā)表于Science雜志 1990年 Pestka等與Genentech合作利用單克隆技術(shù)純化干擾素 及干擾素 注：注： Genent

5、ech為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司為羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司 The History of Interferon: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter 干擾素治療慢性乙肝12 干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍干擾素發(fā)展過程中的第二次飛躍 聚乙二醇化（聚乙二醇化（PEG） 突破普通干擾素的局限突破普通干擾素的局限 干擾素治療慢性乙肝13 普通干擾素的局限性普通干擾素的局限性 血清濃度波動(dòng)大 過高峰濃度導(dǎo)致可能較重的不良反應(yīng)，過低的 谷濃度導(dǎo)致病毒重新復(fù)制和反跳 全身分布廣泛 腎臟清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小時(shí)） 易被免疫系統(tǒng)

6、識(shí)別 臨床療效不理想 ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 干擾素治療慢性乙肝14 聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性聚乙二醇化：提高藥物的臨床有效性 增加藥物的溶解度的溶解度 增加藥物的酶水解穩(wěn)定性穩(wěn)定性 減弱蛋白質(zhì)藥物的免疫原性、抗原性免疫原性、抗原性 減少血藥濃度的波動(dòng)，降低不良反應(yīng)降低不良反應(yīng) 改變藥物的分布，降低腎臟清除率，延長(zhǎng)藥物半衰延長(zhǎng)藥物半衰 期期，減少用藥頻率 干擾素治療慢性乙肝15 聚乙二醇化使穩(wěn)

7、定的血藥濃度成為可能聚乙二醇化使穩(wěn)定的血藥濃度成為可能 時(shí)間時(shí)間 血清水平血清水平 大劑量大劑量 普通干擾素普通干擾素 1 周周 常規(guī)劑量普通干擾素常規(guī)劑量普通干擾素 聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567 干擾素治療慢性乙肝16 干擾素抗病毒臨床應(yīng)用的發(fā)展干擾素抗病毒臨床應(yīng)用的發(fā)展 1988年 FDA批準(zhǔn)羅擾素（ 由羅氏生產(chǎn)的IFN-）用于尖銳濕疣 的治療 1991年 FDA批準(zhǔn)干擾素用于治療非甲非乙型肝炎（現(xiàn)已知為 丙型肝炎丙型肝炎） 1992年 干擾素成為第一個(gè)被 FDA批準(zhǔn)用于乙型肝炎乙型肝炎治

8、療的藥 物 2002年 FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a用于丙肝的治療 2005年 FDA批準(zhǔn)聚乙二醇干擾素聚乙二醇干擾素 -2a用于乙肝的治療 干擾素治療慢性乙肝17 干擾素都有哪些選擇？干擾素都有哪些選擇？ 普通干擾素第一代長(zhǎng)效干擾素 （聚乙二醇干擾素-2b） 商品名：佩樂能 第二代長(zhǎng)效干擾素 （聚乙二醇干擾素-2a） 商品名：派羅欣 長(zhǎng)效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢(shì)長(zhǎng)效干擾素是病毒性肝炎治療的趨勢(shì) 干擾素治療慢性乙肝18 普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)普通干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn) 優(yōu)勢(shì) l兩種作用機(jī)理 l確定的治療時(shí)間 l對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和無并發(fā)癥生存的積極影響 不足 l較低的持續(xù)

9、應(yīng)答率持續(xù)應(yīng)答率12%左右 l一周一周3次皮下給藥 l副作用較大 l不能用于失代償性肝硬化 干擾素治療慢性乙肝19 聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn) 0 5 10 15 20 25 30 應(yīng)答率應(yīng)答率* (%) 4.5 MIU IFN -2a 180 g 聚乙二醇干擾素-2a (派羅欣) 12% 28% n = 51n = 46 應(yīng)答的概念為： e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換 Cooksley WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003. 與普通干擾素相比， 聚乙二醇干擾素可明 顯提高臨床治療的效 果。 干擾素治療慢性乙肝20 聚乙二醇干擾素治

10、療慢性乙肝的特點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療慢性乙肝的特點(diǎn) 較核苷類似物更高的應(yīng)答率，更低的復(fù)發(fā)率 部分患者停藥部分患者停藥 后復(fù)發(fā)后復(fù)發(fā) 部分患者停藥部分患者停藥 后出現(xiàn)效果后出現(xiàn)效果 Lau et al. AASLD 2004 干擾素治療慢性乙肝21 PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活 性越高 PEG分子形狀:分枝狀分子較線形PEG分子更穩(wěn)定 PEG分子結(jié)合健：酰胺鍵較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定 第一代第一代PEG干擾素干擾素 : 小分子線小分子線 性性PEG干擾素（干擾素（12KD） 第二代第二代PEG干擾素干擾素: 大分子支鏈大分子支鏈 PEG干擾素（干擾素（40KD） 兩

11、種聚乙二醇分子的差異兩種聚乙二醇分子的差異 干擾素治療慢性乙肝22 聚乙二醇化聚乙二醇化:體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡體內(nèi)、體內(nèi)生物活性的平衡 當(dāng)當(dāng)PEG分子量增加分子量增加 體外藥物活性體外藥物活性 體內(nèi)藥物活性增加體內(nèi)藥物活性增加 體外藥物活性體外藥物活性 不能代表體內(nèi)不能代表體內(nèi) 藥物生物活性藥物生物活性 Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2001;12:195202. 聚乙二醇（聚乙二醇（PEG ）分子量增加）分子量增加 (kDa) 體內(nèi)細(xì)胞增殖體內(nèi)細(xì)胞增殖 (x 103/mm3) 細(xì)胞培養(yǎng)分析（相當(dāng)于天然分子的細(xì)胞培養(yǎng)分析（相當(dāng)于天然分子的%） 16 20

12、18 14 12 10 8 6 4 20 20 40 60 80 體內(nèi)生物活性體內(nèi)生物活性 體外生物活性體外生物活性 干擾素治療慢性乙肝23 根據(jù)體重確定劑量根據(jù)體重確定劑量 聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素-2a 2 固定劑量固定劑量 為凍干制劑為凍干制劑 每次注射前需要溶解每次注射前需要溶解 為穩(wěn)定的水溶液為穩(wěn)定的水溶液PFS 可供直接注射可供直接注射 兩種聚乙二醇干擾素的差異兩種聚乙二醇干擾素的差異 1. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 聚乙二醇化干擾素聚乙

13、二醇化干擾素-2b 1 干擾素治療慢性乙肝24 兩種聚乙二醇干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)差異兩種聚乙二醇干擾素的藥代動(dòng)力學(xué)差異 PegIntron Product Information 干擾素治療慢性乙肝25 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 基因型 (1型或非1型) 病毒載量 年齡 ALT水平 組織學(xué)變化 人種 體重 利巴韋林劑量 美國和非美國人 性別 體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效影響很小 Roche data on file. 干擾素治療慢性乙肝26 體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響體重對(duì)大分子聚乙二醇干擾素的療效無影響 80kg 0 10 20 30 40 SVR (%) 42.86% 40% 50 n=50n=7n=49 42.86% 3組均為PEG-IFN -2a（40KD）（派羅欣） 治療組，F(xiàn)ishers 精確檢驗(yàn)P=0.9514 派羅欣 丙肝中國注冊(cè)臨床試驗(yàn) 基于丙肝基于丙肝 的臨床研的臨床研 究究 干擾素治療慢性乙肝27 體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效體重可影響小分子聚乙二醇干擾素的療效 Schering Corporation, data on file Manns et al., Lancet