環(huán)境化學(xué)致癌物

1、第十二章第十二章 化學(xué)致癌物毒理學(xué)化學(xué)致癌物毒理學(xué) 12.112.1多環(huán)芳烴類多環(huán)芳烴類 12.212.2芳香胺類化合物芳香胺類化合物 12.3 N12.3 N亞硝基化合物亞硝基化合物 12.412.4烷化劑烷化劑 12.512.5黃曲霉毒素黃曲霉毒素 12.1 12.1 多環(huán)芳烴類多環(huán)芳烴類 v多環(huán)芳烴類多環(huán)芳烴類(polycyclic aromatic (polycyclic aromatic hydrocarbons,hydrocarbons,PAH)PAH)是被認(rèn)識最早的一類是被認(rèn)識最早的一類 化學(xué)致癌物?；瘜W(xué)致癌物。 vPAHPAH是指二個以上的六碳苯環(huán)稠合在一起是指二個以上的六碳苯

2、環(huán)稠合在一起 的一系列芳烴及氣衍生物。的一系列芳烴及氣衍生物。 v目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其致癌目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的致癌性多環(huán)芳烴及其致癌 性衍生物的數(shù)目已超過性衍生物的數(shù)目已超過400400以上以上 v按其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點可以分為三類：按其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點可以分為三類： (1)(1)苯環(huán)類苯環(huán)類 (2)(2)芴、熒蒽及膽蒽類；芴、熒蒽及膽蒽類； (3)(3)雜環(huán)類雜環(huán)類 其中，（其中，（1 1）、（）、（2 2）類為苯環(huán)類多環(huán)芳烴）類為苯環(huán)類多環(huán)芳烴 (1)(1)苯環(huán)類苯環(huán)類 1 1）二環(huán)芳香烴不致癌二環(huán)芳香烴不致癌 2 2）三環(huán)以上的多環(huán)芳香烴有致癌性。三環(huán)芳烴的）三環(huán)以上的多環(huán)芳香烴有致癌性。三

3、環(huán)芳烴的 兩異構(gòu)體蒽和菲都無致癌性。但它們的某些甲兩異構(gòu)體蒽和菲都無致癌性。但它們的某些甲 基衍生物有致癌性。基衍生物有致癌性。 3 3）四環(huán)芳香烴有六個異構(gòu)體，實驗證明只有）四環(huán)芳香烴有六個異構(gòu)體，實驗證明只有3 3， 4-4-苯并菲有中等強(qiáng)度的致癌性，苯并菲有中等強(qiáng)度的致癌性，1 1，2-2-苯并蒽和苯并蒽和 屈有極弱的致癌性。它們的甲基衍生物中屈有極弱的致癌性。它們的甲基衍生物中2-2-甲甲 基基-3-3，4-4-苯并菲是強(qiáng)致癌物。苯并菲是強(qiáng)致癌物。1 1，2-2-苯并蒽的許苯并蒽的許 多甲基、烷基及多種其他取代基的衍生物都有多甲基、烷基及多種其他取代基的衍生物都有 一定的致癌性，如一定

4、的致癌性，如9 9，10-10-二甲基二甲基-1-1，2-2-苯并蒽苯并蒽 是目前已知致癌性多環(huán)芳香烴中作用最快、活是目前已知致癌性多環(huán)芳香烴中作用最快、活 性最大的皮膚致癌物之一。性最大的皮膚致癌物之一。 4 4）五環(huán)芳香烴）五環(huán)芳香烴 五環(huán)芳香烴有十五個異構(gòu)體，其中五五環(huán)芳香烴有十五個異構(gòu)體，其中五 個有致癌性。個有致癌性。3 3，4-4-苯并芘為特強(qiáng)致癌物，苯并芘為特強(qiáng)致癌物， 1 1，2 2，5 5，6-6-二苯并蒽為強(qiáng)致癌物，二苯并蒽為強(qiáng)致癌物，1 1，2 2， 3 3，4-4-二苯并菲為中強(qiáng)致癌物，二苯并菲為中強(qiáng)致癌物，1 1，2 2，7 7， 8-8-二苯并蒽和二苯并蒽和1 1，

5、2 2，5 5，6-6-二苯并菲為弱二苯并菲為弱 致癌物。致癌物。 5 5）六環(huán)芳香烴）六環(huán)芳香烴 六環(huán)芳香烴的異構(gòu)體比五環(huán)芳香烴的更多，六環(huán)芳香烴的異構(gòu)體比五環(huán)芳香烴的更多， 但進(jìn)行過致癌實驗的僅十多種。其中但進(jìn)行過致癌實驗的僅十多種。其中3 3，4 4， 8 8，9-9-二苯并芘是強(qiáng)致癌物，二苯并芘是強(qiáng)致癌物，1 1，2 2，3 3，4-4- 二苯并芘致癌性很強(qiáng)，二苯并芘致癌性很強(qiáng)，3 3，4 4，9 9，10-10-二苯二苯 并芘及并芘及1 1，2 2，3 3，4-4-二苯并芘的二苯并芘的7-7-甲基衍甲基衍 生物也有明顯致癌作用，其余六環(huán)芳香烴生物也有明顯致癌作用，其余六環(huán)芳香烴 無致

6、癌作用或僅有弱的致癌性。無致癌作用或僅有弱的致癌性。 6 6）七環(huán)以上的芳香烴研究得較少）七環(huán)以上的芳香烴研究得較少 (2)(2)芴、熒蒽及膽蒽類芴、熒蒽及膽蒽類 芴本身無致癌性，但其某些衍生物具有致芴本身無致癌性，但其某些衍生物具有致 癌性。癌性。 例如，例如，1 1，2 2，5 5，6-6-二苯并芴、二苯并芴、1 1，2 2，7 7， 8-8-二苯并芴和二苯并芴和1 1，2 2，3 3，4-4-二苯并芴等已二苯并芴等已 被證實具有一定的致癌性，如可使小鼠發(fā)被證實具有一定的致癌性，如可使小鼠發(fā) 生皮膚癌。生皮膚癌。2 2，3-3-苯并芴蒽和苯并芴蒽和7 7，8-8-苯并芴苯并芴 蒽具有強(qiáng)致癌

7、作用，對小鼠皮膚的致癌作蒽具有強(qiáng)致癌作用，對小鼠皮膚的致癌作 用僅次于用僅次于3 3，4-4-苯并芘。苯并芘。 膽蒽類膽蒽類 膽蒽具有較強(qiáng)的致癌性，它的許多甲基膽蒽具有較強(qiáng)的致癌性，它的許多甲基 及其他烷基衍生物也具有較強(qiáng)的致癌性。及其他烷基衍生物也具有較強(qiáng)的致癌性。 例如例如3- 3- 甲基膽蒽是極強(qiáng)的致癌物，可致小甲基膽蒽是極強(qiáng)的致癌物，可致小 鼠皮膚、宮頸、肺癌等癌癥。在腸道，由鼠皮膚、宮頸、肺癌等癌癥。在腸道，由 細(xì)菌作用脫氧膽酸可轉(zhuǎn)化為甲基膽蒽這一細(xì)菌作用脫氧膽酸可轉(zhuǎn)化為甲基膽蒽這一 化學(xué)致癌物可能對人體有致癌作用。化學(xué)致癌物可能對人體有致癌作用。 （3 3）雜環(huán)類）雜環(huán)類 多環(huán)芳烴

8、的環(huán)中碳原子被氮、氧、硫等多環(huán)芳烴的環(huán)中碳原子被氮、氧、硫等 原子取代而成的化合物為雜環(huán)多環(huán)芳香原子取代而成的化合物為雜環(huán)多環(huán)芳香 烴。烴。 如苯并吖啶、二苯并吖啶如苯并吖啶、二苯并吖啶 、咔唑、咔唑 一、多環(huán)芳烴的來源一、多環(huán)芳烴的來源 自然源：生物合成，火山爆發(fā)等自然源：生物合成，火山爆發(fā)等 人為源：人為源： 1. 1.家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生煙灰，占家庭及生活爐灶，工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生煙灰，占51%51%。 2. 2.各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過程，如煉焦、石油各種產(chǎn)生和使用焦油的工業(yè)過程，如煉焦、石油 熱裂、煤焦油提煉、柏油鋪路等，占熱裂、煤焦油提煉、柏油鋪路等，占2020。 3. 3.

9、各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等，占各種人為原因的露天焚燒和失火、抽煙等，占2727 。 4. 4.各種機(jī)車車輛及內(nèi)然機(jī)排出的廢氣，占各種機(jī)車車輛及內(nèi)然機(jī)排出的廢氣，占0.90.9。 v在日常生活中，多環(huán)芳烴進(jìn)人人體的最直接的途在日常生活中，多環(huán)芳烴進(jìn)人人體的最直接的途 徑是香煙煙霧和食品的吸食。徑是香煙煙霧和食品的吸食。 香煙煙霧中多環(huán)芳香烴致癌物及其含量香煙煙霧中多環(huán)芳香烴致癌物及其含量 多環(huán)芳香烴多環(huán)芳香烴含量（含量（g/10g/10支）支）致癌活性致癌活性 3 3，4-4-苯并芘苯并芘0.120.040.120.04皮膚涂抹誘發(fā)皮膚癌皮膚涂抹誘發(fā)皮膚癌 苯并（苯并（b b）熒蒽）熒

10、蒽0.010.020.010.02僅次于僅次于3,4-3,4-苯并芘的致癌作用苯并芘的致癌作用 苯并（苯并（j j）熒蒽）熒蒽0.060.06皮膚涂抹誘發(fā)皮膚癌及乳頭狀瘤皮膚涂抹誘發(fā)皮膚癌及乳頭狀瘤 二苯并（二苯并（a,ha,h）蒽）蒽0.0050.040.0050.04不同途徑、數(shù)種試驗表明有局部和全不同途徑、數(shù)種試驗表明有局部和全 身致癌作用身致癌作用 二苯并（二苯并（a,ha,h）吖啶）吖啶0.0010.001涂抹及皮下注射都有致癌作用涂抹及皮下注射都有致癌作用 二苯并（二苯并（a,ja,j）吖淀）吖淀0.0270.10.0270.1涂抹及皮下注射都有致癌作用涂抹及皮下注射都有致癌作用

11、7-H-7-H-二苯并（二苯并（c,gc,g）咔唑）咔唑0.0070.007有局部及全身致癌作用有局部及全身致癌作用 苯并（苯并（e e）芘）芘0.020.20.020.2致癌活性比致癌活性比3,4-3,4-苯比弱苯比弱 二苯并（二苯并（a,ia,i）芘）芘0.00020.10.00020.1皮膚涂抹及皮下注射都有致癌作用皮膚涂抹及皮下注射都有致癌作用 二苯并（二苯并（a,ha,h）芘）芘微量微量皮膚涂抹入皮下注射都有致癌作用皮膚涂抹入皮下注射都有致癌作用 屈屈0.0060.60.0060.6皮膚癌皮膚癌 茚并芘茚并芘0.040.20.040.2全能致癌物全能致癌物 食品中多環(huán)芳烴的污染來源：

12、食品中多環(huán)芳烴的污染來源： 食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制時直接食品在用煤、炭和植物燃料烘烤或熏制時直接 受到污染；受到污染； 食品成分在高溫烹調(diào)加工時發(fā)生熱解或熱聚反食品成分在高溫烹調(diào)加工時發(fā)生熱解或熱聚反 應(yīng)所形成，這是食品中多環(huán)芳烴的主要來源；應(yīng)所形成，這是食品中多環(huán)芳烴的主要來源； 植物性食品可吸收土壤、水和大氣中污染的多植物性食品可吸收土壤、水和大氣中污染的多 環(huán)芳烴；環(huán)芳烴； 食品加工中受機(jī)油和食品包裝材料等的污染，食品加工中受機(jī)油和食品包裝材料等的污染， 在柏油路上曬糧食使糧食受到污染；在柏油路上曬糧食使糧食受到污染； 污染的水可使水產(chǎn)品受到污染；污染的水可使水產(chǎn)品受到污染；

13、 植物和微生物可合成微量多環(huán)芳烴。植物和微生物可合成微量多環(huán)芳烴。 某些食品中某些食品中3 3，4-4-苯并芘含量（苯并芘含量（g/kgg/kg） 食品食品3 3，4-4-苯并芘含量苯并芘含量 煙熏魚煙熏魚110110 冰島式熏肉冰島式熏肉2310723107 火煺、香腸火煺、香腸0.0214.60.0214.6 烤牛排烤牛排8.0(8.0(美美) ) 鮮鰹魚、青花魚鮮鰹魚、青花魚9.7(9.7(日日) ) 沙丁魚沙丁魚6.5(6.5(意大利意大利) ) 雪魚雪魚15(15(格陵蘭格陵蘭) ) 貽貝貽貝4050(4050(格陵蘭格陵蘭) ) 菠菜菠菜7.47.4 甘藍(lán)甘藍(lán)12.648.112.

14、648.1 蘋果蘋果0.10.50.10.5 茶葉茶葉3.921.33.921.3 大豆大豆3.13.1 精制植物油精制植物油0.4360.436 二、多環(huán)芳烴的致癌作用二、多環(huán)芳烴的致癌作用 1. 1.結(jié)構(gòu)與致癌活性結(jié)構(gòu)與致癌活性 （1 1）K K區(qū)理論區(qū)理論 由法國科學(xué)家由法國科學(xué)家A.PullmanA.Pullman和和B.PullmanB.Pullman提出。提出。 研究了研究了3737個芳香烴致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌性個芳香烴致癌物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌性 的關(guān)系，于的關(guān)系，于19551955年報道了年報道了K K區(qū)理論。區(qū)理論。 Pullman Pullman等指出，多環(huán)芳香烴進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)

15、情等指出，多環(huán)芳香烴進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)情 況與碳位域能（況與碳位域能（carben localizationenergy,CLEcarben localizationenergy,CLE）、）、 鍵位定域能（鍵位定域能（bond localizntion energy ,BLEbond localizntion energy ,BLE）和對）和對 位定域能（位定域能（para localization energy,PLEpara localization energy,PLE）有關(guān)。）有關(guān)。 K K區(qū)理論認(rèn)為：區(qū)理論認(rèn)為： 一個區(qū)相當(dāng)于菲的一個區(qū)相當(dāng)于菲的9 9，1010位位碳原子碳原子上的上的

16、雙鍵，稱為雙鍵，稱為K K區(qū)（亦稱中菲區(qū)）。區(qū)（亦稱中菲區(qū)）?！癒”“K”是是 癌的德文家癌的德文家“Krebs”“Krebs”的字頭。的字頭。K K區(qū)意為致區(qū)意為致 癌區(qū)，可與細(xì)胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核癌區(qū)，可與細(xì)胞的敏感成分（蛋白質(zhì)、核 酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個區(qū)相酸等）結(jié)合，故其致癌性高。另一個區(qū)相 當(dāng)于蒽的當(dāng)于蒽的9 9，1010位碳，稱為位碳，稱為L L 區(qū)（亦稱中蒽區(qū)（亦稱中蒽 區(qū)）。區(qū)）。L L區(qū)也可與細(xì)胞的敏感成分結(jié)合，區(qū)也可與細(xì)胞的敏感成分結(jié)合， 但其可阻礙但其可阻礙K K區(qū)進(jìn)攻細(xì)胞的危險部位而具區(qū)進(jìn)攻細(xì)胞的危險部位而具 去活作用。去活作用。 K區(qū) K區(qū) 苯并（a）芘

17、 K K區(qū)是發(fā)生致癌反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，而區(qū)是發(fā)生致癌反應(yīng)的關(guān)鍵區(qū)域，而L L區(qū)是對區(qū)是對 致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。 有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較有致癌作用的多環(huán)芳烴化合物：必須有比較 活潑的活潑的K K區(qū)。區(qū)。L L區(qū)，則可能，可能缺乏。區(qū)，則可能，可能缺乏。 1 1）具有）具有L L區(qū)：區(qū)：L L區(qū)必須不太活潑。這樣在接觸機(jī)體區(qū)必須不太活潑。這樣在接觸機(jī)體 后，不活潑的后，不活潑的L L區(qū)對區(qū)對K K區(qū)具有保護(hù)意義，使多環(huán)區(qū)具有保護(hù)意義，使多環(huán) 芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其芳烴不致在尚未接觸靶組織之前其K K區(qū)已經(jīng)發(fā)生區(qū)已經(jīng)發(fā)生 反應(yīng)，或代謝失去活性，而

18、有足夠的機(jī)會與靶反應(yīng)，或代謝失去活性，而有足夠的機(jī)會與靶 組織或細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，并有可能誘發(fā)腫瘤。如組織或細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，并有可能誘發(fā)腫瘤。如 果果L L區(qū)過于活潑，則情況相反，在多環(huán)芳烴接觸區(qū)過于活潑，則情況相反，在多環(huán)芳烴接觸 靶組織之前已發(fā)生反應(yīng)，則不再具有致癌性。靶組織之前已發(fā)生反應(yīng)，則不再具有致癌性。 2 2）不具有）不具有L L區(qū)：區(qū)：K K區(qū)活潑程度不太高區(qū)活潑程度不太高 （2 2）灣區(qū)理論）灣區(qū)理論 灣區(qū)理論由灣區(qū)理論由JerinaJerina等于七十年代提出。等于七十年代提出。 多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其多環(huán)芳香烴分子的末端環(huán)與分子的其 他環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形他

19、環(huán)形成的凹形結(jié)構(gòu)為分子的灣區(qū)。形 成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。成灣區(qū)的末端環(huán)為灣區(qū)的角環(huán)。 苯并苯并a芘芘 O OH OH OH OH OH + 二氫二醇環(huán)氧苯并（二氫二醇環(huán)氧苯并（a a）芘）芘 v灣區(qū)理論認(rèn)為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程灣區(qū)理論認(rèn)為灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程 中對致癌性能起關(guān)鍵作用。代謝活化過程中對致癌性能起關(guān)鍵作用。代謝活化過程 中灣區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香中灣區(qū)的角環(huán)形成的環(huán)氧化物是多環(huán)芳香 烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進(jìn)烴的最終致癌形式，由灣區(qū)的環(huán)氧化物進(jìn) 一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可一步形成灣區(qū)正碳離子。灣區(qū)正碳離子可 與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合，使細(xì)胞癌變

20、。與細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合，使細(xì)胞癌變。 v灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強(qiáng)。灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性愈高，致癌性愈強(qiáng)。 （3 3）雙區(qū)理論）雙區(qū)理論 我國學(xué)者戴乾圓總結(jié)分析了致癌機(jī)理的我國學(xué)者戴乾圓總結(jié)分析了致癌機(jī)理的 “K“K區(qū)理論區(qū)理論”和和“灣區(qū)理論灣區(qū)理論”后，用計算后，用計算 機(jī)證明多環(huán)芳烴分子顯示致癌活性的必要機(jī)證明多環(huán)芳烴分子顯示致癌活性的必要 和充分條件是分子中存在兩個親電活性區(qū)和充分條件是分子中存在兩個親電活性區(qū) 域，域， 提出了提出了“多環(huán)芳烴致癌性能的定量分多環(huán)芳烴致癌性能的定量分 子軌道模型子軌道模型-雙區(qū)理論雙區(qū)理論”。 v雙區(qū)理論又稱雙官能親電理論。用于闡明雙區(qū)理論又稱雙官

21、能親電理論。用于闡明 或預(yù)言分子結(jié)構(gòu)與致癌活性之間關(guān)系的一或預(yù)言分子結(jié)構(gòu)與致癌活性之間關(guān)系的一 種理論。種理論。 v我國學(xué)者戴乾圜等人于我國學(xué)者戴乾圜等人于19791979年提出年提出 v對已有致癌活性數(shù)據(jù)的全部多環(huán)芳烴母體，對已有致癌活性數(shù)據(jù)的全部多環(huán)芳烴母體， 系統(tǒng)地進(jìn)行了系統(tǒng)地進(jìn)行了微擾分子軌道微擾分子軌道(PMO)(PMO)計算，計算， 包括灣區(qū)碳原子和包括灣區(qū)碳原子和K K區(qū)碳原子的離域能，區(qū)碳原子的離域能， 多環(huán)芳烴各個位置上的活性指數(shù)等，根據(jù)多環(huán)芳烴各個位置上的活性指數(shù)等，根據(jù) 近代多環(huán)芳烴代謝研究資料，通過數(shù)據(jù)處近代多環(huán)芳烴代謝研究資料，通過數(shù)據(jù)處 理得出。理得出。 雙區(qū)理論要

22、點：雙區(qū)理論要點： （1 1）多環(huán)芳烴致癌作用的必要條件是其結(jié)）多環(huán)芳烴致癌作用的必要條件是其結(jié) 構(gòu)中要有兩個，且只需兩個活性區(qū)域構(gòu)中要有兩個，且只需兩個活性區(qū)域( (即即 雙區(qū)雙區(qū)) )，也即是致癌劑在代謝過程中產(chǎn)生，也即是致癌劑在代謝過程中產(chǎn)生 的兩個親電活性中心。的兩個親電活性中心。 （2 2）有利于致癌潛力的兩個親電烷化中心）有利于致癌潛力的兩個親電烷化中心 的最優(yōu)距離為的最優(yōu)距離為0.280.28一一0.30nm0.30nm，若兩個中心，若兩個中心 遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離這一距離，則該多環(huán)芳烴將喪失遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離這一距離，則該多環(huán)芳烴將喪失 致癌活性。由于致癌活性。由于DIVADIVA互補(bǔ)堿對間以氫鍵結(jié)

23、互補(bǔ)堿對間以氫鍵結(jié) 合的成對負(fù)性原子間的距離，正好為合的成對負(fù)性原子間的距離，正好為0.280.28 一一0.30nm0.30nm，因此，戴乾圓指出，因此，戴乾圓指出:DNA:DNA互補(bǔ)堿互補(bǔ)堿 對間的共價交聯(lián)，是啟動細(xì)胞癌變的關(guān)鍵對間的共價交聯(lián)，是啟動細(xì)胞癌變的關(guān)鍵 步驟，并將此種認(rèn)識定名為雙區(qū)理論。步驟，并將此種認(rèn)識定名為雙區(qū)理論。 （3 3）用多環(huán)芳烴分子中兩個活性區(qū)親電正）用多環(huán)芳烴分子中兩個活性區(qū)親電正 碳原子的離域能作參數(shù)，提出了高精度的碳原子的離域能作參數(shù)，提出了高精度的 結(jié)構(gòu)致癌活性關(guān)系的定量公式：結(jié)構(gòu)致癌活性關(guān)系的定量公式： v雙區(qū)理論認(rèn)為：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關(guān)雙區(qū)理論認(rèn)為

24、：多環(huán)芳烴在體內(nèi)致癌的關(guān) 鍵步驟應(yīng)是鍵步驟應(yīng)是DNADNA互補(bǔ)堿對間的橫向交聯(lián)?；パa(bǔ)堿對間的橫向交聯(lián)。 v此理論現(xiàn)已推廣應(yīng)用于烷基多環(huán)芳烴、非此理論現(xiàn)已推廣應(yīng)用于烷基多環(huán)芳烴、非 交變烴、偶氮染料、芳香胺等有機(jī)化合物交變烴、偶氮染料、芳香胺等有機(jī)化合物 的致癌活性預(yù)測。的致癌活性預(yù)測。 2. 2.多環(huán)芳烴類物質(zhì)的致癌機(jī)理多環(huán)芳烴類物質(zhì)的致癌機(jī)理 (1)(1)多環(huán)芳香烴的代謝活化多環(huán)芳香烴的代謝活化 英國英國BoylandBoyland從從19301930年起研究芳香烴代謝年起研究芳香烴代謝 與致癌作用問題，他認(rèn)為芳香烴首先經(jīng)過與致癌作用問題，他認(rèn)為芳香烴首先經(jīng)過 環(huán)氧化過程才能有致癌能力。環(huán)氧

25、化過程才能有致癌能力。 (2)(2)多環(huán)芳香烴與多環(huán)芳香烴與DNADNA、RNARNA及蛋白質(zhì)的結(jié)合及蛋白質(zhì)的結(jié)合 3 3，4-4-苯并芘，經(jīng)代謝活化后的終致癌苯并芘，經(jīng)代謝活化后的終致癌 物為物為7 7，8-8-二氫二醇二氫二醇-9-9，10-10-環(huán)氧苯并（環(huán)氧苯并（a a） 芘，分子中的環(huán)氧環(huán)打開后，芘，分子中的環(huán)氧環(huán)打開后，1010位氧為親位氧為親 電子中心，可與電子中心，可與DNADNA和和RNARNA堿基的親核部堿基的親核部 位以共價鍵結(jié)合。根據(jù)研究得知位以共價鍵結(jié)合。根據(jù)研究得知3 3，4-4-苯苯 并芘的代謝活化終致癌物主要是與鳥嘌呤并芘的代謝活化終致癌物主要是與鳥嘌呤 的的2

26、-2-氨基結(jié)合。氨基結(jié)合。 12.212.2芳香胺類化合物芳香胺類化合物 v芳香胺類化合物（芳香胺類化合物（aromatic amino aromatic amino compoundcompound） 央視曝光的9種可致癌童裝 圓領(lǐng)衫： 上海勝茂服飾有限公司 貝蒂 130/64 150/72 140/68 偶氮染料 運(yùn)動套裝： 上海達(dá)悅婦幼用品有限公司 哈奇 90/56 偶氮染料、PH值、 標(biāo)簽1項 兒童迷彩中褲：深圳市古特實業(yè)有限公司 古特 120/54 110/53 偶氮染料 、成份 兒童套裝：佛山南海衡星材料有限公司 雅麗貝柔 100-115 偶氮染料、成 份、標(biāo)簽4項(可致癌) 中國

27、風(fēng)福祿套裝：福績(惠州)紡織綜合廠有限公司 e.Baby 90/52 80/48 100/52 偶氮染料、PH值(可致癌) 針織單衫：廣州市荔灣區(qū)米娜童裝行 MINA 12 18 偶氮染料、標(biāo)簽2項( 可致癌) 針織短袖T恤：石獅市苗杰兒服飾有限公司 苗杰兒 14 16 18 偶氮染料、 成份、標(biāo)簽4項(可致癌) 短袖T恤：汕頭經(jīng)濟(jì)特區(qū)粵東海外貿(mào)易有限公司 D.D.Cat叮當(dāng)貓 160/76 150/68 偶氮染料(可致癌) 兒童針織衫： 佛山市超發(fā)制衣有限公司 小方塊 135 120 130 偶氮染料( 可致癌) 一、芳香胺類化合物的污染來源一、芳香胺類化合物的污染來源 芳香胺類化合物在工業(yè)

28、上應(yīng)用廣泛，從事有芳香胺類化合物在工業(yè)上應(yīng)用廣泛，從事有 關(guān)化學(xué)工業(yè)（如芳香胺燃料工業(yè)、橡膠工業(yè)、關(guān)化學(xué)工業(yè)（如芳香胺燃料工業(yè)、橡膠工業(yè)、 電纜電線制造業(yè)）的工人，實驗室使用芳香胺電纜電線制造業(yè)）的工人，實驗室使用芳香胺 的實驗人員，使用的實驗人員，使用“安妥安妥”（1 1萘基硫尿）的萘基硫尿）的 專業(yè)滅鼠人員等，如防護(hù)不當(dāng)，均有可能接觸專業(yè)滅鼠人員等，如防護(hù)不當(dāng)，均有可能接觸 芳香胺；此外，含有氨基酸的化學(xué)物質(zhì)在芳香胺；此外，含有氨基酸的化學(xué)物質(zhì)在700700 以上溫度燃燒時，也有可能產(chǎn)生芳香胺，因此，以上溫度燃燒時，也有可能產(chǎn)生芳香胺，因此， 在焦化、煤氣、瀝青等作業(yè)中均有接觸芳香胺在焦化

29、、煤氣、瀝青等作業(yè)中均有接觸芳香胺 的機(jī)會；許多實用色素、香精、糖精等都是以的機(jī)會；許多實用色素、香精、糖精等都是以 芳香胺為原料的產(chǎn)物，其致癌性也應(yīng)引起注意。芳香胺為原料的產(chǎn)物，其致癌性也應(yīng)引起注意。 二、芳香胺的致癌作用二、芳香胺的致癌作用 1. 1.芳香胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌活性芳香胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌活性 （1 1）氨基位于多環(huán)芳烴中相當(dāng)于萘的）氨基位于多環(huán)芳烴中相當(dāng)于萘的2 2位和位和 聯(lián)苯的對位上的化合物，均有較強(qiáng)致癌性；聯(lián)苯的對位上的化合物，均有較強(qiáng)致癌性； （2 2）氨基位于萘的）氨基位于萘的1 1位或聯(lián)苯的間位上的化位或聯(lián)苯的間位上的化 合物，有弱活性；合物，有弱活性； （3 3）

30、芳香環(huán)上氨基的對位或鄰位上的氫被）芳香環(huán)上氨基的對位或鄰位上的氫被 甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致甲基、甲氧基、氟或氯取代的化合物，致 癌性增強(qiáng)。癌性增強(qiáng)。 2. 2.芳香胺的致癌機(jī)理芳香胺的致癌機(jī)理 芳香胺是芳香胺是間接致癌物質(zhì)間接致癌物質(zhì)，先需經(jīng)過代謝，先需經(jīng)過代謝 活化，其活化過程如下：活化，其活化過程如下： （1 1）氨基中的氮發(fā)生羥化，然后經(jīng)重排形）氨基中的氮發(fā)生羥化，然后經(jīng)重排形 成鄰位羥基化衍生物；成鄰位羥基化衍生物； （2 2）羥化后的活化產(chǎn)物發(fā)生酯化，主要是）羥化后的活化產(chǎn)物發(fā)生酯化，主要是 硫酯化。酯化后的產(chǎn)物是水溶性的，此時硫酯化。酯化后的產(chǎn)物是水溶性的，此時 排到

31、尿液中，潴存于膀胱內(nèi)，因而膀胱就排到尿液中，潴存于膀胱內(nèi)，因而膀胱就 成了靶器官；成了靶器官； （3 3）酯化后的活化產(chǎn)物與核酸中的堿基作）酯化后的活化產(chǎn)物與核酸中的堿基作 用，使細(xì)胞的用，使細(xì)胞的DNADNA發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的改變。 12.3 N12.3 N亞硝基化合物亞硝基化合物 vN N亞硝基化合物（亞硝基化合物（N Nnitrosonitrosocompoundcompound） 是一類很強(qiáng)的化學(xué)致癌物，其化學(xué)通式為：是一類很強(qiáng)的化學(xué)致癌物，其化學(xué)通式為： v目前，已知的目前，已知的N N亞硝基化合物有亞硝基化合物有300300余種，余種， 其中經(jīng)動物實驗證明具有致

32、癌作用的約占其中經(jīng)動物實驗證明具有致癌作用的約占 90%90%。 vN N亞硝基化合物是引起人類惡性腫瘤的一類重亞硝基化合物是引起人類惡性腫瘤的一類重 要的致癌物質(zhì)，他之所以比其他致癌物質(zhì)更引要的致癌物質(zhì)，他之所以比其他致癌物質(zhì)更引 人注意，原因在于：人注意，原因在于： （1 1）這類物質(zhì)在人類生活環(huán)境中的量雖不大，但）這類物質(zhì)在人類生活環(huán)境中的量雖不大，但 卻廣泛存在；卻廣泛存在； （2 2）易于在環(huán)境中形成，不僅可以在環(huán)境中外源）易于在環(huán)境中形成，不僅可以在環(huán)境中外源 性合成，還可以在生物體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)源性合成；性合成，還可以在生物體內(nèi)進(jìn)行內(nèi)源性合成； （3 3）對從水生動物到人類的大多數(shù)動物

33、都有致癌）對從水生動物到人類的大多數(shù)動物都有致癌 性，亦具有明顯的致突變性和致畸性；性，亦具有明顯的致突變性和致畸性； （4 4）能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些）能誘發(fā)多種器官的腫瘤，有些N N亞硝基化亞硝基化 合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫瘤，并合物能通過胎盤影響子代或二代發(fā)生腫瘤，并 能產(chǎn)生遺傳致畸的作用。能產(chǎn)生遺傳致畸的作用。 一、一、N N亞硝基化合物的來源亞硝基化合物的來源 1. 1.工業(yè)生產(chǎn)及應(yīng)用工業(yè)生產(chǎn)及應(yīng)用 現(xiàn)代工業(yè)上生產(chǎn)及應(yīng)用現(xiàn)代工業(yè)上生產(chǎn)及應(yīng)用N N亞硝基化合亞硝基化合 物較少，主要用于染料、橡膠、皮革、制物較少，主要用于染料、橡膠、皮革、制 藥和電氣工業(yè)，有的用作實驗試劑

34、。藥和電氣工業(yè)，有的用作實驗試劑。N N 二甲基亞硝胺還可用于合成火箭的動力燃二甲基亞硝胺還可用于合成火箭的動力燃 料。料。 2. 2.環(huán)境中及體內(nèi)合成環(huán)境中及體內(nèi)合成 N N亞硝基化合物由亞硝酸及胺或酰胺亞硝基化合物由亞硝酸及胺或酰胺 化合形成，化合作用可在環(huán)境及人體內(nèi)進(jìn)化合形成，化合作用可在環(huán)境及人體內(nèi)進(jìn) 行。行。N N亞硝胺的化合反應(yīng)為：亞硝胺的化合反應(yīng)為： vN N亞硝酰胺的合成反應(yīng)為：亞硝酰胺的合成反應(yīng)為： 3. 3.食品中的來源食品中的來源 v前體物：前體物：亞硝酸鹽、胺類，硝酸鹽亞硝酸鹽、胺類，硝酸鹽可被硝可被硝 基還原劑轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，故也是前體物。基還原劑轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，故也

35、是前體物。 （1 1）蔬菜中的硝酸鹽和亞硝酸鹽）蔬菜中的硝酸鹽和亞硝酸鹽 微生物 酶光合作用 氮（土壤、肥料）氮（土壤、肥料） 硝酸鹽硝酸鹽植物體內(nèi)植物體內(nèi) 氨氨氨基酸和蛋白質(zhì)氨基酸和蛋白質(zhì) n特點特點 A.A.新鮮蔬菜中硝酸鹽含量與作物種類、新鮮蔬菜中硝酸鹽含量與作物種類、 栽培條件和光照等因素有關(guān)。栽培條件和光照等因素有關(guān)。 B.B.蔬菜在儲藏或腌制過程中，亞硝酸蔬菜在儲藏或腌制過程中，亞硝酸 鹽含量會增加（硝酸鹽在微生物的鹽含量會增加（硝酸鹽在微生物的 硝基還原酶作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸硝基還原酶作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸 鹽）。鹽）。 （2 2）動物性食品中的硝酸鹽和亞硝酸鹽）動物性食品中的硝酸鹽和

36、亞硝酸鹽 n古老方法：腌制魚、肉時添加硝酸鹽，古老方法：腌制魚、肉時添加硝酸鹽， 細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，達(dá)到防腐細(xì)菌作用下轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽，達(dá)到防腐 和著色（紅色）雙重目的。和著色（紅色）雙重目的。 n現(xiàn)代方法：直接使用亞硝酸鹽代替硝酸現(xiàn)代方法：直接使用亞硝酸鹽代替硝酸 鹽作為肉制品加工的著色劑。鹽作為肉制品加工的著色劑。 （3 3）食品中的胺類）食品中的胺類 n食品腐敗變質(zhì)過程中蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。食品腐敗變質(zhì)過程中蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物。 n醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工生產(chǎn)大量使用胺類物質(zhì)，醫(yī)藥、農(nóng)藥和化工生產(chǎn)大量使用胺類物質(zhì)， 通過環(huán)境污染造成食品污染胺類。通過環(huán)境污染造成食品污染胺類。 n仲胺合成仲胺合

37、成N N亞硝基化合物的能力最強(qiáng)。亞硝基化合物的能力最強(qiáng)。 胺可以看作是氨（胺可以看作是氨（NH3NH3）分子中的氫原子）分子中的氫原子 被烴基取代所生成的化合物。通式為被烴基取代所生成的化合物。通式為RNH2RNH2， R2NHR2NH或或R3NR3N，其中，其中R R代表脂肪烴基或芳香烴基，代表脂肪烴基或芳香烴基， 它們分別屬于伯、仲和叔胺。它們分別屬于伯、仲和叔胺。 v魚、肉制品中的魚、肉制品中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物 n腌制、烘烤腌制、烘烤 n油煎、油炸油煎、油炸 n腐敗變質(zhì)腐敗變質(zhì) 胺類胺類 亞硝酸鹽亞硝酸鹽 N N亞硝基化合物亞硝基化合物 v乳制品中的乳制品中的N N亞硝基化

38、合物亞硝基化合物 n干奶酪、奶粉等乳制品可含少量，干奶酪、奶粉等乳制品可含少量， 0.50.55.0g/kg5.0g/kg。 v蔬菜水果中的蔬菜水果中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物 n長期儲存和加工處理可形成少量，長期儲存和加工處理可形成少量， 0.010.016.0g/kg6.0g/kg。 v啤酒中的啤酒中的N N亞硝基化合物亞硝基化合物 n大麥芽烘烤時產(chǎn)生的胺類物質(zhì)，與大麥芽烘烤時產(chǎn)生的胺類物質(zhì)，與 空氣中的氮氧化物發(fā)生反應(yīng)生成?？諝庵械牡趸锇l(fā)生反應(yīng)生成。 蔬菜品種蔬菜品種硝酸鹽硝酸鹽 （mg/Kg)mg/Kg) 亞硝酸鹽亞硝酸鹽 （mg/Kg)mg/Kg) 韭菜韭菜160-2401

39、60-2400.10.1 大白菜大白菜6006000.6-2.00.6-2.0 小白菜小白菜700-800700-8001.0-1.21.0-1.2 胡蘿卜嬰胡蘿卜嬰24-32024-3200.2-0.30.2-0.3 冬瓜冬瓜1001000.50.5 某縣新蔬菜中硝酸鹽含量某縣新蔬菜中硝酸鹽含量 腌制時間（天）腌制時間（天）硝酸鹽（硝酸鹽（mg/Kg)mg/Kg)亞硝酸鹽（亞硝酸鹽（mg/Kg)mg/Kg) 1.51.5423.0423.03.03.0 2 2329.0329.09.09.0 3 3357.0357.05.05.0 5 5304.0304.03.03.0 8 8286.028

40、6.0197.0197.0 1515239.0239.01842.01842.0 2424286.0286.02820.02820.0 蔬菜腌制過程硝酸鹽和亞硝酸鹽的消長蔬菜腌制過程硝酸鹽和亞硝酸鹽的消長 二、二、N N亞硝基化合物的毒性亞硝基化合物的毒性 1. 1.急性毒性急性毒性 各種各種N N亞硝基化合物的急性毒性有很亞硝基化合物的急性毒性有很 大的差異，多數(shù)為低毒或中等毒，少數(shù)為大的差異，多數(shù)為低毒或中等毒，少數(shù)為 劇毒。劇毒。 對稱性對稱性烷基烷基亞硝胺，其碳原子數(shù)目越亞硝胺，其碳原子數(shù)目越 多，毒性越小。多，毒性越小。 N N亞硝基化合物亞硝基化合物 LD50LD50N N亞硝基化

41、合物亞硝基化合物 LD50LD50 甲基芐基亞硝胺甲基芐基亞硝胺 1818 二甲基亞硝胺二甲基亞硝胺 27412741 二乙基亞硝胺二乙基亞硝胺 216216 二丙基亞硝胺二丙基亞硝胺 480480 吡咯烷亞硝胺吡咯烷亞硝胺 900900 二丁基亞硝胺二丁基亞硝胺 12001200 二戊基亞硝胺二戊基亞硝胺 17501750 乙基二羥乙基亞硝胺乙基二羥乙基亞硝胺 75007500 部分部分N N亞硝基化合物的急性毒性（經(jīng)口，亞硝基化合物的急性毒性（經(jīng)口，mg/kgmg/kg） 2. 2.致癌作用：動物實驗結(jié)果致癌作用：動物實驗結(jié)果 n能誘發(fā)各種實驗動物的腫瘤：大鼠、小能誘發(fā)各種實驗動物的腫瘤：

42、大鼠、小 鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、狗等。鼠、地鼠、豚鼠、兔、豬、狗等。 n能誘發(fā)多種組織器官的腫瘤：致癌靶器能誘發(fā)多種組織器官的腫瘤：致癌靶器 官以肝、食管和胃為主，其它器官也可官以肝、食管和胃為主，其它器官也可 發(fā)生。發(fā)生。 n多途徑致癌：呼吸道吸入，消化道攝入，多途徑致癌：呼吸道吸入，消化道攝入， 皮下注射，皮膚接觸性等。皮下注射，皮膚接觸性等。 n通過胎盤屏障引起子代致癌。通過胎盤屏障引起子代致癌。 n亞硝酰胺為直接致癌物。亞硝酰胺類化亞硝酰胺為直接致癌物。亞硝酰胺類化 合物水解生成烷基偶氮羥基化物（合物水解生成烷基偶氮羥基化物（R RN N N NOHOH），對接觸部位直接致癌。），對

43、接觸部位直接致癌。 n亞硝胺為間接致癌物。亞硝胺需在體內(nèi)亞硝胺為間接致癌物。亞硝胺需在體內(nèi) 肝臟微粒體細(xì)胞色素肝臟微粒體細(xì)胞色素P450P450代謝為烷基偶代謝為烷基偶 氮羥基化物，進(jìn)而致癌。氮羥基化物，進(jìn)而致癌。 3. 3.致畸作用致畸作用 n亞硝酰胺有一定的致畸作用，如甲基亞亞硝酰胺有一定的致畸作用，如甲基亞 硝基脲可致胎鼠的腦、眼、肋骨和脊柱硝基脲可致胎鼠的腦、眼、肋骨和脊柱 的畸形。的畸形。 n亞硝胺的致畸作用較弱。亞硝胺的致畸作用較弱。 3. 3.致突變作用致突變作用 n亞硝酰胺具有直接的致突變作用。亞硝酰胺具有直接的致突變作用。 n亞硝胺需經(jīng)肝臟微粒體混合功能氧化酶亞硝胺需經(jīng)肝臟微

44、粒體混合功能氧化酶 系統(tǒng)代謝活化才有致突變作用。系統(tǒng)代謝活化才有致突變作用。 n致癌作用和致突變性沒有相關(guān)性。致癌作用和致突變性沒有相關(guān)性。 n致突變作用強(qiáng)弱與致癌作用強(qiáng)弱也沒有致突變作用強(qiáng)弱與致癌作用強(qiáng)弱也沒有 相關(guān)性。相關(guān)性。 三、三、N N亞硝基化合物的致癌作用亞硝基化合物的致癌作用 1. 1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與靶器官化學(xué)結(jié)構(gòu)與靶器官 N N亞硝基化合物可因化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而有亞硝基化合物可因化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同而有 不同的靶器官，不同的靶器官， 而引起不同部位的腫瘤。而引起不同部位的腫瘤。N N亞亞 硝基化合物的硝基化合物的R1R1和和R2R2對稱時，如二甲基或二乙對稱時，如二甲基或二乙 基亞硝胺，在

45、大鼠通常引起肝癌，二丁基亞硝基亞硝胺，在大鼠通常引起肝癌，二丁基亞硝 酸胺引起膀胱癌，二戊基亞硝酸胺引起肺癌；酸胺引起膀胱癌，二戊基亞硝酸胺引起肺癌； R1R1和和R2R2不對稱時，尤以其中一個為甲基者，如不對稱時，尤以其中一個為甲基者，如 甲基戊基亞硝胺或甲基苯基亞硝胺，經(jīng)常引起甲基戊基亞硝胺或甲基苯基亞硝胺，經(jīng)常引起 食管癌；含有環(huán)仲胺基的亞硝胺，如亞硝基哌食管癌；含有環(huán)仲胺基的亞硝胺，如亞硝基哌 啶、二硝基哌嗉等啶、二硝基哌嗉等 亦引起食管癌。亦引起食管癌。 v原因：在各種不同的器官里，存在著具有原因：在各種不同的器官里，存在著具有 某些特殊活性的酶，這些特殊的酶能夠催某些特殊活性的酶，

46、這些特殊的酶能夠催 化具有特定結(jié)構(gòu)的化具有特定結(jié)構(gòu)的N N亞硝基化合物的致亞硝基化合物的致 癌活性。因此，這些癌活性。因此，這些N N亞硝基化合物對亞硝基化合物對 某些特定的器官具有親和性。某些特定的器官具有親和性。 2. N2. N亞硝基化合物的致癌特點亞硝基化合物的致癌特點 亞硝胺僅在代謝活躍的組織有致癌作亞硝胺僅在代謝活躍的組織有致癌作 用，亞硝酰胺可任意分布在所有組織中，用，亞硝酰胺可任意分布在所有組織中， 能在許多不同的器官引起腫瘤。能在許多不同的器官引起腫瘤。N N亞硝亞硝 基化合物的致癌活性強(qiáng)，致癌劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小基化合物的致癌活性強(qiáng)，致癌劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小 于芳香胺及偶氮染料。它能通過胎盤對

47、子于芳香胺及偶氮染料。它能通過胎盤對子 代動物產(chǎn)生致癌作用，還可通過母動物的代動物產(chǎn)生致癌作用，還可通過母動物的 乳汁傳遞給子代動物。乳汁傳遞給子代動物。 3. 3.致癌機(jī)理致癌機(jī)理 亞硝胺的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，對器官和組織的亞硝胺的化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，對器官和組織的 細(xì)胞并細(xì)胞并沒有沒有直接的致突變作用。它一般要代謝轉(zhuǎn)直接的致突變作用。它一般要代謝轉(zhuǎn) 化，通過化，通過微粒體羥化酶微粒體羥化酶，NADPHNADPH和分子和分子氧氧參與，參與， 使一側(cè)烷基的使一側(cè)烷基的碳羥化碳羥化，生成，生成甲醛和甲基亞硝甲醛和甲基亞硝 胺胺，后者再轉(zhuǎn)化為，后者再轉(zhuǎn)化為重氮羥化物重氮羥化物，最后分解成，最后分解成烷

48、基烷基 正離子正離子，使核酸烷基化，此作用多數(shù)發(fā)生在，使核酸烷基化，此作用多數(shù)發(fā)生在鳥嘌鳥嘌 呤的呤的7 7位氮位氮上，生成上，生成7 7烷基鳥嘌呤。核酸的烷基烷基鳥嘌呤。核酸的烷基 化改變了細(xì)胞的遺傳性，使體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到化改變了細(xì)胞的遺傳性，使體內(nèi)蛋白質(zhì)合成受到 干擾，這是組織破壞和致癌作用的前奏。干擾，這是組織破壞和致癌作用的前奏。 亞硝酰胺不需活化而直接致癌，亞硝酰胺不需活化而直接致癌，這是因為它在這是因為它在 生理生理pHpH條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，分解后產(chǎn)生與亞硝胺條件下性質(zhì)不穩(wěn)定，分解后產(chǎn)生與亞硝胺 經(jīng)活化產(chǎn)生的相同中間體而具致癌作用。經(jīng)活化產(chǎn)生的相同中間體而具致癌作用。 細(xì)胞色素細(xì)

49、胞色素P-450 N-亞硝胺亞硝胺 位羥化位羥化脫甲基脫甲基 DNA、 RNA 等大分等大分 子中在子中在O6或或N7烷基化烷基化 DNA、RNA 復(fù)制錯誤復(fù)制錯誤 癌細(xì)胞癌細(xì)胞 腫瘤腫瘤 12.412.4烷化劑烷化劑 一、概述一、概述 v烷化劑（烷化劑（alkylating agentsalkylating agents）是能將小的烴基轉(zhuǎn)移）是能將小的烴基轉(zhuǎn)移 到其它分子上的化學(xué)物質(zhì)。烷化劑常具突變源到其它分子上的化學(xué)物質(zhì)。烷化劑常具突變源 性（性（mutagenicmutagenic），因為它能改變脫氧核糖核酸），因為它能改變脫氧核糖核酸 (DNA)(DNA)中的核苷酸（中的核苷酸（nuc

50、leotidesnucleotides）。是一類化學(xué)）。是一類化學(xué) 性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細(xì)胞性質(zhì)活潑、能提供烷基使蛋白質(zhì)和核酸等細(xì)胞 大分子化合物烷基化的化學(xué)物質(zhì)。大分子化合物烷基化的化學(xué)物質(zhì)。 v烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用，烷化劑在體內(nèi)不需代謝活化即可呈現(xiàn)致癌作用， 故屬于直接致癌物故屬于直接致癌物 。 v較為重要的烷化劑有氮芥、硫芥、雙氯甲基較為重要的烷化劑有氮芥、硫芥、雙氯甲基 （或乙基）醚、乙撐亞胺等（或乙基）醚、乙撐亞胺等 v烷化劑有抗癌作用。可直接作用于烷化劑有抗癌作用?？芍苯幼饔糜贒NADNA上，上， 防止癌細(xì)胞的再生。防止癌細(xì)胞的再生。 v抗腫瘤的

51、藥物抗腫瘤的藥物 氮芥氮芥氮甲氮甲環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰異環(huán)磷酰 胺胺 甘磷酰芥甘磷酰芥美法化美法化 卡莫司汀卡莫司汀洛莫司汀洛莫司汀司莫司汀司莫司汀尼莫司汀尼莫司汀 苯丁酸氮苯丁酸氮 芥芥 六甲蜜胺六甲蜜胺 塞替派塞替派白消安白消安甲氧氮芥甲氧氮芥甲氧芳芥甲氧芳芥抗瘤氨酸抗瘤氨酸抗瘤新芥抗瘤新芥 硝卡芒芥硝卡芒芥嘧啶苯芥嘧啶苯芥多潘多潘 尿嘧啶氮尿嘧啶氮 芥芥 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 氮芥氮芥 甘露醇氮甘露醇氮 芥芥 氮芥氮芥Chlormethine Chlormethine （Nitrogen Mustard,HN2Nitrogen Mustard,HN2） v 【藥理及應(yīng)用】【藥理及應(yīng)用】

52、 氮芥與鳥嘌呤第氮芥與鳥嘌呤第7 7位氮共價結(jié)合，產(chǎn)生位氮共價結(jié)合，產(chǎn)生 DNADNA的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或的雙鏈內(nèi)的交叉聯(lián)結(jié)或DNADNA的同鏈內(nèi)不同堿基的交的同鏈內(nèi)不同堿基的交 叉聯(lián)結(jié)。叉聯(lián)結(jié)。G1G1期及期及M M期細(xì)胞對氮芥的細(xì)胞毒作用最為敏感，期細(xì)胞對氮芥的細(xì)胞毒作用最為敏感， 由由G1G1期進(jìn)入期進(jìn)入S S期延遲。大劑量時對各周期的細(xì)胞和非增期延遲。大劑量時對各周期的細(xì)胞和非增 殖細(xì)胞均有殺傷作用。氮芥進(jìn)入血中后迅速水解或與細(xì)殖細(xì)胞均有殺傷作用。氮芥進(jìn)入血中后迅速水解或與細(xì) 胞的某些成分結(jié)合，胞的某些成分結(jié)合，9090在在1 1分鐘內(nèi)由血中消失。分鐘內(nèi)由血中消失。2424小小 時內(nèi)時

53、內(nèi)5050以代謝物形式排出。臨床適應(yīng)證：氮芥主要用以代謝物形式排出。臨床適應(yīng)證：氮芥主要用 于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、由近針端輸液皮管中沖入。于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、由近針端輸液皮管中沖入。 體腔內(nèi)注射時用生理鹽水體腔內(nèi)注射時用生理鹽水2040ml2040ml稀釋，在抽液后即時稀釋，在抽液后即時 注入。注入。 v 【注意】【注意】 消化道反應(yīng)、骨髓抑制（消化道反應(yīng)、骨髓抑制（914914日最低，日最低，16201620 日恢復(fù)）、脫發(fā)、注射于血管外時可引起潰瘍。日恢復(fù)）、脫發(fā)、注射于血管外時可引起潰瘍。 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 v 藥理與應(yīng)用藥理與應(yīng)用 本品為潛化型氮芥類抗腫瘤藥，在本品為潛化型氮芥類

54、抗腫瘤藥，在 體外無抗腫瘤活性，體內(nèi)被肝臟微粒體氧化酶體外無抗腫瘤活性，體內(nèi)被肝臟微粒體氧化酶 轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酸胺在癌組織中分解產(chǎn)轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，醛磷酸胺在癌組織中分解產(chǎn) 生磷酰胺氮芥，然后與生磷酰胺氮芥，然后與DNADNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制 DNADNA合成，也可干擾合成，也可干擾RNARNA合成。屬細(xì)胞周期非特合成。屬細(xì)胞周期非特 異性藥物，對異性藥物，對S S期作用最明顯，抗瘤譜較氮芥廣，期作用最明顯，抗瘤譜較氮芥廣， 毒件低干氮芥。毒件低干氮芥。 v用于急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡用于急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、惡 性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)

55、胞瘤、頭性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、頭 頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉頸部腫瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、橫紋肌肉 瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等。瘤、睪丸精原細(xì)胞瘤等。 二、致癌機(jī)理二、致癌機(jī)理 12.512.5黃曲霉毒素黃曲霉毒素 一、概述一、概述 19931993年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織年黃曲霉毒素被世界衛(wèi)生組織(WHO)(WHO) 的癌癥研究機(jī)構(gòu)劃定為的癌癥研究機(jī)構(gòu)劃定為1 1類致癌物類致癌物, ,是一種是一種 毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)，黃曲霉毒素的危害毒性極強(qiáng)的劇毒物質(zhì)，黃曲霉毒素的危害 性在于對人及動物肝臟組織有破壞作用性在于對人及動物肝臟組織有破壞作用, ,嚴(yán)嚴(yán) 重時重時, ,

56、可導(dǎo)致肝癌甚至死亡。在天然污染的可導(dǎo)致肝癌甚至死亡。在天然污染的 食品中以黃曲霉毒素食品中以黃曲霉毒素B1B1最為多見最為多見, ,其毒性其毒性 和致癌性也最強(qiáng)和致癌性也最強(qiáng). . 黃曲霉毒素（黃曲霉毒素（aflatoxinaflatoxin）是）是黃曲霉和寄生曲霉的黃曲霉和寄生曲霉的 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物。溫特曲酶也能產(chǎn)生黃曲霉毒素，但。溫特曲酶也能產(chǎn)生黃曲霉毒素，但 產(chǎn)量較少。產(chǎn)量較少。 結(jié)構(gòu)類似的一組化合物，均為結(jié)構(gòu)類似的一組化合物，均為二呋喃香豆素二呋喃香豆素 （difuranocoumarindifuranocoumarin）的衍生物）的衍生物。在紫外線下，。在紫外線下， 都發(fā)生熒光，根

57、據(jù)都發(fā)生熒光，根據(jù)熒光顏色熒光顏色RfRf值及結(jié)構(gòu)值及結(jié)構(gòu)等分別命等分別命 名。名。 雖然雖然AFAF的衍生物有的衍生物有2020多種，目前已分離鑒定出多種，目前已分離鑒定出 的的AFAF包括包括AFB1AFB1、AFB2AFB2、AFG1AFG1、AFG2AFG2、AFM1AFM1、 AFM2AFM2、AFP1AFP1、AFQAFQ、AFH1AFH1、AFGMAFGM、AFB2aAFB2a和毒和毒 醇等醇等1212種，但天然污染糧油食品的種，但天然污染糧油食品的AFAF是是B B組和組和G G 組兩大類，即組兩大類，即AFB1AFB1、AFB2 AFB2 、AFG1AFG1和和AFG2AFG

58、2。 vAFB1AFB1難溶于水，易溶于甲醇、丙酮和氯仿難溶于水，易溶于甲醇、丙酮和氯仿 等有機(jī)溶劑，但不溶于石油醚、己烷和乙等有機(jī)溶劑，但不溶于石油醚、己烷和乙 醚中。一般在中性及酸性溶液中較穩(wěn)定，醚中。一般在中性及酸性溶液中較穩(wěn)定， 但在強(qiáng)酸性溶液中稍有分解，在但在強(qiáng)酸性溶液中稍有分解，在pH 9-10pH 9-10 的強(qiáng)堿溶液中分解迅速，但此反應(yīng)可逆，的強(qiáng)堿溶液中分解迅速，但此反應(yīng)可逆， 即在酸性條件下又能恢復(fù)原來結(jié)構(gòu)。即在酸性條件下又能恢復(fù)原來結(jié)構(gòu)。 vAFB1AFB1和和AFB2AFB2在紫外光下可產(chǎn)生在紫外光下可產(chǎn)生藍(lán)紫色藍(lán)紫色熒光熒光, , AFG1AFG1和和AFG2AFG2則

59、產(chǎn)生則產(chǎn)生黃綠色黃綠色熒光，該特性是熒光，該特性是 檢測糧油食品中黃曲霉毒素的重要依據(jù)檢測糧油食品中黃曲霉毒素的重要依據(jù)。 vAFAF分子中的二呋喃環(huán)是產(chǎn)生毒性的重要結(jié)分子中的二呋喃環(huán)是產(chǎn)生毒性的重要結(jié) 構(gòu)基礎(chǔ)，而香豆素可能與致癌作用有關(guān)，構(gòu)基礎(chǔ)，而香豆素可能與致癌作用有關(guān)， AFAF的毒性、致突變及致癌作用由強(qiáng)到弱的的毒性、致突變及致癌作用由強(qiáng)到弱的 順序依次為順序依次為 AFB1AFB1 AFG1 AFG1 AFM1AFM1 AFB2AFB2 AFG2AFG2。 黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1B1 黃曲霉毒素黃曲霉毒素B2B2 黃曲霉毒素黃曲霉毒素G1G1 黃曲霉毒素黃曲霉毒素G2G2 v黃曲霉

60、毒素主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染黃曲霉毒素主要可能出現(xiàn)于受黃曲霉污染 而霉變的食品中，特別是玉米、花生、大而霉變的食品中，特別是玉米、花生、大 米和某些發(fā)酵食品。根據(jù)亞洲、非洲一些米和某些發(fā)酵食品。根據(jù)亞洲、非洲一些 國家和我國一些地區(qū)肝癌流行病學(xué)點查結(jié)國家和我國一些地區(qū)肝癌流行病學(xué)點查結(jié) 果，食品被黃曲霉污染嚴(yán)重和從膳食中攝果，食品被黃曲霉污染嚴(yán)重和從膳食中攝 入量較高的地區(qū)，肝癌的發(fā)病率也較高，入量較高的地區(qū)，肝癌的發(fā)病率也較高， 黃曲霉毒素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的化學(xué)致癌黃曲霉毒素是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的化學(xué)致癌 物。物。 二、黃曲霉毒素的毒性二、黃曲霉毒素的毒性 v許多學(xué)者證明黃曲霉毒素不但引發(fā)動物