赫賽汀胃癌腫瘤

1、靶向HER2，標(biāo)準(zhǔn)之選 赫賽汀，HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療 上海羅氏上海羅氏 方洪燕方洪燕 HER2狀態(tài)與OS (中位隨訪62個(gè)月) Kurokawa Y, et al. 2012 ESMO Abstract 677P. 0.0 64 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 全組 (n=1153) HER2 IHC 0 081237 HER2 IHC 1+ HER2 IHC 2+ HER2 IHC 3+ 5 時(shí)間 (年) OS 0.0 64 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 全組 (n=1153) 0851237 HER2(+) HER2(-) P0.001 HR=1.56(95

2、%CI,1.23 - 1.99) 時(shí)間 (年) OS HER2陽性*可能與早期胃癌患者的預(yù)后顯著相關(guān) *HER2陽性：IHC 3+ 或IHC2+/ FISH+ Kurokawa Y, et al. 2012 ESMO Abstract 677P. 0.0 64 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 (n=482) (n=256) (n=267)(n=148) P=0.018 HR=2.00(95%CI,1.11 - 3.58) HER2(+) HER

3、2(-) HER2(+) HER2(-) P=0.047 HR=1.86(95%CI,1.00 - 3.47) P=0.079 HR=1.48(95%CI,0.95 - 2.29) HER2(-) HER2(+) P=0.084 HR=1.43(95%CI,0.95 - 2.16) 術(shù)后時(shí)間術(shù)后時(shí)間 (年年)術(shù)后時(shí)間術(shù)后時(shí)間 (年年) 術(shù)后時(shí)間術(shù)后時(shí)間 (年年)術(shù)后時(shí)間術(shù)后時(shí)間 (年年) OS HER2(+) HER2(-) OS OS OS 0851237640851237 640851237640851237 HER2狀態(tài)、疾病分期與OS (中位隨訪62個(gè)月) HER2陽性*是已切除胃癌患

4、者不良預(yù)后的獨(dú)立因素， 越早期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越大 期期 期期 期期期期 *HER2陽性：IHC 3+ 或IHC2+/ FISH+ 明確胃癌HER2狀態(tài)對于增加胃癌患者治療 機(jī)會(huì)及提高生存率具有重大影響 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 所有晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者都應(yīng)在初次診斷時(shí)明確腫 瘤的HER2狀態(tài)。 2012年衛(wèi)生部胃癌診療路徑推薦常規(guī)檢測 HER2 術(shù)前化療 輔助化療 姑息化療 根治手術(shù) 聯(lián)合臟器切除手術(shù) 姑息化療 可選擇的檢查項(xiàng)目：（1）AFP、 CA125 、CA724 、 CA242、HER2免疫組化檢測 術(shù)后病理學(xué)檢查

5、與診斷包括：免疫組化指標(biāo)， 包括診斷、治療、預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，如HER2、CK等 對于HER2表達(dá)呈陽性的（免疫組化染色呈+，或免疫 組化呈+且FISH檢查呈陽性）的晚期胃癌患者，考慮在 化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用分子靶向藥物曲妥珠單抗 赫賽汀 成功將HER2陽性*晚期胃癌總生存期 延長至一年以上 T + X/FC*8 EOX6 XP7 ECX6 ECF6 DCF4 EOF6 IF5 CF4 FAMTX2 BSC1 月月 C+S13 HER2-陽性陽性 (HER2 IHC 2+ / FISH+ and IHC 3+) 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer

6、, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. ASCO GI 2009; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Van Cutsem, et al. JCO 2009 *87.1% patients received Xeloda; T = Herceptin 0 05 510101515 X/FC*8 未進(jìn)行未進(jìn)行HER2的篩選的篩選 *HER2

7、陽性：IHC 3+ 或IHC2+/ FISH+ ToGA試驗(yàn) 第一個(gè)在無法手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性第一個(gè)在無法手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 HER2陽性胃癌中探索化療聯(lián)合赫塞汀陽性胃癌中探索化療聯(lián)合赫塞汀治療的治療的III期期 隨機(jī)對照研究隨機(jī)對照研究 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 The Lancet ToGA試驗(yàn)：設(shè)計(jì) 伴有HER2 陽性* 的 進(jìn)展期胃癌患者 (n=584) 5-FU 或卡培他濱或卡培他濱 + 順鉑順鉑 (n=290) R 5-FU或卡培他濱或卡培他濱 + 順鉑順鉑 +曲妥珠單抗曲妥珠單抗 (n=2

8、94) 分層 進(jìn)展期 vs 轉(zhuǎn)移 胃癌 vs 胃-食管交界 可測量 vs 不可測量 ECOG體力狀態(tài)評分0-1 vs 2 卡培他濱 vs 5-FU III期、隨機(jī)、開放期、隨機(jī)、開放, 國際多中心研究：國際多中心研究： 亞洲（日本、韓國和中國等）、澳洲和歐美國家亞洲（日本、韓國和中國等）、澳洲和歐美國家 篩選3807例患者 810 HER2 + (22.1%) Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697. *HER2陽性：IHC 3+ 或FISH+ ToGA試驗(yàn)：設(shè)計(jì) 卡培他濱：卡培他濱：1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6

9、5-FU：800 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6 順鉑：順鉑：80 mg/m2 q3w x 6 赫賽汀赫賽汀 ：起始劑量：起始劑量8 mg/kg， 之后之后 6 mg/kg q3w 直至疾病進(jìn)展直至疾病進(jìn)展 主要研究終點(diǎn)：總生存主要研究終點(diǎn)：總生存期期（OSOS） 次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存次要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期期（PFSPFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTPTTP）、）、 總緩解率（總緩解率（ORRORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（）、緩解持續(xù)時(shí)間（DRDR）、安全性等）、安全性等 Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:6

10、87-697. 各國的胃癌HER2陽性*率 % 澳大利亞澳大利亞 (n=61)(n=61) 日本日本 (n=410)(n=410) 丹麥丹麥 (n=33)(n=33) 意大利意大利 (n=99)(n=99) 法國法國 (n=78)(n=78) 英國英國 (n=132)(n=132) 朝鮮朝鮮 (n=687)(n=687) 德國德國 (n=173)(n=173) 中國中國(n=590)(n=590) 葡萄牙葡萄牙l (n=67)l (n=67) 南非南非(n=27)(n=27) 比利時(shí)比利時(shí) (n=14)(n=14) 西班牙西班牙 (n=122)(n=122) ToGA 研究的HER2陽性*率

11、22.1% 墨西哥墨西哥(n=67)(n=67) 危地馬拉危地馬拉(n=53)(n=53) 巴拿馬巴拿馬a (n=40)a (n=40) 俄羅斯俄羅斯 (n=459)(n=459) 土耳其土耳其 (n=58)(n=58) 印度印度 (n=118)(n=118) 巴西巴西 (n=97)(n=97) 秘魯秘魯(n=168)(n=168) 哥斯達(dá)黎加哥斯達(dá)黎加(n=59)(n=59) 芬蘭芬蘭 (n=21)(n=21) 臺灣臺灣 (n=34)(n=34) Bang Y,et al. 2009 ASCO Annual Meeting. Abst 4556 *HER2陽性：IHC3+或FISH+ 不同部

12、位胃癌的HER2陽性*率不一樣 總計(jì) (n=1993) 胃 (n=1674) 胃食管交界 處 (n =135) 轉(zhuǎn)移性 (n=184) P12月的研究月的研究 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 對IHC3+或FISH+患者PFS延長至6.7個(gè)月 0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020 2222 2424 2626 2828 3030 3232 3434 事事 件件 5.56.7 0.00.0 0.10.1 0.20.2 0.30.3 0.40.4 0.50.5 0.60.6 0.70.7

13、 0.80.8 0.90.9 1.01.0 FC + FC + T T FCFC 事件事件 226226 235235 HRHR 0.710.71 95% CI95% CI 0.59, 0.850.59, 0.85 p p 值值 0.00020.0002 中位中位 PFSPFS 6.76.7 5.55.5 時(shí)間時(shí)間 ( (月）月） 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 0 2 0 0 0 處于風(fēng)險(xiǎn) 的患者數(shù) T, 曲妥珠單抗 Bang YJ, et al. La

14、ncet 2010;3769(9742):687697 赫賽汀顯著提高緩解率 2.4% 5.4% 意向治療人群（意向治療人群（ITT） p=0.0599 p=0.0145 F+C p=0.0017 患者患者 (%) CRPRORR F+C + 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 32.1% 41.8% 47.3% 34.5% 60 50 40 30 20 10 0 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 ToGA研究中：OS亞組有效性分析 風(fēng)險(xiǎn)比 0.21250.40.634 胃部4780.60, 0.960.76 地區(qū)亞洲3190.61, 1.110.8

15、2 美洲520.21, 0.900.44 歐洲 190 0.44, 0.89 0.63 其他 230.48, 3.081.22 0-1ECOG 評分5270.56, 0.890.71 2 57 0.51, 1.79 0.96 2790.84 603050.49, 0.880.66 氟尿嘧啶5-FU 73 0.40, 1.23 0.70 卡培他濱5110.60, 0.950.75 分類亞組N N95% CI95% CIHRHR 彌漫型胃癌類型510.56, 2.051.07 腸型4380.54, 0.880.69 混合型910.51, 1.460.86 1-2轉(zhuǎn)移灶數(shù)目2980.68, 1.26

16、0.93 22850.43, 0.770.57 HER2 結(jié)果IHC 0/FISH+610.48, 1.760.92 IHC 1+/FISH+700.70, 2.201.24 IHC 2+/FISH+1590.51, 1.110.75 IHC 3+/FISH+2560.41, 0.810.58 IHC 3+/FISH-150.20, 3.380.83 沒有 有 曾行胃部切除術(shù)451 133 0.72 0.81 0.57, 0.91 0.49, 1.34 傾向于使用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好 對HER2陽性*胃癌 第一次將總生存期延長至16個(gè)月 1111 3 3 1.01.0 0.80.8 0.

17、60.6 0.40.4 0.20.2 0.00.0 363634343232303028282626242422222020181816161414121210108 86 64 42 20 0 時(shí)間時(shí)間 ( (月月) ) 11.811.816.016.0 FC + FC + T T FCFC 事件事件 120120 136136 HRHR 0.650.65 95% CI95% CI 0.51, 0.830.51, 0.83 中位中位 OSOS 16.016.0 11.811.8 事件事件 0.10.1 0.30.3 0.50.5 0.70.7 0.90.9 218 218 198198 4

18、4 0 0 5 5 3 3 1212 4 4 2020 1111 228 228 218218 196 196 170170 170 170 141141 142 142 112112 122122 9696 100100 7575 8484 5353 6565 3939 5151 2828 1 1 0 0 0 0 0 0 3939 2020 2828 1313 處于風(fēng)險(xiǎn) 的患者數(shù) Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 *HER2陽性: IHC3+或IHC2+/FISH+ 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 5% 患者發(fā)生患者發(fā)生3/4度度AEs 0 1

19、0 20 30 40 中性粒細(xì)胞減少 貧血 嘔吐 惡心 厭食 腹瀉 乏力 血小板減少 患者 (%) XP/FP + 曲妥珠單抗 (n=294) XP/FP (n=290) XP/FP 曲妥珠單抗，兩組安全性數(shù)據(jù)相似 安全性人群 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 曲妥珠單抗并不明顯增加 XP/FP方案的心臟毒性 * 基線時(shí)及每12周檢測; 心臟不良事件，n (%) XP/FP n=290 曲妥珠單抗 + XP/FP n=294 All gradesGrade 3/4All gradesGrade 3/4 心臟不良事件, 總計(jì)18 (6)9

20、 (3)17 (6)4 (1) 心衰2 (1)2 (1)1 (1)1 (1) LVEF 下降*, 無癥狀 50%2 (1.1)14 (5.9) 50% and by 10%2 (1.1)11 (4.6) 致死性心臟不良事件 2 (1) 心臟停搏; 心跳-呼吸停止 2 (1) 急性心梗; 不穩(wěn)定性心絞痛和心 衰 Bang YJ, et al. Lancet 2010;3769(9742):687697 ToGA研究：第一個(gè)分子靶向藥物用于HER2陽 性*胃癌獲得陽性結(jié)果的III期研究 分子靶向藥物分子靶向藥物分子靶點(diǎn)分子靶點(diǎn)研究研究聯(lián)合基礎(chǔ)治療聯(lián)合基礎(chǔ)治療病例數(shù)病例數(shù)終點(diǎn)終點(diǎn)狀態(tài)狀態(tài) HerceptinHER2ToGAXP/FP584OS陽性陽性 AvastinVEGFAVAGASTXP760OS陰性 CetuximabEGFREXPANDXP870PFS陰性 LapatinibHER2 EGFRLOGICXELOX454PFS進(jìn)行中 PanitumumabEGFRREAL-3EOX730OS陰性 Everolimus (RAD-001) GRANITE-1BSC (最佳支持治療)633OS陰性 *HER2陽性: IHC3+或FISH+ 赫賽汀-HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療 基于ToGA研究結(jié)果，2012年8月SF