心肌損傷生化標(biāo)志物的研究進(jìn)展

1、心肌損傷生化標(biāo)志物的研究進(jìn)展選擇能早期診斷缺血性心肌損傷的生化標(biāo)志物是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)重要工作， 這是因?yàn)椴簧傺芯慷贾赋鋈芩ㄖ委煹寞熜Ш瓦M(jìn)行治療時(shí)間的早晚密切相關(guān)。 Rawles 1曾估計(jì)每延遲治療1 h有可能增加30 d死亡率21%。但另一方面 溶栓治療有一定危險(xiǎn)性，可引起腦出血等嚴(yán)重合并癥，只憑經(jīng)驗(yàn)或臨床征狀就冒 然進(jìn)行溶栓治療顯然也是不恰當(dāng)?shù)?。美國心臟學(xué)會在其提出的”急性心肌梗死(AMI)患者治療導(dǎo)則”2中認(rèn)為只有當(dāng)急性心肌梗死患者心電圖出現(xiàn) ST段 上升時(shí)，才考慮給以溶栓治療，這種提法似乎保守一些，有可能漏掉一些征狀不 典型但卻應(yīng)該進(jìn)行溶栓治療的患者。所以如果檢驗(yàn)工作者能夠找出一些更有效

2、的 心肌損傷早期生化標(biāo)志物，無疑會給臨床以莫大的幫助。在以往尋找心肌損傷生化標(biāo)志物的工作中，往往集中在尋找由于心肌壞死 后，釋放出來的心臟特異的酶或蛋白質(zhì)。 心肌胞質(zhì)中的小分子蛋白比結(jié)構(gòu)蛋白更 容易進(jìn)入血循環(huán)?，F(xiàn)已證實(shí)肌紅蛋白(相對分子質(zhì)量17 000)以及CK-MB亞型,即MB1/MB2匕值是目前公認(rèn)的2個(gè)早期生化標(biāo)志物。但是壞死病變不是患病后立 刻出現(xiàn)的，在壞死出現(xiàn)前先經(jīng)過一個(gè)可逆的缺氧階段。 所以如果只注意檢查壞死 損傷所釋放的物質(zhì)，很難在發(fā)病后短時(shí)間內(nèi)查出心肌損傷病變。近年來對于急性缺血性心臟病的病理生理有了更多的了解，不僅認(rèn)識到穩(wěn) 定性心絞痛的發(fā)生和動脈壁的粥樣斑塊形成有關(guān)，還認(rèn)識到

3、斑塊破裂是病變發(fā)展 的基本因素。Fuster等3認(rèn)為，冠狀動脈心臟病的發(fā)展有 2個(gè)階段，第一階 段是動脈粥樣斑塊的形成，此斑塊表面有一完整的纖維帽，上面覆蓋一層內(nèi)皮細(xì) 胞，此時(shí)患者往往無征狀或在勞動缺氧時(shí)出現(xiàn)心絞痛。 第二階段則是由于斑塊破 裂引起一系列病變：如內(nèi)皮細(xì)胞功能下降；脂質(zhì)進(jìn)入血管壁；出現(xiàn)炎癥病變，單 核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細(xì)胞；低密度脂蛋白被氧化形成氧化低密度脂蛋白； 產(chǎn) 生生長因子，反過來損傷內(nèi)皮細(xì)胞，釋放多種血栓形成因子，如：vW因子、V因子等。所有這些因素，再加上血小板活化，極可能形成冠狀動脈血栓。血栓的 形成是多種作用如血液流體力學(xué)、血管壁各種因子成份、血小板活化、血凝和纖

4、 溶系統(tǒng)等相互影響、平衡的結(jié)果。一旦血栓形成，冠狀動脈血流受限可能引起心肌缺血，出現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛， 病情進(jìn)一步發(fā)展或者直接出現(xiàn)急性心肌梗死。一般認(rèn)為Q波心梗往往與冠狀動脈 完全阻塞有關(guān)，無Q波心肌梗死的冠狀動脈常出現(xiàn)血管不完全栓塞。根據(jù)上述理論，Wi等： 4提出一些可能成為冠狀動脈心臟病早期病變的標(biāo)志物。見表1。表1中大部分標(biāo)志物都出現(xiàn)在目前公認(rèn)的心肌壞死標(biāo)志物之前。 表中標(biāo)志物有一部分可能成為冠心病的早期診斷指標(biāo)。但缺點(diǎn)也是明顯的，因?yàn)?它們大多數(shù)只表示存在炎癥或血栓等病理變化，并不意味一定存在心肌壞死。同 時(shí)這些指標(biāo)很難鑒別診斷不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死。 但無論如何這些指標(biāo)變 化對于冠心

5、病的治療是很有價(jià)值的，臨床醫(yī)師可以針對患者的這些病變， 采取及 時(shí)的對癥治療，防止病變的進(jìn)一步發(fā)展。下面對表1列舉的標(biāo)志物作一介紹。表1可能成為心肌損傷的早期標(biāo)志物標(biāo)志物臨床用途C反應(yīng)蛋白（CRP染標(biāo)志物血栓前體蛋白（TpP） 000早期檢查栓塞形成P-選擇素 板聚集糖原磷酸化酶BB 早期標(biāo)志物脂肪酸結(jié)合蛋白病理生理和/或生化作用急性相蛋白相對分子質(zhì)量115 000- 140 000促使形成不溶性纖維蛋白的蛋白質(zhì)活化血小板140 000缺血引起糖原分解攜帶脂肪酸的 蛋白300檢查血小188 000缺血15 000排除AMIa -肌動蛋白和肌肉收縮有關(guān)43 000心肌損傷腦型鈉尿激素 能衰竭敏感

6、指標(biāo)一、感染標(biāo)志物鈉利尿激素4 000， 10 000左心功一些作者認(rèn)為，感染在冠心病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。在動脈粥樣 斑塊組織中能見到單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤，在不穩(wěn)定心絞痛患 者的斑塊中此種病變比穩(wěn)定性心絞痛更為明顯， 在斑塊破裂處特別在肩角區(qū)吞噬 細(xì)胞更多。吞噬細(xì)胞能產(chǎn)生金屬蛋白酶，分解粥樣斑塊纖維帽中的成份，使纖維蓋變薄變?nèi)?，易引起斑塊的破裂。檢查血清中的感染指標(biāo)如急性反應(yīng)相蛋白有 助于早期查出冠狀動脈疾病（CAD的病變發(fā)展，有助于臨床醫(yī)生采取相應(yīng)的治 療措施。目前測定較多的有C反應(yīng)蛋白（CRP 5,多用免疫比濁法，其參考值 為688 200卩g/L,發(fā)現(xiàn)AMI患者血

7、清中CRP升高，其升高程度和梗死面積大 小相關(guān)5。不穩(wěn)定性心絞痛患者的陽性率高低和患者并發(fā)癥和猝死率相關(guān)6。 除CRPt性反應(yīng)相蛋白外，還有纖維蛋白原在AMI也升高，最近甚至有人將纖維 蛋白原看成如同膽固醇一樣的冠心病危險(xiǎn)因子。 感染標(biāo)志物的最大缺點(diǎn)是特異性 較差,它們的升高還見于其它感染，損傷和腫瘤等多種病變。二、血栓形成標(biāo)志物1血栓前體蛋白（邛P）: AMI的主要病理變化是血栓形成，如果在 CADS 者血中查出形成栓塞的各種因子活動度增高，無疑有助于CAD勺診斷和治療。反 之如果沒有任何變化能說明患者存在著活躍的血栓病變，則幾乎可以排除AMI的診斷。血栓前體蛋白（TpP）是血凝過程中一個(gè)重

8、要產(chǎn)物，血栓形成時(shí)不可避 免會升高。初步對21例發(fā)病6 h內(nèi)的AMI患者進(jìn)行測定7, TpP都出現(xiàn)升高， 而不少例CK-MB還在正常范圍。用肝素治療后 TpP明顯下降，停止治療后TpP 又升高。TpP測定的缺點(diǎn)是特異性較差，除AMI外還見于其它栓塞疾病如深部靜 脈栓塞、肺梗死和腦血管意外等。2. p-選擇素（P-selectin ）：血小板聚集在血栓形成中起重要作用，在激 動劑如二磷酸腺苷、凝血酶或花生四烯酸等作用下，促使血小板附著在血管壁， 隨后通過血小板膜糖元U b/ Ea受體和纖維蛋白元結(jié)合，促使血小板相互聚集。 在這一過程中有一種物質(zhì)即 GMP-140或者P-選擇素，它來自血小板的a顆

9、粒和 內(nèi)皮細(xì)胞中的W-P體。其作用為活化血小板和白細(xì)胞粘附， 促進(jìn)血栓的固化。因 此選擇素被分泌入血可看成血小板被活化，是存在血栓病變的一個(gè)較好指標(biāo)。目前有關(guān)選擇素診斷AMI文章不多。有作者報(bào)道8，不穩(wěn)定性心絞痛患 者在發(fā)病1h后，血中就有選擇素升高。而穩(wěn)定性心絞痛變化不大。測定選擇素 的臨床價(jià)值在于可了解患者血小板在疾病病理過程中的作用，特別在考慮是否選用抗血小板藥物治療時(shí)以及判斷這些治療的療效時(shí)。P-選擇素的測定價(jià)值更大。三、心肌缺血指標(biāo)冠狀動脈血栓形成將引起相應(yīng)組織的缺氧和損傷。在開始階段此損傷是可 逆的，如出現(xiàn)再灌注，損傷組織可以恢復(fù)正常，但如無再灌注，組織產(chǎn)生不可逆 損傷，大分子的酶

10、和蛋白質(zhì)釋放入血。 這可逆階段長短隨個(gè)體而異，一般認(rèn)為在 出現(xiàn)癥狀后13 h0所以如能早期查出缺血指標(biāo)，無疑將給臨床以很大的幫助。四、糖原磷酸化酶BB（ GP-BBGP是一個(gè)二聚體酶，有3種同工酶：GP-BB在心和腦；GP-MM在骨骼?。?GP-LL在肝?，F(xiàn)在已有只測定 GP-BB的免疫學(xué)試劑盒。從初步結(jié)果看，GP-BB早期診斷的優(yōu)點(diǎn)很明顯。一組48例不穩(wěn)定心絞痛 患者有ST段和/或T波變化的18例中9，GP-BB肌紅蛋白、cTnT和CK-MB 陽性率分別為88% 11% 17呀口 28%另一篇文章10對22例AMI患者，檢查 發(fā)病24 h各項(xiàng)檢查的陽性率。也是 GP-BB最高，達(dá)到83%肌紅

11、蛋白，總CK 和CK-MB小于此值，分別為58% 25唏口 67%GB-BB的早期變化，顯然很難用壞死來解釋，因其相對分子質(zhì)量很大，為 188 000，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于肌鈣蛋白和 CK-MB用心肌缺氧來說明可能更為合理。心肌 缺氧時(shí)抑制線粒體中ATP的生成，從而引起一系列代償反應(yīng)，其中之一就是GP分解糖元，生成葡萄糖進(jìn)行無氧糖酵解。正常時(shí)GP-BB和糖原形成復(fù)合物附著于 內(nèi)質(zhì)，缺氧時(shí)GP從 b型轉(zhuǎn)化為a型同時(shí)生成葡萄糖-1-磷酸。GP和糖原分離后， 進(jìn)入細(xì)胞漿。當(dāng)細(xì)胞膜因缺氧增高滲透性時(shí)，GP-BB極易進(jìn)入血中，這是因?yàn)樾募『脱蠫P濃度相差很大，所以GP-BB不僅血中濃度升高較早，靈敏度也較高。五、

12、脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP是一組至少由6種不同相對分子質(zhì)量組成的蛋白質(zhì)（14 00015 000 ）。 存在不同臟器中，心臟中的FABP和肝、小腸中的有明顯區(qū)別。它是長鏈脂肪酸 的載體，在脂酸酸代謝中起作用，而心臟中的脂肪酸在能量代謝中起重要作用， 心肌缺氧時(shí)FABP在血中升高，特別由于其分子量小和心肌中含量很高（ mg/g 濕重）AMI早期就可查到其升高。有學(xué)者11在10例AMI患者中發(fā)現(xiàn)所有早 期標(biāo)本（發(fā)病4 h） FABP都升高而CK-MB仍在正常范圍。另一研究12也發(fā) 現(xiàn)在發(fā)病早期階段（03 h ） FABF和CK-MB勺臨床靈敏度分別為和20%,FABP 顯著高于CK-MB六、壞死標(biāo)志

13、物在拙作”生化標(biāo)志物在缺血性心臟病診斷中的臨床價(jià)值”一文中對壞死標(biāo) 志物已有了較詳細(xì)的介紹，特別是肌鈣蛋白T和I，此不再敘述。最近人們對a - 肌動蛋白給予一定的注意。a -肌動蛋白是細(xì)絲的結(jié)構(gòu)蛋白，相對分子質(zhì)量43000。其特點(diǎn)為含量很高，占細(xì)胞蛋白庫的20%，高出肌鈣蛋白和肌球蛋白7倍。 所以如果能建立特異性和靈敏度很高的方法。有希望能查出微小的心肌損傷。初步的應(yīng)用顯示有一定的前景，在29例不穩(wěn)定心絞痛患者中有19例血中a -肌動 蛋白升高。70例AMI患者13陽性率為95%但可惜同時(shí)未查肌鈣蛋白和 CK-MB 無法確切判斷其實(shí)用價(jià)值。參考文獻(xiàn)：1 Rawles J. Magn itude

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