抗腫瘤靶向治療研究概況

1、圖1 2010-2015年（至2015年9月）FDA獲批上市抗腫瘤新藥24.3%2.9%2.9%3.9%4.9%11.7%10.7%10.7%8.7%5.8% 6.8% 6.8%白血病非小細(xì)胞肺癌乳腺癌前列腺癌淋巴瘤黑素瘤胃癌骨髓瘤頭頸癌宮頸癌卵巢癌其他圖2 2010-2015年（至2015年9月）FDA獲批上市抗腫瘤新藥適精品抗腫瘤靶向治療研究概況腫瘤具有發(fā)病率高、隱蔽性強(qiáng)及致死率高等特點(diǎn)，隨著全球人口不斷增長與老齡化的加 劇，癌癥已經(jīng)成為人類健康的第一殺手。腫瘤作為人類健康第一殺手，抗腫瘤藥物市場自然也是全球第一大藥物市場，據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2014年全球用于治療腫瘤的藥物開銷為1000億

2、美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他疾病的用藥開銷，預(yù)計(jì)2020年將增長至1500億美元。2010-2014年，全球抗腫瘤藥物市場復(fù)合增長率 為6.5%，其中以中國為首的新興市場復(fù)合增長率高達(dá)15.5%，美國依然是抗腫瘤藥物最大市場，占整個(gè)市場近40%份額。2010-2014年中國抗腫瘤藥物市場高速增長， 由430億元增 長至850億元，復(fù)合增長率為14.6%。2010年-2015年（截至2015年9月）FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤新藥總數(shù)為73個(gè)，抗腫瘤新藥的適應(yīng)癥主要集中在白血病、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌（見表1和表2 ）。應(yīng)癥FDA批準(zhǔn)上市的抗腫瘤新藥中以靶向治療藥物為主，但自2012年開始上市批準(zhǔn)數(shù)量已呈逐漸下降

3、趨勢。精品一化療藥物 靶向治療藥物丄 免疫治療藥物圖3 2010-2015年（截至2015年9月）不同種類抗腫瘤藥物批準(zhǔn)上市情況對比靶向治療1990年代開始研究，1997年首個(gè)經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的腫瘤分子靶向藥物一利妥昔單抗進(jìn)入臨床，使BCR-ABL突變慢性白血病患者5年存活率從30% 一躍到了 89% 。這類藥物的關(guān)鍵在于治療指數(shù)高，副作用小，臨床可以使用較高的藥物劑量控制腫瘤生長，從而達(dá)到更好的抗腫瘤效果。 分子靶向藥物的出現(xiàn)為腫瘤個(gè)體化治療提供新思路，稱之為癌癥藥物的第二次革命。靶向治療是以過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞分子為靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的過度增殖、浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對正常細(xì)胞損傷小而具有

4、良好的特異性。當(dāng)前腫瘤分子靶向藥物家族不斷發(fā)展壯大。按作用靶點(diǎn)，可將分子靶向藥物分為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、抗血管生成劑、凋亡激動劑和細(xì)胞周期抑制劑等。 按照藥物分子大小，可分 為大分子和小分子化合物。依據(jù)作用靶點(diǎn)的多少，又可分為單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物。 （抗腫瘤靶向藥物信息見表1）分子靶向藥物是針對影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)、血管生成以及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用的某一個(gè)蛋白質(zhì)的分子，一個(gè)核苷酸的片段，或者一個(gè)基因產(chǎn)物而設(shè)計(jì)的。 這些物質(zhì)與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展明確相關(guān)，在正常組織不表達(dá)或低表達(dá)。對腫瘤細(xì)胞有高度特異性，對正常組織無損傷或損傷較輕。已上市的分子靶向藥物主要針對腫

5、瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)（抗原或抗體），如細(xì)胞膜分化相精品關(guān)抗原（CD20、CD33、CD52、CD117等），細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如表皮生長因子及其受體和血管內(nèi)皮生長因子及其受體上的酪氨酸激酶，法尼基轉(zhuǎn)移酶以及基質(zhì)金屬蛋白酶等。 （部分靶向藥物的作用機(jī)制見表 2） 1.抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用一作用過程 IgG抗體與靶細(xì)胞表面的抗原決定簇特異性地結(jié)合； 之后自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）借助其表面相應(yīng)的受體與結(jié)合于靶細(xì)胞上的IgG Fc段結(jié)合； 活化的NK細(xì)胞釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒物質(zhì)殺傷靶細(xì)胞； 靶細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，抗體被肝處理。r yH 丫Y O sM !*JZ*HF皓合于出躅靶上 的 loGFc

6、RtS 色佶址那1KHU挺燈成乎 匚丸附朗璋（tlii 環(huán)和壓節(jié)忻配綁胞喘細(xì)胞介導(dǎo)的AXC作用W精品表1抗腫瘤靶向藥物信息分類藥物名稱作用靶點(diǎn)治療領(lǐng)域備注原研公司大分子藥物單克隆抗體利妥昔單抗B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤人-鼠嵌合型IgG1羅氏曲妥珠單抗表皮生長因子受體-2轉(zhuǎn)移性乳腺癌人源化IgG1羅氏吉妥珠單抗淋巴CD33抗原急性髓樣白血病人源化IgG4 （已退市）輝瑞阿倫珠單抗淋巴CD52抗原慢性B-細(xì)胞淋巴白血病人源化IgG4拜爾替伊莫單抗（腫 瘤單抗偶聯(lián)物）B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性lgG1 ,做為放射性111銦和90釔的載體（利妥昔的替代）B

7、iogen Idee泊特佐米單抗蛋白酶、B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原多發(fā)性骨髓瘤N/A拜爾托西莫單抗（腫 瘤單抗偶聯(lián)物）B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原陽性濾泡非霍奇金氏淋巴瘤鼠嵌合性Ig2a，做為131碘的載體葛蘭素史克西妥昔單抗表皮生長因子受體晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌人-鼠嵌合性lgG1百時(shí)美施貴寶貝伐珠單抗血管內(nèi)皮生長因子直、結(jié)腸癌或胰腺癌人源化IgG1羅氏帕尼單抗表皮生長因子受體結(jié)腸癌人源化IgG2安進(jìn)伊匹單抗阻斷CTLA-4活性黑色素瘤N/A百時(shí)美施貴寶尼妥珠單抗表皮生長因子受體鼻咽癌人源化IgG1百泰生物奧法木單抗B淋巴細(xì)胞抗原CD20抑制劑B細(xì)胞淋巴瘤；慢性淋巴細(xì)胞 性白血?。粡浡源驜細(xì)胞淋

8、巴瘤；濾泡性淋巴瘤；套細(xì)胞 淋巴瘤；邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴 瘤；多發(fā)性硬化癥；視神經(jīng)脊 髓炎；非霍奇金淋巴瘤；天皰 瘡；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Genmab A/S小分子化合物細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑伊馬替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑慢性脊髓性白血病諾華吉非替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑非小細(xì)胞肺癌阿斯利康精品埃羅替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑非小細(xì)胞肺癌羅氏?？颂婺岜砥どL因子酪氨酸激酶抑制劑非小細(xì)胞肺癌浙江貝達(dá)阿法替尼表皮生長因子酪氨酸激酶抑制 劑適用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者Boehringer IngelheimCorp （勃林格殷格翰公司）克唑替尼ALK抑

9、制劑ALK陽性非小細(xì)胞肺癌輝瑞色瑞替尼ALK抑制劑ALK陽性非小細(xì)胞肺癌諾華VemurafenibRaf、MEK激酶抑制劑黑色素瘤羅氏DabrafenibRaf、MEK激酶抑制劑黑色素瘤諾華TrametinibRaf、MEK激酶抑制劑黑色素瘤諾華依維莫司mTOR抑制劑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？腎癌？孚癌等腺諾華坦羅莫司mTOR抑制劑神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤？腎癌？孚癌等腺惠氏VismodegibHedgehog 信號通路抑制劑局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌基因泰克血管生成小分子藥物血管抑素血管生成抑制劑骨髓增生異常綜合征卡西沙利度胺血管生成抑制劑骨髓增生異常綜合征Celgene來那度胺血管生成抑制劑骨髓增生異常綜合征

10、Celgene多靶點(diǎn)藥物索拉非尼酪氨酸激酶和VEGF的雙重抑制 劑晚期腎癌，原發(fā)性肝癌？晚期轉(zhuǎn)移性的分化型甲狀腺癌拜耳舒尼替尼VEGFR1-3?干細(xì)胞因子受體Kit?Fms樣酪氨酸激酶Flt3?CSF-1R以及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體RET晚期腎癌和伊馬替尼耐藥的 胃腸間質(zhì)腫瘤，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療輝瑞尼洛替尼多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑慢性脊髓性白血病針對格列衛(wèi)的耐藥性諾華達(dá)沙替尼多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑慢性脊髓性白血病針對格列衛(wèi)的耐藥性百時(shí)美施貴寶帕唑帕尼多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑晚期腎細(xì)胞癌葛蘭素史克阿西替尼多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑晚期腎細(xì)胞癌輝瑞精品凡德他尼選擇性的 VEGFR?EGFR及R

11、ET激酶抑制劑成人無法手術(shù)切除的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌阿斯利康卡博替尼血管內(nèi)皮素生長因子2VEGF2和MET轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌美國 Exelixis瑞戈非尼多激酶抑制劑轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌？進(jìn)展期胃腸間質(zhì)腫瘤拜耳拉帕替尼EGFR/HER2的雙靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑中晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，特別是HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌葛蘭素史克其他Bortezomib（硼替佐米）蛋白酶體抑制劑？組蛋白脫乙酰酶抑制劑J多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等LeukoSite IncCarfilzomib蛋白酶體抑制劑？組蛋白脫乙酰酶抑制劑J多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤等耶魯大學(xué)精品表2部分靶向藥物的作用機(jī)制分類靶點(diǎn)代表藥物作用

12、機(jī)制作用于細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原的抗腫瘤單克隆抗體B淋巴細(xì)胞抗原CD20利妥昔單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)在抗體依賴的細(xì)胞毒作用中， 抗體的Fc片段與效益細(xì) 胞(巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞)上的受體結(jié)合，激活T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用是指表達(dá)IgGFc受體的NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，通過與已結(jié)合在病毒感染細(xì)胞和 腫瘤細(xì)胞等靶細(xì)胞表面的IgG抗體的Fc段結(jié)合，而殺傷這些靶細(xì)胞的作用。B淋巴細(xì)胞抗原CD52阿來珠單抗作用于表皮生長因子 受體血管內(nèi)皮生長因 子的抗腫瘤單克隆抗 體EGFR西妥昔單抗兩者都與

13、內(nèi)源性的配體競爭結(jié)合 EGFR的胞外區(qū)，抗原抗體結(jié)合后的復(fù)合物內(nèi)化， 而并不活化內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，同時(shí)下調(diào)了細(xì)胞表面的受體。因此，EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被阻斷帕尼單抗HER?2蛋白曲妥珠單抗靶向結(jié)合HER?2蛋白的細(xì)胞外區(qū)，通過減少 PI3K、MAPK等信號通路的傳導(dǎo)，殺 傷腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡VEGF貝伐珠單抗靶向結(jié)合VEGF，阻斷VEGF與VEGFR1及VEGFR2的結(jié)合，從而阻斷了血管生成 的信號作用于細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原的抗腫瘤單克隆抗體B淋巴細(xì)胞抗原CD33吉妥珠單抗與CD33結(jié)合后被細(xì)胞迅速內(nèi)化，在溶酶體的酸性pH條件下釋放出活性藥物卡其霉素，使雙鏈DNA裂解，抑制腫瘤增殖酪氨酸

14、激酶抑制劑C-KIT(CD117)伊馬替尼酪氨酸激酶能催化底物的磷酸化，在細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，激發(fā)髓系細(xì)胞增殖，導(dǎo)致慢 性髓性白血病(CML )的發(fā)生；酪氨酸激酶的活性部位都有一個(gè) ATP結(jié)合口袋，而 酪氨酸激酶的活性即是通過催化 ATP轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)到底物的酪氨酸殘基上。即蛋白 激酶的磷酸化；伊馬替尼通過與 ATP競爭結(jié)合于BCR-ABL融合蛋白，使之因無ATP 而失去磷酸來源，無法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，達(dá)到切斷信號傳導(dǎo)的目的。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸基酶阻斷劑吉非替尼、埃羅替尼EGFR酪氨酸激酶抑制劑，可以通過與EGFR的 ATP結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競爭， 阻 斷酪氨酸激酶活性

15、，進(jìn)而通過 AKT和MAPK途徑阻斷參與腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的 EGFR信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并通過血管生成相關(guān)的信號途徑，抑制腫瘤新生血管生成。多靶點(diǎn)抑制劑Raf激酶、VEGFR、血小板衍生生長因子B受體、Flt-3、C-KIT、RET受體酪氨酸激酶索拉非尼一方面通過上游抑制受體酪氨酸激酶 KIT和FLT?3,以及下游抑制RAF/MEK/ERK 途徑中絲氨酸？蘇氨酸激酶，從而阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖生 長；另一方面通過上游抑制受體酪氨酸激酶VEGFR和 PDGFR，以及下游抑制RAF/MEK/ERK途徑中絲氨酸-蘇氨酸激酶，抑制新生血管的形成、切斷腫瘤細(xì)胞的 營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長

16、的目的VEGFR-2、C-KIT、PDGFR- B、FLT3舒尼替尼通過抑制VEGF、PDGF、FLT和KIT的功能，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，有很強(qiáng) 的抗血管生成作用。該藥一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌比傳統(tǒng)的干擾素治療能2倍延長病人的無進(jìn)展生存時(shí)間HER-1 、 HER-2 、EGFR拉帕替尼抗HER?2 (ErbB2 )和EGFR (ErbB1 )的雙重酪氨酸激酶抑制劑。抗 ErbB2單抗與ErbB2受體胞外結(jié)合域進(jìn)行特異結(jié)合，抑制 ErbB2同源二聚化，達(dá)到阻斷下游信號 傳導(dǎo)的目的B淋巴細(xì)胞抗原從全球抗腫瘤靶向治療藥物(包括在研、臨床及上市)的靶點(diǎn)來看，以CD20最多，此外還包括腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、TNF- a受體、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)精品配體、Erbb2