(PD-1)Opdivo(nivolumab)使用說明書2014年第一版

1、 (PD-1) Opdivo (nivolumab)使用說明書 2014 年第一版 批準日期：2014年12月22 0；公司：施貴寶公司、 FDA批準Opdivo為晚期黑色素瘤 FDA授權加速批準 Opdivo (nivolumab), FDA的藥品評價和研究中心血液學和腫瘤學產品室主任Richard Pazdur,醫(yī)學博士說：“Opdivo是自2011年被FDA批準的第七個 新黑色素瘤藥物?！?“根據我們腫瘤免疫學和分子學通路增加了解繼續(xù)發(fā)展和批準新穎治療正在改變對嚴重和危及生命疾病治療 范式?！?對黑色素瘤其他FDA-批準的治療包括易普利姆瑪(2011),聚乙二醇丁擾素-2b (2011)

2、,威羅菲尼vemurafenib (2011),達拉非尼dabrafenib (2013),曲美替尼 trametinib (2013)和pembrolizumab(2014)。Opdivo正在比處方藥用戶收費目標日期2015年3月30日提前3個月被批準，這個日期是監(jiān)管局汁劃完成其申請審評的 日期。 FDA授權Opvid。突破性治療指定，優(yōu)先審評和孤兒產品指定 http：/ 這些重點不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請參閱OPDIVO完整處方資料。 OPDIVO (nivolumab)注射液，為靜脈使用 美國初次批準：2014 適應證和用途 OPDIVO是一個人程序死亡受體-1 (

3、PD-1)阻斷抗體適用為the治療of患者有不能切除貨轉移黑色素瘤和易普利姆瑪ipilimumab和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF 抑制劑后疾病進展。 這個適應癥是根據腫瘤反應率和反應的持久性加速批準下被批準。對這個適應證的繼續(xù)批準可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。(1，14) 劑量和給藥方法 每2周歷時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg。. （2. 1） 劑型和規(guī)格 注射液：40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中（3） 禁忌證 無。 警告和注意事項 免疫介導不良反應：根據反應嚴重程度給予糖皮質激素。（5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5

4、. 6） 免疫介導肺炎：對中度不給和對嚴重或危及生命肺炎永久終止。（5. 1） 免疫介導結腸炎：不給對中度或嚴重和對危及生命結腸炎永久終止。（5.2） 免疫介導肝炎：監(jiān)視對肝功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命轉氨酶或總膽紅素升高永久終止。（5.3） 免疫介導腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命血淸肌酹升髙永久終止。（5.4） 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進：監(jiān)視甲狀腺功能變化。需要時開始甲狀腺激素替代。（5.5） 胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕。（5.7, 8.1, 8. 3） 不良反應 最常見不良反應（20%）是皮疹

5、。（6.1） 報告懷疑不良反應，聯(lián)系 Bristol-Myers Squibb 電話 1-800-721-5072 或 FDA 電話 1-800-FDA-1088 或. 在特殊人群中使用 哺乳：終止哺乳。（8.2） 完整處方資料 1適應證和用途 OPDIVO（nivolumab）是適用為有不能切除貨轉移黑色素瘤和易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一種BRAF抑制劑患者后疾病進展的治療見臨床研究（14）。 這個適應證是根據腫瘤反應率和反應的持久性在加速批準下被批準。對這個適應證的繼續(xù)可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。 2劑量和給藥方法 2. 1推薦劑量 OPDIVO的推薦劑量

6、是每2周歷時60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg直至疾病進展或不可接受毒性。 2. 2劑量調整 對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進無劑量調整建議。 對任何以下不給0PDIV0： 2級肺炎見警告和注意事項(5.1) 2或3級結腸炎見警告和注意事項(5. 2) 谷草轉氨酶(AST)或谷丙轉氨酶(ALT)大于正常上限(ULN)3和至5倍或總膽紅素大于ULN 1. 5和直至3倍見警告和注意事項(5. 3) 肌肝大于ULN 1.5和至6倍或大于基線1.5倍見警告和注意事項(5. 4) 任何其他嚴重或3級治療t-相關不良反應見警告和注意事項(5. 6) 患者其不良反應恢復至0-1級恢復OPDIVOo 對以下任

7、何永久終止OPDIVO： 任何危及生命或4級不良反應 3或4級肺炎見警告和注意事項(5. 1) 4級結腸炎見警告和注意事項(5. 2) AST或ALT大于ULN 5倍或總膽紅素大于ULN 3倍見警告和注意事項(5. 3) 肌肝大于ULN 6倍見警告和注意事項(5. 4) 任何嚴重或3級治療-相關不良反應復發(fā) 不能減低皮質激素劑量至10 mg或潑尼松prednisone的更低或等同物在12周內每天 持久2或3級治療-相關不良反應在OPDIVO末次劑量12周內不恢復至0-1級 2. 3制備和給藥 給藥前肉眼觀察藥物產品溶液對顆粒物質和變色。OPDIVO是淸晰至乳白，無色至淺黃色溶液。如小瓶溶液除了

8、少許半透明至白色蛋白樣顆粒遺棄為霧，是變色，或含外 來顆粒物質。不要搖動小瓶。 制備 抽吸需要容積的OPDIVO和轉移至靜脈容器。 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或概匍萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以制備一個輸注有最終濃度范用從1 mg/mL至10 mg/rnLo 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。 輸注的貯存 產品不含防腐劑。在配制后貯存OPDIVO輸注或： 在室溫從制備后不超過4小時。這包括室溫貯存在IV容器輸注和為輸注給予時間或 在冰箱在2 C至8 C(36 F-46 F)從輸注制備時不超過24小時 不要凍結。 給藥 通過靜脈線歷時60分鐘

9、給予輸注含一個無菌，無防腐劑，低蛋白結合在線濾膜(孔大小0.2 Mm至1.2 Mm)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。結朿輸注時沖洗靜脈 線。 3劑型和規(guī)格 注射液：40 mg/4 mL(10 mg/mL)和 100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液在一次用小瓶中。 4禁忌證(無。) 5警告和注意事項 5. 1免疫介導肺炎 用OPDIVO治療發(fā)生嚴重肺炎或間質性肺病，包括致命病例?？缭脚R床試驗經驗有實體腫瘤患者574例，接受OPDIVO 者發(fā)生致命性免疫介導肺炎0. 9%(5/574) o在試 驗1中未發(fā)生致命性肺炎病例；所有五例致命性病例1例患者)。 在試驗1中，接受OPDIVO患

10、者發(fā)生肺炎，包括間質性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無。免疫介導肺炎，被左義為需要使用皮質激素和無明確另外病因，接受 OPDIVO患者發(fā)生2. 2% (6/268)： 1例有3級和5例有2級肺炎。對6例至發(fā)作中位時間為2. 2個月(范用：25天-3.5個月)。在2例患者中，在為其他理由終止OPDIVO 后肺炎被診斷，而2級肺炎導致中斷或在其余4例患者永久終止OPDIVOo所有6例患者接受高劑量皮質激素(至少40 mg潑尼松等同量每天)：在所有6例患者用皮質激 素免疫介導肺炎改善至0或1級。有2例有2級肺炎患者完全解決(被定義為用皮質激素完成改善至0級)和再開始用OPDIVO無

11、肺炎復發(fā)。 監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。對2級或更大肺炎給予糖皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同物，接著皮質激素逐漸減小c對嚴重(3級)或危及生命(4級)肺炎永 久終止OPDIVO和對中度(2級)肺炎不給OPDIVO直至解決見劑量和給藥方法(2. 2)。 5. 2免疫介導結腸炎 在試驗1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發(fā)生腹瀉或結腸炎和接受化療患者為18(18/102)。免疫介導結腸炎，被左義為需要使用皮質激素和無明確期外病因，接 受OPDIVO患者發(fā)生2. 2%(6/268): 5例患者有3級和1例患者有2級結腸炎。免疫介導結腸炎從開始OPDIVO至發(fā)作中位時間為2

12、. 5個月(范用：1-6個月)。在3例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷結腸炎，而在其余3例患者中，2或3級結腸炎導致中斷或永久終止OPDIVOo這些5/6例患者接受高劑量皮質激素（至少40 mg 潑尼松等同量）在皮質激素逐漸減小前共中位時間1.4個月（范圍：3天-2.4個月）。第6例患者對另外免疫介導不良反應繼續(xù)用開始的低劑量皮質激素。在5例患者中 用皮質激素免疫介導結腸炎改善至0級，包括1例有3級結腸炎患者在完全解決后再開始（被左義為皮質激素完成改善至0級）無結腸炎另外事件。1例患者2級結腸炎 正在進行。 對免疫介導結腸炎監(jiān)視患者。給予糖皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼

13、松等同量接著對嚴重（3級）或危及生命（4級）結腸炎逐漸減小皮質激素。對中度（2級）結腸炎 超過5天時間給予糖皮質激素在劑量0. 5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減小皮質激素：如盡管皮質激素開始惡化或無改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼 松等同量。對2或3級免疫介導結腸炎不給OPDIVOo對4級結腸炎或對復發(fā)性結腸炎再開始用OPDIVO永久終止OPDIVO見劑量和給藥方法（2. 2）。 5. 3免疫介導肝炎 在試驗1中，在OPDIVO -治療組當和化療-治療組比較，肝測試異常發(fā)生率增加有AST增加（28%相比12%）,堿性磷酸酶（22%相比13%）, ALT （16%相

14、比5%）,和總膽紅素（9% 相比0）。免疫介導肝炎，被迫義為需要皮質激素和無明確另外病因，發(fā)生在1.1%（3/268）接受OPDIVO患者：2例患者有3級和1例患者有2級肝炎。至發(fā)作時間為開始 OPDIVO后97, 113,和86天。在1例患者中，在為北他理由終止OPDIVO后被診斷肝炎。在2例患者中，不給0PDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質激素（至少40 mg潑尼松等在皮質激素開始415天內肝測試改善至1級。在2例患者中免疫介導肝炎解決和隨皮質激素繼續(xù)沒有復發(fā)：第三例患者死于有持久肝炎疾病進展。2 例患者有3級肝炎再開始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級免疫介導肝炎復發(fā)導致永久終

15、止OPDIVO。 治療前和期間泄期對異常肝測試監(jiān)視患者。對2級或更大轉氨酶升髙，有或無總膽紅素同時升高給予糖皮質激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對中度（2級） 不給OPDIVO和對嚴重（3級）或危及生命（4級）免疫介導肝炎永久終止OPDIVO見劑量和給藥方法（2. 2）和不良反應（6. 1） 5.4免疫介導腎炎和腎功能不全 在試驗1中，在OPDIVO-治療組當和化療-治療組比較（13%相比9%）有肌酊升高發(fā)生率增加。2或3級免疫介導腎炎或腎功能不全（被左義為肌酊增加2級，需要皮質激素, 和無明確另外病因）OPDIVO開始后分別在3. 5和6個月發(fā)生0. 7%（2/268）患者

16、。在兩例想者OPDIVO都永久終止；兩例都接受高劑呈皮質激素（至少40 mg潑尼松等同量）。 免疫介導腎炎解決和在1例中繼續(xù)皮質激素沒有復發(fā)。在1例患者中正在腎功能不全。 治療前和期間泄期監(jiān)視患者對升高的血淸肌酊。給予糖皮質激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量對危及生命（4級）血淸肌酊升高接著皮質激素逐漸減小和永久終止 OPDIVO。對嚴重（3級）或中度（2級）血清肌酊升高，不給OPDIVO和給予糖皮質激素在劑M 0. 5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減小皮質激素；如惡化或無改善 發(fā)生，增加皮質激素劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松等同量和永久終止OPDIVO見劑量

17、和給藥方法（2. 2）和不良反應（6.1）。 5.5免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進 在試驗1中，其中患者在基線和試驗期間評價甲狀腺功能，接受OPDIVO患者1或2級甲狀腺功能減退發(fā)生8%（21/268）和102例接受化療想者沒有。至發(fā)作中位時間為 2.5個月（范用：24天-11.7個月）0 17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左旋甲狀腺素levothyroxine 15/17例想者接受隨后OPDIVO給藥同時繼續(xù)接受左旋甲狀腺 素。 接受OPDIVO患者1或2級甲狀腺功能亢進發(fā)生3%(8/268)和接受化療患者為1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發(fā)作中位時間為1.6個月(范用

18、：0-3. 3個月)。4/5例患者 有1級甲狀腺功能亢進和2/3例患者有2級甲狀腺功能亢進有記錄的甲狀腺功能亢進解決：所有3例患者對2級甲狀腺功能亢進接受醫(yī)療處理。 治療前和治療期間定期監(jiān)視甲狀腺功能。對甲狀腺功能減退給予激素替代治療。為控制甲狀腺功能亢進開始醫(yī)學處理。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有OPDIVO 劑量調整對建議。 5.6其他免疫介導不良反應 可能發(fā)生其他臨床上顯著免疫介導不良反應。OPDIVO治療終止后可能發(fā)生免疫介導不良反應。 在試驗1中OPDIVO-治療患者發(fā)生以F臨床上顯箸免疫介導不良反應低于1%胰腺炎，匍萄膜炎，脫糙鞘，自身免疫神經病變，腎上腺皮質功能不全，和而部

19、和外展神 經麻痹。 跨越OPDIVO臨床試驗給予劑3 mg/kg和10mg/kg被鑒左以下附加臨床上顯著，免疫介導不良反應：垂體炎，糖尿病酮癥酸中毒，垂體機能減退，Guillain-Barr(5綜 合癥，和肌無力綜合癥。 對任何懷疑對免疫介導不良反應，除外其他原因。根據不良反應的嚴重程度，不給OPDIVO,給予高劑量皮質激素，和如適當，開始激素替代。改善至1級或更低，開始 皮質激素逐漸減小和繼續(xù)逐漸減小超過至少1個月。在皮質激素逐漸減小完成后根據事件嚴重程度考慮再開始OPDIVO 見劑量和給藥方法(2.2)。 5. 7胚胎胎兒毒性 根據其作用機制和來自動物研究數(shù)據，當給予妊娠婦女OPDIVO可

20、能致胎兒危害。在動物生殖研究中，對食蟹猴從器官形成期開始至分娩給予nivolumab導致流產增加 和嬰兒早產死亡。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后至少5個月使用有效避孕見特殊人群中使用(8. 1, 8. 3)。 6不良反應 在說明書其他節(jié)內更詳細討論以下不良反應： 免疫介導肺炎見警告和注意事項(5.1) 免疫介導結腸炎見警告和注意事項(5. 2) 免疫介導肝炎見警告和注意事項(5. 3) 免疫介導腎炎和腎功能不全見警告和注意事項(5. 4) 免疫介導甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進見警告和注意事項(5. 5) 其他免疫介導不良反應見警

21、告和注意事項(5. 6) 6. 1臨床試驗經驗 因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能和另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。 在警告和注意事項fj描述數(shù)據和在試驗1中以下反映對OPDIYO暴露,一項隨機化，開放試驗其中370例有不能切除或轉移黑色素瘤患者每2周接受0PDIV0 3 mg/kg（n=268） 或研究者選擇的化療（n二102）,或氮烯咪胺dacarbazinellOOO mg/m2每3周或卡鉗AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用見臨床研究（14）。在OPDIVO-治療患 者中位眾壺時間是5. 3個月（范用：1

22、天-13.8+個月）和中位8齊9（范用：1至31）和在化療治療患者為2個月（范國：1天-9.6+個月）。在這個正在進行試驗中，24%患者 接受OPDIVO共大于6個月和3%患者接受OPDIVO共大于1年。 在574例納入在兩項臨床試驗有實體腫瘤患者每2周接受OPDIVO劑雖：0. 1至10 mg/kg,還評價臨床上顯著不良反應?？缭秸谶M行臨床試驗免疫介導不良反應報告被 補充見警告和注意事項（5.1, 5. 6）o 在試驗1中，想者用易普利姆瑪治療后和，如BRAFV600突變陽性，一個BRAF抑制劑曾記錄疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關4級不良 反應（除了對內分泌?。?/p>

23、或3級易普利姆瑪-相關不良反應沒有解決或在開始事件12周內被不適當?shù)乜刂?，患者有情況需要用皮質激素全身慢性治療（10 mg每天潑尼松 等同量）或其他免疫抑制藥物，對乙型或丙型肝炎測試陽性，和一個HIV病史。 在OPDIVO組和化療組研究人群特征是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態(tài)0（59%）或1（41%）, 74%有Mlc期疾病，73%有皮膚黑色素瘤， 11%有粘膜黑色素瘤，對晚期或轉移疾病73%接受兩次或更多以前治療，和18%有腦轉移。在OPDIVO組有更多患者在基線時升高的LDH（51%相比38%） 0 在9%患者對不良反應OPDIVO被終止。26%接

24、受OPDIVO患者有對一種不良反應藥物延遲。接受OPDIVO患者41$發(fā)生嚴重不良反應。接受OPDIVO患者42%發(fā)生3和4級不 良反應。報告最頻發(fā)3和4級不良反應在2%至較低于5%患者接受OPDIVO是腹痛，低鈉血癥，谷草轉氨酶增加，和脂肪酶增加。 表1總結發(fā)生至少10%OPDIVO-治療患者。最常見不良反應（在至少20%患者報道）不良反應是皮疹。 表1在10%的OPDIVO-治療患者和發(fā)生率較高予化療臂（臂間差別所有級別或2% 34級）選 定不良反應發(fā)生（試驗1） 不良反應 OPDIVO(n=268) 化療(n=102) 所有級別 37級 所有級別 37級 患者百分率（） 皮膚和皮下組織疾

25、病 皮疹a 21 0.4 7 0 瘙癢 19 0 3.9 0 呼吸，胸，和縱膈疾病 咳嗽 17 0 6 0 感染和蟲染 上呼吸道感染b 11 0 2.0 0 一般疾病和給藥部位情況 周邊水腫 10 0 5 0 a皮疹是一個組成名詞其中包括班丘疹，紅斑疹，皮疹瘙癢，皮疹濾泡，黃斑皮疹，丘疹性皮疹，膿 皰疹，水泡疹，和痙瘡樣皮炎。上呼吸道感染是組合性名詞其中包括鼻炎，咽炎，和鼻咽炎。 用OPDIVO治療患者小于10%K他臨床上重要不良反應是: 心臟疾?。菏倚孕穆墒С?眼疾?。汉缒そ逘铙w炎 一般疾病和給藥部位情況：感染-相關反應 調査：淀粉酶增加，脂肪每增加 神經系統(tǒng)疾?。貉灒庵芎透杏X神經病變

26、皮膚和皮下組織疾?。簞兠撔云ぱ祝嘈涡约t斑，白綴風，銀屑病。 表2；選定的實驗室異常從基線堆加發(fā)生在10%的OPDIVO治療患者和比化疔管中較高發(fā)生率（臂間 差別|所有級別或2%|3-4級|）（試驗I） 有實驗室測試從基線惡化患者的百分率a OPDIVO 化療 測試 所有級別 34級 所有級別 34級 AST增加 28 2.4 12 L0 糜性琲駿.酶増加 22 2.4 13 1.1 低鈉血癥 25 5 18 L1 ALT增加 16 1.6 5 0 高鉀血癥 15 24 6 0 a每個測試發(fā)生率是根據有基線和至少可得到1次研究實驗室測董兩方面數(shù)據感者數(shù)；OPDWO組（范 圍252至256例患者

27、）和化療組（范圉94至96例息者）. 6. 2免疫原性 如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。 在281例每2周用0PDIV0 3 mg/kg治療患者和可評價對存在抗產品抗體，24例患者（8. 5%）用一種電化學發(fā)光（ECL）分析對治療-出現(xiàn)抗-產品抗體測試陽性。在兩例患者 （0. 7%）檢測到中和抗體。根據群體藥代動力學和暴露-反應分析沒有和抗-產品結合抗體發(fā)展改變的藥代動力學圖形或毒性圖形證據。 抗體形成的檢測是髙度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在某個分析中觀察到抗體陽性發(fā)生率（包括中和抗體）可能受幾種因素影響包括分析方法學，樣品處置，采 樣時間，同時藥物，和所患疾病。因為這些理由，比

28、較對0PDIV0抗體發(fā)生率和其他產品抗體的發(fā)生率可能是誤導。 7藥物相互作用 未曾用0PDIV0進行正式藥代動力學藥物-藥物相互作用研究。 8特殊人群中使用 n二313),中度(eGFR 30 至 59 mL/min/1. 73 m2; n二 140),或嚴重(eGFR 15 至 29 mL/min/1. 73 m2; n二3)腎受損 患者中項群體PK分析評價腎受損對nivolumab的影響。發(fā)現(xiàn)有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的淸除率無臨床上重要差別見特殊人群中使用(8. 6)。 肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素TB低于或等于正常上限ULN和AST大于ULN或TB低于ULN

29、 1至15倍和任何AST; n二92)患者中一項群體PK分析評價肝受損對 nivolumab渚除率的影響。發(fā)現(xiàn)在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的淸除率無臨床上重要差別。未曾在有中度(TB大于ULN 1. 5至3倍和任何AST) 患者或嚴重肝受損(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab見特殊人群中使用(8. 7)。 13非臨床毒理學 13.1癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損 未進行研究評估nivolumab對致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進行生冇力研究。在猴中1 -個月和3-個月重復給藥毒理學研究，在雄性和雌性生殖器官無令人 注目影響：但是，

30、在這些研究大多數(shù)動物沒有性成熟。 13. 2動物毒理學和/或藥理學 在動物模型中，PD-1信號的抑制作用增加有些感染嚴重程度和增強炎癥反應。結核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠和野生型對照比較表現(xiàn)岀明顯減低活存，它和在 這些動物中細菌增殖和炎癥反應相關。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染后活存減低. 14臨床研究 試驗1是一項多中心，開放試驗隨機化(2:1)有不能切除或轉移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg./kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥氮烯咪胺1000 mg/m2 每3周或卡鉗AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用。患者被要求有用或

31、易普利姆瑪和，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑治療后疾病進展。試驗排除 患者有自身免疫疾病，醫(yī)療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動性腦轉移，或易普利姆瑪-相關4級不良反應病史(除了對內分泌疾病)或易普利姆瑪相關3級不 良反應沒有解決或開始事件12周內被不是當?shù)乜刂?。對第一年隨機化9周，然后每6周，其后每12周進行腫瘤評估。 在試驗1中，在一項單臂，無對比藥，計劃單中期分析第一個120例患者接受OPDIVO評價療效和患者的最小隨訪時間為6個月。在這個人群中主要療效結局測量由盲 態(tài)獨立中央評審利用實體腫瘤中反應評價標準(RECIST 1. 1)和反應時間驗證客觀反應率(ORR)。 在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡為58歲(范圍:25-88), 6