網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)綜述

1、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用胡佳偉20141525 14 碩士 7班【摘要】：本文簡要介紹了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)科學(xué)概念及發(fā)展，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)特點， 綜合中藥及其復(fù)方具有多成分、多靶點、協(xié)同作用的特點，闡述兩者現(xiàn)代研究中 結(jié)合與應(yīng)用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有整體性、系統(tǒng)性的特點，這與中醫(yī)藥整體觀與辯證 論治的原則不謀而合。本文對現(xiàn)階段中醫(yī)藥現(xiàn)代化的機遇與挑戰(zhàn)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)形成的概況及其在中醫(yī)藥研究中的初步應(yīng)用做了簡要綜述，主要介紹了網(wǎng)絡(luò)藥理 學(xué)的原理及其在中藥現(xiàn)代化中的作用及應(yīng)用。關(guān)鍵字：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、現(xiàn)代中藥研究、應(yīng)用現(xiàn)狀中醫(yī)藥是中國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的瑰寶，是數(shù)千年實踐經(jīng)驗的集結(jié)，經(jīng)過歷代醫(yī) 家不斷的發(fā)展創(chuàng)新，取優(yōu)

2、棄粕，逐漸形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論及獨特的學(xué)術(shù)體 系，在人類防病治病、維護健康中作出了巨大的貢獻(xiàn)，而“整體觀”、“辨證論治” 和“個體診治”即是其精髓所在。隨著單靶點高選擇性的化學(xué)藥物在臨床應(yīng)用上 的毒副作用大、對復(fù)雜疾病的治療效果差等缺點，公眾“回歸自然”的呼聲越來 越高，國際社會逐漸形成一股中醫(yī)藥熱。中藥具有針對證候進行治療的特點。 但 是，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是西方學(xué)者提出來的， 它是以現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)， 通過網(wǎng) 絡(luò)方法進行構(gòu)建的1。所以進行中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進行嫁接是中藥網(wǎng)絡(luò) 藥理學(xué)的一個橋梁，病癥結(jié)合是一個行之有效的方法。中藥具有多成分綜合作用 的特點。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(network pharm

3、acology)概念應(yīng)運而生。1、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念及其特點網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)與計算機技術(shù)高速發(fā)展的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，基于“疾病 基因 靶點 藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)分析，系統(tǒng)綜 合地觀察藥物對疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，揭示多分子藥物協(xié)同作用于人體的奧 秘2。這與中醫(yī)學(xué)從整體的角度去診治疾病的理論，中藥及其復(fù)方的多成分、 多途徑、多靶點協(xié)同作用的原理殊途同歸，無疑為跨越中西醫(yī)間的鴻溝架起了橋 梁，為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化指明了方向。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類對疾病的生物學(xué)本質(zhì)認(rèn)識不斷深化，西方醫(yī)藥界逐漸認(rèn)識到多基因、多環(huán)境因素及其相互作用引起的復(fù)雜性疾病。2007年，Andr

4、ewL Hopkins 提出了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，將成為新藥研發(fā)領(lǐng)域里新的發(fā)展方向 3。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物 學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上建立起來的，它是在生物網(wǎng)絡(luò)中各生物實體 (疾病、表型、基因、靶標(biāo)、藥物等)相互作用的基礎(chǔ)上，通過系統(tǒng)分析方法， 觀察藥物對生物網(wǎng)絡(luò)的作用和影響， 使藥物的研發(fā)更能針對疾病的實際情況，提高研發(fā)成功率。2、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥多化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)生物學(xué)研究表明人體各條信號傳導(dǎo)通路組成錯綜復(fù)雜的信號網(wǎng)路，阻斷其中一條途徑勢必會引起其他通路反饋性激活或抑制，因此單一靶標(biāo)的阻斷是不夠的.最新的實驗室和臨床研究表明“多組分、多靶標(biāo)”的藥物療效均超過單一 靶標(biāo)藥物療效

5、的總和4.而中醫(yī)藥發(fā)揮臨床療效的基礎(chǔ)恰恰是“多組分、多靶 標(biāo)”,十幾萬個方劑和散落民間的驗方是樸素的藥物來源5. Jeong等 利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論研究代網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦裕瑸樵谙到y(tǒng)水平上研究生物網(wǎng)絡(luò)提供了新 的研究策略我們將分子對接結(jié)果中存在相互作用的小分子化學(xué)成分和靶標(biāo)為 網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(node),以兩者之間的相互作用為網(wǎng)絡(luò)的連接(edge),導(dǎo)入 cytoscape軟件進行小分子化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建7 3、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與藥物代動力學(xué)中藥在中國以及亞洲地區(qū)被廣泛應(yīng)用， 也引起世界廣泛關(guān)注。但是，中藥研究仍 然面臨許多困境和問題。20世紀(jì)90年代，我國學(xué)者王喜軍教授認(rèn)為入血的成 分才真正是中藥

6、的有效分，提出“中藥血清藥物化學(xué)”的研究方法8,關(guān)注中藥在體的移行成分，并迅速得到了廣大學(xué)者的廣泛認(rèn)可。 對于中藥方劑，通過高 通量的定性、定量分析獲得外源性藥物本身及其所有代產(chǎn)物隨時間和空間（各個組織）的動態(tài)變化情況，藥物及其代產(chǎn)物各種代途徑、方式的信息和藥代動力學(xué) 的各種參數(shù)等，研究方劑的體ADME過程，獲得方劑的代指紋，明確入血成分（包 括原型成分及其代產(chǎn)物）以及到達(dá)靶器官、靶組織或靶蛋白的成分，即達(dá)靶成分。 但是，如果這些成分沒有合適的藥代動力學(xué)特征， 例如生物利用度很低，沒有達(dá) 到最低有效濃度，或者消除太快，很快被排泄，對于這些成分很難被認(rèn)為是有效 成分。所以必須進行藥代動力學(xué)的特征

7、分析， 獲得具有適宜的藥代動力學(xué)特征的 入血成分和達(dá)靶成分（包括原型成分及其代產(chǎn)物）即藥代標(biāo)示物（PK-marker，PK-M） 9。然后，對藥代標(biāo)示物進行計算機靶標(biāo)的虛擬篩選，與 方劑治療病癥/疾病的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)進行分子對接，評價藥代標(biāo)示物對靶標(biāo)蛋白的作 用位點及其作用力，從而預(yù)測方劑對疾病靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響等功能，有效闡釋方劑的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機制10 04、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究中藥藥效物質(zhì)是指中藥及復(fù)方中發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分體系，是中藥質(zhì)量控 制的基礎(chǔ)，也是中藥現(xiàn)代化的核心。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中，基于藥物與藥物之間在結(jié) 構(gòu)、功效等方面的相似性，可以構(gòu)建藥物 藥物網(wǎng)絡(luò)，對藥物進

8、行功效預(yù)測及對 功效進行化學(xué)成分的預(yù)測。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的這種方法也能應(yīng)用到中藥有效成分的功效預(yù)測及藥效物質(zhì)化學(xué)組分分析?；谥兴幩幮镔|(zhì)的網(wǎng)絡(luò)屬性，梢等11利用 網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的方法，從方劑中預(yù)測有效成分或組合。王耘等12整合已有的中藥藥 效物質(zhì)，并利用細(xì)胞信號通路數(shù)據(jù)庫、代網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫等構(gòu) 建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò)，該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)從分子層次上揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，網(wǎng) 絡(luò)節(jié)點表示中藥化學(xué)成分和機體源性成分，網(wǎng)絡(luò)的邊表示基于生物化學(xué)反應(yīng)的 各成分間相互作用關(guān)系。這些研究從網(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測、理解和闡明中藥的藥效物 質(zhì)，對于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究給予了很好的借鑒和啟示13。5、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥理

9、學(xué)作用機制的研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開對中藥作用機制和作用規(guī)律的揭示。中藥復(fù)方的療效是由其組成的各種藥效物質(zhì)之間及其與機體大分子之間相互作用的結(jié)果。中藥及其復(fù)方的多成分決定了其作用的多靶點和多環(huán)節(jié)，不同組分對不同環(huán)節(jié)起作用， 最終表現(xiàn)出有利于機體的變化。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是研究多靶點干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò)，達(dá)到理想藥物療效的理論14。運用分子對接和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)研究治療慢性腎病中 藥所含化學(xué)成分和靶標(biāo)之間的相互作用。結(jié)果顯示治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成 分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)與西藥的化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)存在較大的差異， 這說明中藥的作用機制和西藥的作用機制不完全相同15。同時，利用分子對接方法,他們研究了

10、這1 729個化合物與26個心血管疾病相關(guān)的公認(rèn)靶標(biāo)的相 互作用及它們在靶空間的分布，闡明了芪參益氣滴丸治療血管疾病的可能作用 機制及活性分子16。&網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥復(fù)方新藥的開發(fā)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物 疾病的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)上的 藥物靶標(biāo)，明確藥物治療疾病的機制，其宗旨實質(zhì)上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式，一是“老藥新用”方式，二是通 過挖掘網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點和功能模塊研發(fā)單分子多靶點藥物17,或多分子多靶點的復(fù)方制劑18。中藥蘊含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力，傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點 藥物的不竭源泉19。目前,基于中藥的藥物研發(fā)多將重點集中于中藥的

11、活性成 分。然而，中藥的功效往往不是單一成分作用的結(jié)果，而是由多種成分協(xié)同作用 實現(xiàn)。按照中藥作用的基本特點，建立中藥藥效成分網(wǎng)絡(luò)、藥效成分靶點網(wǎng)絡(luò)、 藥效成分證候網(wǎng)絡(luò)等，探討多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)整整合與優(yōu)化，將為基 于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。如有實驗室論證了網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)定性與定量分析方法用于大規(guī)模篩選協(xié)同 式中藥成分組合的有效性20,為基于網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)開展組方用藥的理性設(shè)計提供 了 一定的基礎(chǔ)。7、展望網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為中醫(yī)藥研究指明了方向，中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究需要借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 的技術(shù)和手段，又需要注重中藥本身的特點，證候網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)與中藥化學(xué)成分的體 過程將成為關(guān)鍵點中藥藥物代組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合

12、進行中藥研究，有利于明確被吸收入血和到達(dá)靶標(biāo)成分（包括原型成分和代產(chǎn)物），有利于辨識中藥的有效 成分和闡釋中藥的作用機制，闡釋中藥的“組效關(guān)系”及其方劑配伍規(guī)律，有助 于中藥新藥設(shè)計21及其研究開發(fā)，有利于為組分中藥22的研究發(fā)展提供 理論依據(jù)，為中藥現(xiàn)代化研究發(fā)展指明了方向，有利于采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進行中藥 候選藥物研發(fā)成藥性的早期預(yù)測，進行早期成藥性評價，提高藥物研發(fā)的成功率， 減少研發(fā)的風(fēng)險和成本。參考文獻(xiàn)1 周家駒，桂榮，嚴(yán)新建.中藥原植物化學(xué)成分手冊：化學(xué)工業(yè)，2004. 3 9772 Pan JH. Newparadigm for drug discovery based on net

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