醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第十五章 腫瘤與遺傳

1、第十五章 腫瘤與遺傳 Chapter 15 Cancer genetics 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 2021-5-26 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 2020年全球人口年全球人口 80億，癌癥發(fā)病將億，癌癥發(fā)病將 達到達到2000萬人，死萬人，死 亡將達到亡將達到1200萬人，萬人， 癌癥將成為新世紀(jì)癌癥將成為新世紀(jì) 人類人類第一殺手第一殺手，對，對 人類生存構(gòu)成最嚴(yán)人類生存構(gòu)成最嚴(yán) 重的威脅重的威脅(WHO)。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 談癌色變談癌色變 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 前言 u腫瘤（

2、tumor）泛指細(xì)胞增殖失控而導(dǎo)致大量細(xì)胞集合所形成的 腫塊。環(huán)境因素（如吸煙、電離輻射、黃曲霉素、致癌劑、病 毒等物理、化學(xué)和生物學(xué)因素）是腫瘤發(fā)生的重要因素。但遺 傳因素也是誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的重要原因。只是在同一腫瘤中，遺 傳和環(huán)境所起的作用不等。 u諸多環(huán)境因素直接或間接作用于細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，造成DNA或 染色體損傷，進而使細(xì)胞的增殖與凋亡失控，形成腫瘤贅生物 （neoplasm），再經(jīng)增殖、浸潤、擴散等過程，成為各種惡性 腫瘤或癌癥（cancer）。 u如果癌屬于遺傳性癌癥綜合征的一部分，則引發(fā)癌的突變是通 過種系（germ line）遺傳的，存在于身體的每個細(xì)胞中。 u但大多數(shù)癌癥為散發(fā)

3、（sporadic），突變只發(fā)生在單個體細(xì)胞 （somatic cell）中，然后分裂、發(fā)展為癌。 u腫瘤遺傳學(xué)（Cancer genetics）自始至終是醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的熱點 之一。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤遺傳學(xué)（Cancer Genetics） u應(yīng)用遺傳學(xué)的原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病 學(xué)、細(xì)胞遺傳和分子遺傳學(xué)等不同角度探討腫瘤發(fā)生 與遺傳的關(guān)系及腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多 學(xué)科滲透的新興學(xué)科。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 內(nèi)容 l第一第一節(jié)節(jié) 腫瘤腫瘤細(xì)胞的遺傳細(xì)胞的遺傳特征特征 腫瘤細(xì)胞的克隆性起源 腫瘤細(xì)胞的染色體畸變 腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化 腫瘤細(xì)胞基因

4、組的不穩(wěn)定性 l第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因與與抑癌基因抑癌基因 癌基因的概念和功能 癌基因的激活方式 抑癌基因的概念和功能 抑癌基因的失活方式 l第三節(jié)第三節(jié) 家族家族性腫瘤綜合征與臨床性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 常見的家族性腫瘤綜合征 腫瘤發(fā)生與信號通路 惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移 l第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療治療 腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) 腫瘤的靶向治療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 內(nèi)容 l第一第一節(jié)節(jié) 腫瘤腫瘤細(xì)胞的遺傳細(xì)胞的遺傳特征特征 腫瘤細(xì)胞的克隆性起源腫瘤細(xì)胞的克隆性起源 腫瘤細(xì)胞的染色體畸變腫瘤細(xì)胞的染色體畸

5、變 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化 腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性 l第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因與與抑癌基因抑癌基因 癌基因的概念和功能 癌基因的激活方式 抑癌基因的概念和功能 抑癌基因的失活方式 l第三節(jié)第三節(jié) 家族家族性腫瘤綜合征與臨床性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 常見的家族性腫瘤綜合征 腫瘤發(fā)生與信號通路 惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移 l第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療治療 腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) 腫瘤的靶向治療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）腫瘤）腫瘤細(xì)胞的克隆性起源細(xì)胞的克隆性起源 腫瘤腫瘤：惡性

6、腫瘤是體細(xì)胞一系列突變的后果， 幾乎所有腫瘤細(xì)胞都起源于一個單體細(xì)胞，即 腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）腫瘤）腫瘤細(xì)胞的克隆性起源細(xì)胞的克隆性起源 根據(jù)腫瘤細(xì)胞的組織學(xué)來源，可將腫瘤分為： 癌癌（carcinoma）：起源于上皮細(xì)胞（如 腸、支氣管和乳腺導(dǎo)管的細(xì)胞） 肉瘤肉瘤（sarcoma）：起源于間葉組織（如骨 骼、肌肉、結(jié)締組織和神經(jīng)系統(tǒng)） 白血病白血病、淋巴瘤、淋巴瘤：起源于血細(xì)胞前體。每種 類型的腫瘤，又可根據(jù)腫瘤的位置、組織類 型、病理切片和惡性程度進行細(xì)分 通常把發(fā)生在實質(zhì)性組織、臟器的腫瘤稱為 實體瘤（實體瘤（solid tumor）

7、 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （2）腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的染色體畸變?nèi)旧w畸變 u 染色體畸變可能是腫瘤發(fā)生的原因，也可能是腫瘤發(fā) 生的表現(xiàn) ，尤其是在癌癥晚期和惡心程度較高或腫瘤 發(fā)展的轉(zhuǎn)移階段。 u 在某種腫瘤內(nèi)，如果某種細(xì)胞系生長占優(yōu)勢或細(xì)胞百 分?jǐn)?shù)占多數(shù)，稱此細(xì)胞系為干系（干系（stem line） u 干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)（眾數(shù)（model number） u 細(xì)胞生長處于劣勢的其他核型的細(xì)胞系稱為旁系旁系 （sideline） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （2）腫瘤細(xì)胞的腫瘤細(xì)胞的染色體畸變?nèi)旧w畸變 u 在腫瘤細(xì)胞內(nèi)?？梢娊Y(jié)構(gòu)異常的染色體（染色體斷裂、 缺失、易位、重排

8、等，形成非整倍體和異倍體），如 果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)， 稱為標(biāo)記染色體（標(biāo)記染色體（marker chromosome） u 核型分析是發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)記染色體的重要手段之一 u 染色體結(jié)構(gòu)異常易位、缺失，引起癌基因的激活 和抑癌基因的失活，這是癌癥發(fā)生的重要分子基礎(chǔ)。 u 同一個干系內(nèi)的標(biāo)記染色體往往相同，表明腫瘤起源 于同一個祖細(xì)胞（單克隆性） 最重要的特異標(biāo)記染色體如：最重要的特異標(biāo)記染色體如：Ph染色體、染色體、14q+染色體染色體 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 Ph染色體染色體 u慢性髓樣白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）

9、的標(biāo) 記染色體Ph染色體（Philadelphia chromosome，即Ph小體） u1960年在美國費城首次發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體 uPh染色體是一種比G組染色體還小的近端著絲粒染色體 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 Ph染色體與染色體與CML Ph染色體（Ph小體）包含位于第9號染色體上的ABL基因（編碼一種酪氨酸激酶） 和第22號染色體上的BCR基因，融合的ABL-BCR基因產(chǎn)生嵌合蛋白，比正常的 Abl蛋白更長，能夠增強酪氨酸激酶的活性。因此，這種增強酪氨酸激酶活性的 由嵌合基因所編碼的新蛋白是引起CML的主要原因。治療CML的有效藥物 imatinib的研發(fā)就建立在抑制酪氨酸激

10、酶活性的基礎(chǔ)上。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 Ph染色體臨床意義染色體臨床意義 u Ph小體的發(fā)現(xiàn)是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑：小體的發(fā)現(xiàn)是腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究的里程碑： u 作為作為CML診斷診斷依據(jù)依據(jù)約約95%的的CML病例中存在病例中存在 Ph 染色體染色體 u 用于預(yù)后判斷用于預(yù)后判斷Ph陽性患者，化療后陽性患者，化療后Ph小小體消失；體消失；Ph陰性陰性 CML對治療反應(yīng)差，預(yù)后對治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳不佳 u 用于早期診斷用于早期診斷 Ph染色體先于臨床癥狀染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)出現(xiàn) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 一些腫瘤的標(biāo)記染色體一些腫瘤的標(biāo)記染色體 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫

11、瘤與遺傳 染色體染色體不穩(wěn)定綜合征不穩(wěn)定綜合征 u 染色體不穩(wěn)定綜合征染色體不穩(wěn)定綜合征：某些常染色隱形遺傳家族性癌綜合征：某些常染色隱形遺傳家族性癌綜合征 患者，除具有不同程度的易患腫瘤傾向外，同時由于患者，除具有不同程度的易患腫瘤傾向外，同時由于DNA修修 復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體易于斷裂或復(fù)缺陷導(dǎo)致染色體易于斷裂或重排，對紫外線特別敏感。重排，對紫外線特別敏感。 u 常見的常見的染色體不穩(wěn)定染色體不穩(wěn)定綜合征包括：綜合征包括：Bloom綜合征、綜合征、Fanconi貧貧 血、共濟失調(diào)毛細(xì)管擴張綜合征、著色性干皮病等血、共濟失調(diào)毛細(xì)管擴張綜合征、著色性干皮病等 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （3

12、）腫瘤細(xì)胞）腫瘤細(xì)胞DNA的的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 u 腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化是指病毒等外界因素使宿主細(xì)胞 的基因組DNA發(fā)生突變，使得宿主細(xì)胞 具有永生性及 惡性增生的能力。 u 急性RNA轉(zhuǎn)化病毒：攜帶從宿主獲得的核酸序列（即 病毒癌基因），具有快速的轉(zhuǎn)化活性。幾乎所有的反 轉(zhuǎn)錄病毒癌基因都是轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）的細(xì)胞原癌 基因，轉(zhuǎn)導(dǎo)的后果是原癌基因的表達和（或）活性增 高 u 慢性RNA轉(zhuǎn)化病毒：通過將一段DNA拷貝（原病 毒， provirus）隨機整合到宿主細(xì)胞的基因組中，從而轉(zhuǎn)化 細(xì)胞。 u DNA腫瘤病毒：通過滅活或抑制腫瘤抑制蛋白的活性。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （4）腫

13、瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性）腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性 u 染色體不穩(wěn)定性（chromosomal instability, CIN）：最 常見的腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性?？梢姷湫偷漠惓?核型（額外染色體、染色體丟失、重排等）。檢測方 法：FISH、多色FISH和aCGH等 u 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability, MIN）為 DNA水平上的不穩(wěn)定性，即微衛(wèi)星DNA重復(fù)序列的拷 貝數(shù)變化 ，見于某些腫瘤（尤其是結(jié)腸癌） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 內(nèi)容 l第一第一節(jié)節(jié) 腫瘤腫瘤細(xì)胞的遺傳細(xì)胞的遺傳特征特征 腫瘤細(xì)胞的克隆性起源 腫瘤細(xì)胞的染色體畸變 腫瘤細(xì)胞DN

14、A的轉(zhuǎn)化 腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性 l第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因與與抑癌基因抑癌基因 癌基因的概念和功能癌基因的概念和功能 癌基因癌基因的激活方式的激活方式 抑癌基因的概念和功能抑癌基因的概念和功能 抑癌基因的失活抑癌基因的失活方式方式 l第三節(jié)第三節(jié) 家族家族性腫瘤綜合征與臨床性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 常見的家族性腫瘤綜合征 腫瘤發(fā)生與信號通路 惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移 l第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療治療 腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) 腫瘤的靶向治療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）癌基因的概念和功能）癌基因的概念和功能

15、u 原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）：真核細(xì)胞基因 組中的一類控制細(xì)胞增殖與分化的基因。 u 原癌基因激活后，則成為能誘導(dǎo)所存在的細(xì)胞發(fā)生癌 變的顯性活動基因癌基因（oncogene，onc）。 u 病毒癌基因（viral oncogene，v-onc。如v-src）：存在 于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 u 細(xì)胞癌基因（cellular oncogene，c-onc。如c-src、 EGFR）：細(xì)胞中正常的原癌基因。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系 u 序列上高度同源；序列上高度同源； u c

16、-onc有內(nèi)含子，有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；無內(nèi)含子； u v-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；無，但突變后可能致癌； u v-onc來源于來源于c-onc。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 u 目前已發(fā)現(xiàn)至少300多個人類癌基因（家族），可分 為5類： 1. 分泌型生長因子：如SIS等； 2. 細(xì)胞表面受體：如ERBB、FMS等； 3. 胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子：如RAS家族、ABL1等； 4. 包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的DNA結(jié)合核蛋白：如MYC、JUN 等； 5. 控制細(xì)胞周期的cyclin、cyclin依賴性激酶及其激活劑、 抑制劑等網(wǎng)絡(luò)分子：如CCND1、MDM

17、2 等 人類癌基因人類癌基因 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 原癌基因蛋白產(chǎn)物的原癌基因蛋白產(chǎn)物的分布分布 u原癌基因蛋白產(chǎn)物可位于細(xì)胞外、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （2）原癌基因）原癌基因的激活方式的激活方式 u 原癌基因的激活方式屬于功能獲得（gain of function） 突變。 u 體細(xì)胞原癌基因的活化方式有四種： 1. 基因擴增（gene amplification），擴增的DNA片段往 往以2種方式存在，即雙微體（double minutes）和均 染區(qū)（homogeneously staining regions） 2. 點突變 3. 產(chǎn)生融合

18、基因的染色體易位，如Ph染色體 4. 易位至轉(zhuǎn)錄活躍的染色質(zhì)部位的染色體易位 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （2）原癌基因）原癌基因的激活方式的激活方式 Nature, 2015 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 原癌基因原癌基因的的激活及其與相關(guān)惡性腫瘤激活及其與相關(guān)惡性腫瘤 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （3）抑癌基因的概念和功能）抑癌基因的概念和功能 u 抑癌基因（tumor suppressor gene，TSG）：一類對細(xì) 胞增殖和生存起負(fù)調(diào)控作用、抑制腫瘤發(fā)生的基因， 其突變屬于2個等位基因失活的功能丟失（loss-of- function）突變 u 抑癌基因的分類：（1）控制細(xì)

19、胞分裂的TSG；（2） 修復(fù)DNA突變的TSG；（3）摧毀細(xì)胞的TSG u 看門基因（gatekeeper）：有的TSG（如RB1、TP53、 DCC、 VHL）通過調(diào)控細(xì)胞周期或細(xì)胞間的生長抑制 來遏制腫瘤，它們直接調(diào)控細(xì)胞的生長 u 看守基因（caretaker）：有的TSG （如BRCA1、 BRCA2、MLH1、MLH2）與 DNA損傷的修復(fù)和維持 基因組的完整性有關(guān) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 抑癌基因分類及其與相關(guān)惡性腫瘤抑癌基因分類及其與相關(guān)惡性腫瘤 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （4）抑癌基因的失活方式）抑癌基因的失活方式 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinobl

20、astoma, OMIM：180200） 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是發(fā)生在視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，大約40%視網(wǎng)膜 母細(xì)胞瘤為遺傳性的，子代通過雙親的生殖細(xì)胞，遺傳到一個 突變的RB1基因，如果在一個視網(wǎng)膜細(xì)胞中發(fā)生一次體細(xì)胞突 變，剩下的另一個正常的RB1等位基因可能也失活，則可產(chǎn)生 腫瘤。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 u Knudson用二次打擊理論二次打擊理論（two-hit hypothesis）來 解釋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的家族性與散發(fā)性 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 u 雜合性丟失 （Loss of heterozygosity, LOH）： 腫瘤細(xì) 胞染色體特定區(qū)域的雜合性等位基因中的一個丟失

21、u LOH的機制可能是中間缺失，也可能是有絲分裂重組 或同源染色體不分離的結(jié)果。 u 如果未發(fā)生LOH，則第二次突變通常為第二次體細(xì)胞 基因突變（即二次打擊理論），或啟動子區(qū)的甲基化 變異（一般是高甲基化）和其他表觀遺傳調(diào)控導(dǎo)致的 基因轉(zhuǎn)錄失活。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 內(nèi)容 l第一第一節(jié)節(jié) 腫瘤腫瘤細(xì)胞的遺傳細(xì)胞的遺傳特征特征 腫瘤細(xì)胞的克隆性起源 腫瘤細(xì)胞的染色體畸變 腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化 腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性 l第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因與與抑癌基因抑癌基因 癌基因的概念和功能 癌基因的激活方式 抑癌基因的概念和功能 抑癌基因的失活方式 l第三

22、節(jié)第三節(jié) 家族家族性腫瘤綜合征與臨床性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 常見的家族性腫瘤綜合征常見的家族性腫瘤綜合征 腫瘤發(fā)生與信號通路腫瘤發(fā)生與信號通路 惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移 l第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療治療 腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) 腫瘤的靶向治療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）常見的家族性腫瘤綜合征）常見的家族性腫瘤綜合征 u 約50種孟德爾遺傳性癌癥綜合征，雖然相對少見 （5%），但患者親屬的發(fā)病率比一般人群高 u 臨床意義： u 患者罹患多種腫瘤的風(fēng)險極高，且發(fā)病年齡較早， 腫瘤發(fā)生

23、的部位不局限于同一組織或器官 u 通過篩查相關(guān)的種系基因突變，可對先證者的親屬 進行早期預(yù)防、早期治療 u 研究這些家族性腫瘤綜合征，可更好地深入了解腫 瘤發(fā)生的病理機制 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）常見的家族性腫瘤綜合征）常見的家族性腫瘤綜合征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）常見的家族性腫瘤綜合征）常見的家族性腫瘤綜合征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 Li-Fraumeni綜合征綜合征 u Li-Fraumeni綜合征（OMIM：151623）是家族性腫瘤 綜合征的典型范例 u 具有各種類型的癌（如多種類型的骨骼和軟組織肉瘤、 乳腺癌、腦瘤、白血病和腎上腺皮質(zhì)癌），表型高

24、度 變異，家系成員通常發(fā)病較早，呈常染色體顯性遺傳， 外顯率高 u 先證者在45歲之前罹患肉瘤，一位一級親屬在45歲之 前罹患癌癥，一位一級親屬或二級親屬在45歲之前罹 患癌癥或于任何年齡罹患肉瘤，即可診斷為Li- Fraumeni綜合征 u 70以上的Li-Fraumeni綜合征家系患者攜帶抑癌基因 TP53的種系突變 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 u TP53：最重要的抑癌基因！與人類腫瘤相關(guān)性最高的 基因。 u TP53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，是細(xì)胞中DNA損傷應(yīng) 答的主要分子。 u TP53蛋白除了作為轉(zhuǎn)錄因子激活某些阻止細(xì)胞分裂和 修復(fù)DNA損傷的基因轉(zhuǎn)錄外，還可促進那些無法修復(fù)

25、 的DNA損傷細(xì)胞的凋亡。 u TP53的功能喪失使得DNA受損的細(xì)胞得以存活和分裂， 從而增加了潛在的致癌突變的可能性。 u 迄今，50%以上的惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)有TP53基因的突 變。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 今又生今又生 u重組人p53腺病毒注射液，正常人腫瘤抑制基因p53 和 改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，腫瘤基因治療藥物。 u深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司，彭朝暉 u“今又生”是世界首個獲準(zhǔn)上市的基因治療藥物 （2003）。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 家族性乳腺家族性乳腺-卵巢癌卵巢癌 u 家族性乳腺-卵巢癌（familial breast-ovarian cancer,

26、OMIM：604370） u 突變基因或DNA/染色體區(qū)段：BRCA1（17q21.31，24 個外顯子，1600多種突變）、BRCA2（13q12.3，27個 外顯子，1800多種突變） u 遺傳方式：AD、多基因遺傳 u 疾病風(fēng)險：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變者，一 生中發(fā)生乳腺癌的發(fā)病機率會增高5-7倍達60-90%， 而卵巢癌的機率會升高10-40倍達15-50% 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 家族性乳腺家族性乳腺-卵巢癌卵巢癌 u 致病機制： BRCA1和BRCA2都是抑癌基因，編碼產(chǎn)生 抑制腫瘤細(xì)胞的蛋白，可能通過調(diào)控DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄 激活和細(xì)胞周期以維持基因組的完整性

27、。 u 干預(yù)：檢測基因突變；對癥治療，包括乳房切除術(shù)、 卵巢切除術(shù)、化療（他莫昔芬、口服避孕藥等）、放 療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 u 安吉麗娜朱莉因攜帶突 變的BRCA1基因，因此患 乳腺癌和卵巢癌的幾率分 別是87%和50% u 2013年切除了雙側(cè)乳腺， 其患乳腺癌風(fēng)險由手術(shù)前 的87%降到了5%左右 u 2015年又摘掉卵巢 好萊塢影星安吉麗娜朱莉 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （2）腫瘤發(fā)生與信號通路）腫瘤發(fā)生與信號通路 u 腫瘤的發(fā)生是一個多步驟發(fā)生的過程，涉及多種 相關(guān)基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基因的突 變 u 腫瘤細(xì)胞的生長

28、失調(diào)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂為特征 u 腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腸癌的多步驟發(fā)生過程腸癌的多步驟發(fā)生過程 u Knudson用二次打擊二次打擊理論理論來解釋視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤發(fā)生 的分子機制，而結(jié)直腸癌（colorectal cancer）為腫瘤 多步驟、多階段、多次打擊理論的研究奠定了基礎(chǔ) u 結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了早期、中期、晚期腺瘤、惡 性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移癌等過程，每個過程均涉及不同癌 基因突變，后者通過不同的信號通路發(fā)揮作用 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 與腸癌發(fā)生相關(guān)的與腸癌發(fā)生相關(guān)的PI3K/Akt/mTOR信號通路信號通路 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五

29、章 腫瘤與遺傳 與腸癌發(fā)生相關(guān)與腸癌發(fā)生相關(guān)的的Wnt/-catenin信號信號通路通路 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （3）惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移）惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移 u 當(dāng)腫瘤的生長達到23 mm3大小時，便更加依賴于新 的血管生成（血管發(fā)生，angiogenesis）。 u 許多細(xì)胞因子和信號分子均參與其中，血管內(nèi)皮生長 因子（VEGF）家族成員為最重要的一類分子。在許 多腫瘤中，VEGF的表達上調(diào)。 u 惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移（metastasis）可能不是一種特別 進化來的能力。但原發(fā)性腫瘤必須是侵入性的，以提 供更大的生長空間。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 內(nèi)

30、容 l第一第一節(jié)節(jié) 腫瘤腫瘤細(xì)胞的遺傳細(xì)胞的遺傳特征特征 腫瘤細(xì)胞的克隆性起源 腫瘤細(xì)胞的染色體畸變 腫瘤細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)化 腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性 l第二節(jié)第二節(jié) 癌基因癌基因與與抑癌基因抑癌基因 癌基因的概念和功能 癌基因的激活方式 抑癌基因的概念和功能 抑癌基因的失活方式 l第三節(jié)第三節(jié) 家族家族性腫瘤綜合征與臨床性腫瘤綜合征與臨床腫瘤遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué) 常見的家族性腫瘤綜合征 腫瘤發(fā)生與信號通路 惡性腫瘤細(xì)胞刺激血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移 l第四節(jié)第四節(jié) 腫瘤腫瘤基因組學(xué)與腫瘤的靶向基因組學(xué)與腫瘤的靶向治療治療 腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) 腫瘤的靶向腫瘤的靶

31、向治療治療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) u 腫瘤基因組學(xué)（cancer genomics)是在整個基因組水平 研究腫瘤發(fā)生發(fā)展分子基礎(chǔ)的快速發(fā)展的新興學(xué)科， 其最終目標(biāo)是揭示各種腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機制，并 為腫瘤個體化醫(yī)學(xué)的建立和完善奠定基礎(chǔ)（精準(zhǔn)醫(yī)療） u 腫瘤基因組研究內(nèi)容和手段：（1）基因組變異，包 括拷貝數(shù)變異、點突變、微小插入和缺失、重排等； （2）轉(zhuǎn)錄組，如外顯子組和microRNA組；（3）表觀 遺傳組，如DNA甲基化組和組蛋白乙?；M；（4） 蛋白質(zhì)組 利用基因組學(xué)和其它多組學(xué)研究手段，在系統(tǒng)生物

32、學(xué)層 面對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳變異、基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程進行全方位的研究 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （1）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ)）腫瘤基因組與腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子基礎(chǔ) u “乘客”突變（“passenger” mutation）：腫瘤發(fā)生發(fā) 展過程中的伴發(fā)突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展常見，但所起 作用較小 u “驅(qū)動”突變（“driver” mutation）：驅(qū)動和促進腫 瘤發(fā)生發(fā)展的突變，在腫瘤發(fā)生發(fā)展少見，但所起作 用突出 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤基因組計劃（腫瘤基因組計劃（CPG） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腦腦膠質(zhì)瘤基因組膠質(zhì)瘤基因組 u 發(fā)現(xiàn)了

33、若干“驅(qū)動”基因突變， BRAF和FGFR基因有 望成為GBM最具臨床指導(dǎo)意義的分子靶標(biāo) u 涉及GBM發(fā)生的主要信號通路包括P53、RB和 PI3K/MAPK通路 u 對GBM進行了分子分型：根據(jù)轉(zhuǎn)錄組和DNA啟動子甲 基化，GBM分為原神經(jīng)型、神經(jīng)型、間質(zhì)型和標(biāo)準(zhǔn)型， 原神經(jīng)型還分為G-CIMP型和非G-CIMP型；根據(jù)DNA 啟動子甲基化和臨床資料，GBM分為M1-M6型，其中， M5型為G-CIMP型 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腦腦膠質(zhì)瘤基因組膠質(zhì)瘤基因組 u 超過50%（46例中）病例表現(xiàn)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶 （telomerase reverse transcriptase，TER

34、T） 基因啟動子 突變或X連鎖-地中海貧血/智力障礙綜合征(- thalassemia/mental retardation syndrome X-linked， ATRX)基因突變，分別致TERT活性增高和端粒延長， 維持了端粒的穩(wěn)定 u 近50%（161例中）病例表現(xiàn)染色質(zhì)重塑相關(guān)基因突變 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 （2）腫瘤的靶向治療腫瘤的靶向治療 u 腫瘤靶向治療或個性化治療是指針對個體獨特的腫瘤 基因組信息，選擇合適的治療手段和治療方案個 體化、精準(zhǔn)醫(yī)療 u 腫瘤個性化治療的前提是已明確某種腫瘤發(fā)生發(fā)展分 子機制及“驅(qū)動”基因突變，其可作為腫瘤個性化治 療的分子靶標(biāo) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

35、第十五章 腫瘤與遺傳 u 腫瘤的形成（tumorigenesis）是一個多步驟發(fā)生的過程， 涉及多種相關(guān)基因,包括癌基因、抑癌基因和DNA修復(fù)基 因的突變 u 惡性腫瘤細(xì)胞的10大特征（Weinberg RA，2011）： 自足的生長信號（self-sufficiency in growth signals） 抗生長信號的不敏感性（insensitivity to antigrowth signals） 抵抗細(xì)胞死亡（resisting cell death） 潛在的無限復(fù)制能力（limitless replicative potential） 持續(xù)的血管生成（sustained angiog

36、enesis） 組織侵襲和轉(zhuǎn)移（tissue invasion and metastasis） 避免免疫摧毀（avoiding immune destruction） 促進腫瘤細(xì)胞的炎癥（tumor promotion inflammation） 細(xì)胞能量異常（deregulating cellular energetics） 基因組不穩(wěn)定和突變（genome instability and mutation） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 基于腫瘤特征的靶向治療基于腫瘤特征的靶向治療 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤腫瘤“驅(qū)動驅(qū)動”基因與靶向藥物基因與靶向藥物 u手段：細(xì)胞遺傳學(xué)和分子

37、 遺傳學(xué)方法大規(guī)模篩查 如二代測序 u思路：獲得腫瘤患者個體 基因組信息與同類同型 腫瘤基因組進行比對找 出致該個體發(fā)生腫瘤的 “驅(qū)動”基因突變及其所 在的信號通路再選擇已 知靶向藥物或設(shè)計新的靶 向藥物 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （a）腫瘤腫瘤EGFR的靶向治的靶向治 u EGFR由原癌基因ErbB1 編碼，是一種糖蛋白，屬 于酪氨酸激酶受體，包括 胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū) 三個部分，其中，胞內(nèi)區(qū) 為酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK)結(jié)構(gòu)域。與 配體結(jié)合后，EGFR發(fā)生 同源或異源二聚體化致 TK磷酸化從而激活K- RAS/

38、ERK、PI3K/AKT等 信號通路 u EGFR靶向藥物： TK抑制劑如吉非替尼等和EGFR抗 體類藥物如西妥昔單抗等，其中，TK抑制劑為首選推 薦藥物 u T K 抑 制 劑 首 選 治 療 疾 病 ： 晚 期 非 小 細(xì) 胞 肺 癌 （NSCLC） u TK抑制劑治療靶點主要是EGFR編碼基因外顯子19和 21的突變，并且不同突變對TK抑制劑反應(yīng)性存在顯著 差別 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （a）腫瘤腫瘤EGFR的靶向治的靶向治 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （b）腫瘤）腫瘤BRAF的靶

39、向治療的靶向治療 u BRAF原癌基因編碼產(chǎn)物為絲氨 酸蘇氨酸蛋白激酶，是MAPK信 號通路重要成員之一，具有調(diào)節(jié) 細(xì)胞生長和增殖的能力。 u BRAF靶向藥物：威羅菲尼和達 拉菲尼，主要作用靶點BRAF V600E u BRAF靶向藥物首選治療疾?。?黑色素瘤 u BRAF靶向藥物反應(yīng)性：應(yīng)答率 在50%以上，平均應(yīng)答時間僅為 6個月左右，幾乎所有患者在用 藥后一年出現(xiàn)腫瘤進展，通常非 常迅速，并致患者死亡 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （c）腫瘤腫瘤ABL-BCR的靶向治療的靶向治療 u ABL-BCR ：CML特異性標(biāo)記 染色體Ph +編

40、碼的融合基因 （CML驅(qū)動基因）， ABL原 癌基因編碼產(chǎn)物為非受體酪氨 酸激酶，與BCR融合后，ABL 被激活 u ABL-BCR靶向藥物：格列衛(wèi)， 是酪氨酸激酶抑制劑藥 u 格列衛(wèi)僅對Ph + 染色體陽性 CML患者有效 Ph+ 染色體陽性CML患者， ABL-BCR基因融合 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （d）腫瘤）腫瘤KIT-PDGFRA的靶向治療的靶向治療 u KIT和PDGFRA原癌基因編碼產(chǎn) 物均為型跨膜受體酪氨酸激酶； 是PI3K、JAK-STAT、Ras-ERK、 Src家族激酶以及PLC信號通路 重要調(diào)節(jié)蛋白，具有促進細(xì)胞增

41、 殖和抑制細(xì)胞凋亡的作用。 u KIT和PDGFRA激活突變是胃腸 道間質(zhì)瘤（GIST） 的重要特征 u KIT-PDGFRA靶向藥物：格列衛(wèi)， 可同時抑制KIT和PDGFRA酪氨 酸激酶活性 u 臨床數(shù)據(jù)顯示格列衛(wèi)治療GIST 效果突出，但多數(shù)患者仍出現(xiàn)耐 藥現(xiàn)象，少數(shù)患者對該藥無應(yīng)答。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （e）腫瘤腫瘤PML-RARA的靶向治療的靶向治療 u P M L ： 早 幼 粒 白 血 病 （promyelocytic leukemia）基因 u RARA：維甲酸受體（retinoic acid receptor alp

42、ha）基因 u 染色體15q22和17q21易位導(dǎo)致 PML-RARA融合基因產(chǎn)生，PML- RARA融合蛋白引起細(xì)胞分化組織， 最 終 導(dǎo) 致 急 性 早 幼 粒 白 血 病 （acute promyelocytic leukemia, APL）。 u t(15;17) (q22;17q21)是APL標(biāo)記染 色體 u PML-RARA是APL驅(qū)動基因 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤蛋白水平的靶向腫瘤蛋白水平的靶向治療治療： （e）腫瘤腫瘤PML-RARA的靶向治療的靶向治療 u PML-RARA的靶向 藥物：三氧化二砷 （arsenic trioxide， ATO）和全反式維 甲 酸

43、( a l l - t r a n s retinoic acid, ATRA) u PML-RARA靶向藥 物治療腫瘤：APL u ATO和ATRA作用機 制：降解融合蛋白， 促進細(xì)胞末端分化， 抑制細(xì)胞增殖 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤核酸水平的靶向治療研究現(xiàn)狀腫瘤核酸水平的靶向治療研究現(xiàn)狀 u 腫瘤核酸水平靶向藥物：microRNA抑制劑 u 首個核酸靶向藥物：microRNA-122抑制劑 SPC3648，治療丙型肝炎處于期和期臨床實驗 u microRNA意義：疾病藥物治療分子靶點，疾病診斷、 預(yù)后和療效判定的重要分子標(biāo)志物 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第十五章 腫瘤與遺傳 腫瘤基因組的遺傳異質(zhì)性與靶向治療腫瘤基因組的遺傳異質(zhì)性與靶向治療 u 腫瘤腫瘤遺傳遺傳異質(zhì)性異質(zhì)性（heterogeneity）是腫瘤細(xì)胞的普遍特征，是腫 瘤靶向藥物產(chǎn)生耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。 相同腫瘤個體間遺傳異質(zhì)性； 腫瘤細(xì)胞間遺傳異質(zhì)性腫瘤克隆演化； u 腫瘤