化學治療chemotherapy對病原體微生物課件

1、化學治療chemotherapy對病原體微 生物 1 化學治療化學治療(chemotherapy)： 對病原體對病原體(微生物、寄生蟲等微生物、寄生蟲等) 及惡性腫瘤所致疾病的藥物及惡性腫瘤所致疾病的藥物 治療的統(tǒng)稱化學治療。治療的統(tǒng)稱化學治療。 用于化療的藥物稱為化療藥用于化療的藥物稱為化療藥 抗抗微生物藥物概論微生物藥物概論 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 2 分類分類: 抗微生物藥抗微生物藥 (antimicrobial drugs) 抗菌藥抗菌藥 antibacterial drugs 抗真菌藥抗真菌藥 antifungal drugs 抗病毒藥抗病毒藥 antivi

2、ral drugs 抗寄生蟲藥抗寄生蟲藥 antiprotozoal 抗腫瘤藥抗腫瘤藥antineoplastic agents 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 3 機體機體 藥物藥物病原體病原體 防治作用與防治作用與 不良反應不良反應 體內過程體內過程 致病作用致病作用 抗病能力抗病能力 抗菌作用抗菌作用 耐藥性耐藥性 機體、藥物及病原體相互作用關系機體、藥物及病原體相互作用關系 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 4 抗菌藥物發(fā)展簡史抗菌藥物發(fā)展簡史 Pasteur 和和 Joubert 最先認識到最先認識到 微生物的產物有可能抗菌微生物的產物有可能抗菌 1

3、928年年,Fleming發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)青霉素青霉素 1939年年Florey置備成功青霉素置備成功青霉素, 1941年治療感染年治療感染, 開辟了抗生素開辟了抗生素 化療的新紀元化療的新紀元 1935年年,Domagk合成合成磺胺藥磺胺藥 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 5 抗生素抗生素(antibiotics): 由各種微由各種微 生物生物(包括細菌真菌放線菌包括細菌真菌放線菌)產生產生 的的, 能抑制其它微生物的物質能抑制其它微生物的物質 天然天然 由微生物合成由微生物合成 人工半合成人工半合成 對前者結構改造后對前者結構改造后 抗菌藥抗菌藥(antibacterial dr

4、ugs): 對對 細菌具有抑制和殺滅作用的藥物細菌具有抑制和殺滅作用的藥物 包括包括抗生素和人工合成藥抗生素和人工合成藥. 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 6 殺菌藥殺菌藥: 不僅能抑制微生物生長不僅能抑制微生物生長 繁殖繁殖,而且能殺滅之而且能殺滅之 青霉素青霉素 抑菌藥抑菌藥: 僅有抑制微生物生長繁僅有抑制微生物生長繁 殖而無殺滅作用的藥物殖而無殺滅作用的藥物 四環(huán)素四環(huán)素 抗菌譜抗菌譜：藥物的抗菌范圍：藥物的抗菌范圍 窄譜窄譜 異煙肼異煙肼 廣譜廣譜 四環(huán)素四環(huán)素 氯霉素氯霉素 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 7 最小抑菌濃度最小抑菌濃度(MIC):

5、在特定環(huán)在特定環(huán) 境下孵育境下孵育24小時小時,可抑制某種可抑制某種 微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥 物濃度用于定量測定體外抗菌物濃度用于定量測定體外抗菌 活性活性 抗菌藥物后效應抗菌藥物后效應(postantibiotic effect,PAE): 撤藥以后仍然存撤藥以后仍然存 在的抗菌效應在的抗菌效應 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 8 化療指數(shù)化療指數(shù)(chemotherapeutic index,CI) LD50/ED50或或LD5/ED95 值越大表明藥物療效毒性值越大表明藥物療效毒性 比越大比越大 臨床應用價值可能較高臨床應用價值可能較高 化

6、學治療chemotherapy對病原體微 生物 9 抑制細胞壁合成抑制細胞壁合成 -LAs-LAs類類 增加胞漿膜通透性增加胞漿膜通透性 氨基糖苷類通過離子吸附氨基糖苷類通過離子吸附 制霉菌素結合真菌胞膜麥角固制霉菌素結合真菌胞膜麥角固 醇醇 多粘菌素結合胞漿磷脂多粘菌素結合胞漿磷脂 抗微生物藥物作用機制抗微生物藥物作用機制 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 10 轉肽酶轉肽酶 -LAs-LAs類類 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 11 3. 抑制細菌蛋白合成抑制細菌蛋白合成 氯霉素、林可霉素和大環(huán)內酯氯霉素、林可霉素和大環(huán)內酯 類作用于類作用于50S50S亞

7、單位亞單位 四環(huán)素和氨基糖苷類作用于四環(huán)素和氨基糖苷類作用于30S30S 亞單位亞單位 影響核酸代謝影響核酸代謝 喹諾酮類抑制喹諾酮類抑制DNADNA回旋酶回旋酶 利福平抑制利福平抑制RNARNA多聚酶多聚酶 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 12 5. 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 磺胺類抑制二氫葉酸合成酶磺胺類抑制二氫葉酸合成酶 甲氧芐啶抑二氫葉酸還原酶甲氧芐啶抑二氫葉酸還原酶 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 13 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 14 耐藥性種類耐藥性種類 固有耐藥固有耐藥 染色體介導代代相傳染色體介導代代相傳 G 桿菌對青

8、霉素、銅綠假單胞 桿菌對青霉素、銅綠假單胞 菌對氨芐西林、鏈球菌對慶大菌對氨芐西林、鏈球菌對慶大 獲得性耐藥獲得性耐藥 多由質粒介導多由質粒介導 耐藥基因廣泛轉移耐藥基因廣泛轉移 微生物的耐藥性微生物的耐藥性 Resistance of microbe 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 15 耐藥機制耐藥機制 產生滅活酶產生滅活酶 - -內酰胺酶、鈍化酶內酰胺酶、鈍化酶 改變靶位結構改變靶位結構 降低外膜通透性降低外膜通透性 加強主動流出系統(tǒng)加強主動流出系統(tǒng) 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 16 第一節(jié)第一節(jié) - -內酰胺內酰胺類抗生素類抗生素 -lactam

9、 antibiotics ( -LAs) 指化學結構中含有指化學結構中含有 - -內酰胺環(huán)內酰胺環(huán)的的 一大類抗生素一大類抗生素 青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 非典型非典型 - -內酰胺類內酰胺類 抗菌活性強、抗菌譜廣、毒性低抗菌活性強、抗菌譜廣、毒性低 、療效高并且品種多、療效高并且品種多 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 17 內酰胺環(huán)內酰胺環(huán) 內酰胺酶內酰胺酶 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 18 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 19 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 20 - -內酰胺內酰胺類抗生素的共性類抗

10、生素的共性 藥動學藥動學 吸收后廣泛分布于全身組織吸收后廣泛分布于全身組織,關節(jié)關節(jié) 、胸腔、心包液和膽汁中含量較、胸腔、心包液和膽汁中含量較 高高,容易達到治療濃度容易達到治療濃度 在前列腺液、腦和眼組織液中濃在前列腺液、腦和眼組織液中濃 度低度低 在體內不被代謝在體內不被代謝, 以原形迅速由以原形迅速由 腎小管分泌排出腎小管分泌排出, t1/2較短較短 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 21 藥理作用和機制藥理作用和機制 屬于快速殺菌藥屬于快速殺菌藥 敏感菌敏感菌 大多數(shù)大多數(shù)G 球菌 球菌(鏈、葡鏈、葡) G 桿菌 桿菌(炭、白、破炭、白、破) G 球菌 球菌(腦、淋腦、

11、淋) G 桿菌 桿菌(傷寒傷寒,副傷寒副傷寒,百百,腸腸,痢痢) 螺旋體螺旋體(梅梅,幽幽)，放線菌，放線菌 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 22 青霉素類青霉素類 天然青霉素天然青霉素 半合成青霉素半合成青霉素 基本結構均含有基本結構均含有母核母核6-APA和羰和羰 基側鏈基側鏈 母核是抗菌活性之必需母核是抗菌活性之必需 側鏈是各藥側重之特性所在側鏈是各藥側重之特性所在 penicillins 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 23 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 24 天然青霉素天然青霉素 青霉素青霉素(benzylpenicillin)

12、 是青霉素是青霉素G的簡稱的簡稱 青霉菌培養(yǎng)液中提取的有機酸青霉菌培養(yǎng)液中提取的有機酸 現(xiàn)主要用其鈉鹽現(xiàn)主要用其鈉鹽 其晶粉在室溫中穩(wěn)定其晶粉在室溫中穩(wěn)定, 幾年后仍幾年后仍 有抗菌活性有抗菌活性 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 25 易溶于水易溶于水, 但之后極不穩(wěn)定但之后極不穩(wěn)定 室溫中放置室溫中放置24h即大部分降解即大部分降解 降解產物半抗原性增強降解產物半抗原性增強 應現(xiàn)用現(xiàn)配應現(xiàn)用現(xiàn)配 其劑量用國際單位其劑量用國際單位U表示表示 理論效價理論效價: 鈉鹽鈉鹽1670U1mg 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 26 藥理作用及機制藥理作用及機制 抗菌

13、能力很強抗菌能力很強,低濃度抑菌低濃度抑菌,高濃度高濃度 殺菌殺菌, 對宿主無明顯毒性對宿主無明顯毒性 敏感菌敏感菌: G /球菌 球菌 G 桿菌 桿菌 螺旋體螺旋體 放線菌放線菌 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 27 不敏感菌不敏感菌: G 桿菌 桿菌 對真菌、原蟲、立克次體、對真菌、原蟲、立克次體、 病毒等無效病毒等無效 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 28 G 球菌 球菌 溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌 不產青霉素酶的金黃色葡萄球菌不產青霉素酶的金黃色葡萄球菌 (醫(yī)院內對其耐藥金葡菌已達醫(yī)院內對其耐藥金葡菌已達70- 80%) 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 厭氧陽性

14、球菌厭氧陽性球菌 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 29 G桿菌桿菌 白喉棒狀白喉棒狀 炭疽芽孢炭疽芽孢 厭氧破傷風厭氧破傷風 產氣莢膜產氣莢膜 肉毒肉毒 放線菌放線菌 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 30 G球菌球菌 腦膜炎球菌對其高度敏感腦膜炎球菌對其高度敏感 淋球菌耐藥已相當普遍淋球菌耐藥已相當普遍 螺旋體螺旋體 梅毒梅毒 鉤端鼠咬熱鉤端鼠咬熱 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 31 作用機制作用機制 干擾細菌干擾細菌細胞壁的合成細胞壁的合成 抑制抑制PBPs 阻礙細胞壁粘肽合成阻礙細胞壁粘肽合成 細胞壁缺損細胞壁缺損菌體膨脹破裂菌體膨脹

15、破裂 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 32 青霉素結合蛋白青霉素結合蛋白(PBPs) 又稱為胞壁粘肽合成酶又稱為胞壁粘肽合成酶(轉肽酶轉肽酶) 控制細胞壁合成的關鍵步驟控制細胞壁合成的關鍵步驟 細菌細胞壁維持和保護細菌正常細菌細胞壁維持和保護細菌正常 形態(tài)和功能形態(tài)和功能 胞內高滲胞內高滲,胞壁缺損使水分進入胞壁缺損使水分進入, 菌體膨脹破裂菌體膨脹破裂 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 33 活化細菌自溶酶系統(tǒng)活化細菌自溶酶系統(tǒng) - -內酰胺內酰胺類使細菌裂解最終有類使細菌裂解最終有 賴于細胞壁自溶酶的活性賴于細胞壁自溶酶的活性 另外另外: : 哺乳動物的細

16、胞無細胞壁哺乳動物的細胞無細胞壁, ,所以所以 該類藥物對人和動物毒性很小該類藥物對人和動物毒性很小 -LAs對已合成的細胞壁無影響對已合成的細胞壁無影響, 因此對繁殖期細菌的作用較強因此對繁殖期細菌的作用較強 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 34 G 菌細胞壁的粘肽含量高 菌細胞壁的粘肽含量高 (50%以上以上) 菌體內滲透壓高菌體內滲透壓高 青霉素對其殺滅作用強大青霉素對其殺滅作用強大 G 桿菌細胞壁粘肽含量少 桿菌細胞壁粘肽含量少,內內 滲透壓低滲透壓低,胞壁有外膜胞壁有外膜,青霉素不青霉素不 易透過易透過, 青霉素對其作用很弱青霉素對其作用很弱 化學治療chemoth

17、erapy對病原體微 生物 35 臨床應用臨床應用 對敏感菌所致感染對敏感菌所致感染均為首選均為首選 鏈球菌感染鏈球菌感染 A組所致咽炎、猩紅熱、蜂窩組所致咽炎、猩紅熱、蜂窩 組織炎、化膿性關節(jié)炎、肺炎、組織炎、化膿性關節(jié)炎、肺炎、 產褥熱及敗血癥產褥熱及敗血癥 1. B組溶鏈、肺炎鏈球菌、草鏈組溶鏈、肺炎鏈球菌、草鏈 糞鏈所致呼吸道感染、心內膜糞鏈所致呼吸道感染、心內膜 炎、敗血癥炎、敗血癥 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 36 螺旋體所致感染螺旋體所致感染 鉤端螺旋體鉤端螺旋體、梅毒梅毒(大劑量大劑量) 、 回歸熱等回歸熱等 G桿菌所致感染桿菌所致感染 破傷風、白喉、炭疽

18、病破傷風、白喉、炭疽病,應與相應與相 應的抗毒素合用應的抗毒素合用 2. 腦膜炎雙球菌等所致腦膜炎腦膜炎雙球菌等所致腦膜炎 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 37 藥動學藥動學 易被胃酸及消化酶破壞易被胃酸及消化酶破壞,不宜不宜 口服口服 通常通常im,吸收迅速且完全吸收迅速且完全,tmax 約約0.5h,重癥亦可重癥亦可ivgtt Im 60萬萬U,峰濃度峰濃度6-8mg/L,給給 藥后藥后6h血濃度即測不到血濃度即測不到 T1/2約約0.5-1h 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 38 廣泛分布于全身各部位廣泛分布于全身各部位, 肝、膽、肝、膽、 腎、腸、精

19、液、關節(jié)液及淋巴液腎、腸、精液、關節(jié)液及淋巴液 中均大量分布中均大量分布 腦脊液中含量低腦脊液中含量低,但腦膜炎時藥但腦膜炎時藥 物容易進入物容易進入 主要分布于細胞外液主要分布于細胞外液, 胞內較少胞內較少 幾乎全部以原型迅速經(jīng)尿排泄幾乎全部以原型迅速經(jīng)尿排泄, 90%經(jīng)腎小管分泌排出經(jīng)腎小管分泌排出 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 39 為延長青霉素作用時間為延長青霉素作用時間,可采用可采用 難溶制劑難溶制劑普魯卡因青霉素和芐星普魯卡因青霉素和芐星 青霉素混懸劑或油劑青霉素混懸劑或油劑 普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素40萬萬U,維持維持24h 芐星青霉素芐星青霉素120萬萬

20、U,維持維持15天天 血藥濃度低血藥濃度低,不用于急性和重癥不用于急性和重癥 感染感染 輕癥病人或預防感染輕癥病人或預防感染 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 40 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 41 不良反應不良反應 毒性很低毒性很低, 最常見的不良反應是過敏最常見的不良反應是過敏 反應反應 過敏反應過敏反應 發(fā)生率約發(fā)生率約1-10% 各類可能各類可能, 藥疹、皮炎、血清病、藥疹、皮炎、血清病、 溶血性貧血多不嚴重溶血性貧血多不嚴重,停藥消失停藥消失 1. 過敏性休克過敏性休克 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 42 過敏性休克過敏性休克

21、最嚴重最嚴重 * * 喉頭水腫、支氣管痙攣性哮喘喉頭水腫、支氣管痙攣性哮喘 、循環(huán)衰竭、血壓下降、驚厥、循環(huán)衰竭、血壓下降、驚厥 昏迷等休克癥狀昏迷等休克癥狀, , 來勢異常兇來勢異常兇 猛猛, , 若不及時搶救可迅速死亡若不及時搶救可迅速死亡 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 43 一問二試三觀察一問二試三觀察 初次使用初次使用, , 或用藥間隔或用藥間隔3 3天以上天以上 必須作皮膚過敏實驗必須作皮膚過敏實驗 避免饑餓時用藥避免饑餓時用藥 避免濫用和局部用藥避免濫用和局部用藥 現(xiàn)用現(xiàn)配現(xiàn)用現(xiàn)配 腎上腺素解救腎上腺素解救 防治措施：防治措施： 化學治療chemotherapy

22、對病原體微 生物 44 赫氏反應赫氏反應 治療梅毒、鉤體或炭疽時治療梅毒、鉤體或炭疽時,可可 有全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、有全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、 咽痛、肌痛、心跳加快等癥咽痛、肌痛、心跳加快等癥 狀狀 可能是大量螺旋體被殺死后可能是大量螺旋體被殺死后 釋放的毒素所引起釋放的毒素所引起 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 45 其它其它 Im青霉素鉀鹽可產生局部青霉素鉀鹽可產生局部 疼痛、紅腫或硬結疼痛、紅腫或硬結 大劑量鉀鹽或鈉鹽大劑量鉀鹽或鈉鹽iv可引可引 起明顯的水、電解質功能起明顯的水、電解質功能 紊亂紊亂, 尤其是在腎功能下降尤其是在腎功能下降 病人可致高血鉀或高血鈉病人可

23、致高血鉀或高血鈉 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 46 耐藥性耐藥性 對對 -LAs的耐藥性已非常普遍的耐藥性已非常普遍 機制機制 生成生成 內酰胺酶內酰胺酶(幾乎所有細菌只幾乎所有細菌只 要接觸要接觸 -LAs都可產生都可產生) 打開打開 內酰胺環(huán)內酰胺環(huán), 抗生素失活抗生素失活 1. 克拉維酸等克拉維酸等 內酰胺酶抑制劑成內酰胺酶抑制劑成 功地用于臨床功地用于臨床, 部分改善耐藥部分改善耐藥 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 47 產生與產生與 -LAs結合的結合的 內酰胺酶內酰胺酶, 藥物停留在細胞膜外藥物停留在細胞膜外, 不易進入不易進入 胞內達到靶位

24、胞內達到靶位 PBPs對藥物親和力降低對藥物親和力降低 結構改變或產生新類型的結構改變或產生新類型的PBPs 細菌細胞膜對藥物通透性減少細菌細胞膜對藥物通透性減少 細菌的藥物泵出機制增強細菌的藥物泵出機制增強 細菌自溶酶作用下降細菌自溶酶作用下降 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 48 優(yōu)點優(yōu)點: 殺菌作用強、毒性低、價廉殺菌作用強、毒性低、價廉 缺點缺點: 不耐酸不耐酸 不耐酶不耐酶 抗菌譜窄抗菌譜窄 對對G 桿菌無效 桿菌無效 易致過敏反應易致過敏反應 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 49 半合成青霉素半合成青霉素 耐酸青霉素耐酸青霉素 青霉素青霉素 耐酸

25、耐酸,口服吸收好口服吸收好 抗菌譜與青霉素相同抗菌譜與青霉素相同 抗菌活性較青霉素弱抗菌活性較青霉素弱 不耐酶不耐酶 不宜用于嚴重感染不宜用于嚴重感染 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 50 耐酶青霉素耐酶青霉素 苯唑西林苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林氯唑西林(cloxacillin)雙雙氯西林氯西林 (dicloxacillin) 耐酶耐酸耐酶耐酸 抗菌作用不如青霉素抗菌作用不如青霉素G 用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌感 染染 可口服及注射給藥可口服及注射給藥 有效血液濃度維持時間較長有效血液濃度維持時間較長 化學治療chemothera

26、py對病原體微 生物 51 廣譜青霉素廣譜青霉素 耐酸耐酸不耐酶不耐酶 對對G /菌都有殺菌作用 菌都有殺菌作用 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 52 氨基青霉素氨基青霉素 氨芐西林氨芐西林(ampicillin) 阿莫西林阿莫西林(amoxicillin) 對對G+桿菌作用桿菌作用青霉素青霉素 慶大霉素對慶大霉素對G桿菌作用青霉素桿菌作用青霉素 對對銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌無效無效 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 53 羧基青霉素羧基青霉素 羧芐西林羧芐西林（carbenicillin)和替卡西林和替卡西林 （ticarcillin) 抗菌譜抗菌譜氨芐西林

27、氨芐西林 對對G 桿菌作用強 桿菌作用強 對對銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌和和變形桿菌變形桿菌有效有效 對敏感的對敏感的G 菌作用不及青霉素 菌作用不及青霉素 臨床主要用于銅綠假單胞菌和變形桿臨床主要用于銅綠假單胞菌和變形桿 菌所致感染菌所致感染 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 54 酰脲類青霉素酰脲類青霉素 哌拉西林哌拉西林（piperacillin)和美洛西林和美洛西林 抗菌譜最廣、作用最強、對抗菌譜最廣、作用最強、對銅綠假銅綠假 單胞菌單胞菌作用強大作用強大, 公認最有價值公認最有價值 對敏感菌作用均相當或強于相應的對敏感菌作用均相當或強于相應的 青霉素青霉素G或氨芐西林或

28、氨芐西林 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 55 強大作用原因：強大作用原因： 與銅綠假單胞菌生存所必須的與銅綠假單胞菌生存所必須的 PBPs形成多位點結合形成多位點結合 對細菌細胞膜穿透力強大對細菌細胞膜穿透力強大 臨床臨床 治療治療G 菌引起的嚴重感染 菌引起的嚴重感染 耐青霉素和氨芐西林尿道感染耐青霉素和氨芐西林尿道感染 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 56 抗抗G 桿菌青霉素 桿菌青霉素 美西林（美西林（mecillinam)和替莫西林和替莫西林 窄譜抗窄譜抗G 桿菌 桿菌 為抑菌藥為抑菌藥 靶位蛋白為靶位蛋白為PBP-2 對銅綠假單胞菌無效對銅綠假單

29、胞菌無效 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 57 頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 Cephalosporins 支頂頭孢子菌培養(yǎng)液中提取的支頂頭孢子菌培養(yǎng)液中提取的 頭孢菌素頭孢菌素C水解得到母核水解得到母核 7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸(7-ACA) 接上不同側鏈所得的半合成抗接上不同側鏈所得的半合成抗 生素生素 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 58 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 59 抗菌機制與青霉素相似抗菌機制與青霉素相似 活性基團亦為活性基團亦為 - -內酰胺環(huán)內酰胺環(huán) 抑制細菌胞壁粘肽合成抑制細菌胞壁粘肽合成 主要與主要與PBP

30、-1PBP-1和和PBP-3PBP-3結合結合 自上世紀自上世紀6060年代以來年代以來, ,研制開發(fā)新研制開發(fā)新 的頭孢菌素類藥物一直是抗菌藥物的頭孢菌素類藥物一直是抗菌藥物 研究熱點研究熱點 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 60 特點特點 廣譜、殺菌、廣譜、殺菌、 耐酸、耐酶耐酸、耐酶 體內過程好體內過程好 過敏反應少過敏反應少 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 61 藥動學藥動學 吸收后能透入各組織中吸收后能透入各組織中, 且易透且易透 過胎盤過胎盤 在滑囊液、心包積液中可達較在滑囊液、心包積液中可達較 高濃度高濃度 第三代可至前列腺、房水和膽第三代可至

31、前列腺、房水和膽 汁并可過血腦屏障汁并可過血腦屏障 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 62 根據(jù)抗菌譜、抗菌強度、根據(jù)抗菌譜、抗菌強度、 對對 - -內酰胺環(huán)的穩(wěn)定性及內酰胺環(huán)的穩(wěn)定性及 對腎臟毒性可分為對腎臟毒性可分為四四代代 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 63 一代一代 二代二代 三代三代 頭孢拉定頭孢拉定 頭孢唑啉頭孢唑啉 (cefazolin) 頭孢拉定頭孢拉定 (cefradine) 注注 射射 口口 服服 頭孢氨芐頭孢氨芐 （cefalexin) (cefradine) 頭孢呋辛頭孢呋辛 (cefuroxime) 頭孢他定頭孢他定 (ceftaz

32、idime) 頭孢曲松頭孢曲松 (ceftriaxone) 頭孢克洛頭孢克洛 (cefaclor) 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 64 藥理作用及臨床應用藥理作用及臨床應用 第一代第一代 cefalexin cefradine 對對G 菌作用強于第二、三代 菌作用強于第二、三代 對金葡菌產生的對金葡菌產生的 - -內酰胺酶的內酰胺酶的 穩(wěn)定性優(yōu)于穩(wěn)定性優(yōu)于第二、三代第二、三代 對對G 菌作用不及第二代更不 菌作用不及第二代更不 及第三代及第三代 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 65 對對G 桿菌產生的 桿菌產生的 - -內酰胺酶內酰胺酶 敏感敏感 對銅綠假

33、單胞菌、耐藥腸桿對銅綠假單胞菌、耐藥腸桿 菌及厭氧菌無效菌及厭氧菌無效 某些品種對腎臟有一定毒性某些品種對腎臟有一定毒性 臨床主用于耐青霉素金葡菌臨床主用于耐青霉素金葡菌 感染及敏感菌所致呼吸、尿路、感染及敏感菌所致呼吸、尿路、 皮膚及軟組織感染皮膚及軟組織感染 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 66 第二代第二代cefuroxime cefaclor 抗抗G 桿菌及對其產 桿菌及對其產 - -內酰胺酶內酰胺酶 穩(wěn)定性均比第一代強穩(wěn)定性均比第一代強 對對G 菌作用弱于第一代 菌作用弱于第一代, 強強 于第三代于第三代 對銅綠假單胞菌無效對銅綠假單胞菌無效 對對厭氧菌厭氧菌有作用

34、有作用 腎毒性比第一代低腎毒性比第一代低 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 67 臨床應用臨床應用 * 一般一般G 菌感染的首選藥 菌感染的首選藥 * 治療敏感菌所致肺炎、膽道治療敏感菌所致肺炎、膽道 感染、菌血癥及尿路感染等感染、菌血癥及尿路感染等 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 68 第三代第三代 ceftazidime ceftriaxone 對對G 桿菌明顯 桿菌明顯強于一、二代強于一、二代 對對G 桿菌所產 桿菌所產 - -內酰胺酶高度內酰胺酶高度 穩(wěn)定穩(wěn)定 對對G 菌作用弱于第一、二代 菌作用弱于第一、二代 對銅綠假單胞菌和厭氧菌有作用對銅綠假單胞

35、菌和厭氧菌有作用 組織穿透力強組織穿透力強, , 體內分布廣體內分布廣 基本無腎毒性基本無腎毒性 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 69 臨床應用臨床應用 重癥耐藥重癥耐藥,特別是威脅生命的特別是威脅生命的G 桿菌感染桿菌感染 嚴重混合感染嚴重混合感染 多種部位的重癥感染多種部位的重癥感染 在一般性感染作為后防線在一般性感染作為后防線, 不作不作 首選首選 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 70 不良反應不良反應 毒性較低毒性較低, 常見的多為過敏反應常見的多為過敏反應 皮疹、蕁麻疹皮疹、蕁麻疹 過敏性休克罕見過敏性休克罕見 與青霉素有交叉過敏現(xiàn)象與青霉素有交叉

36、過敏現(xiàn)象 第一代大劑量可損害近曲小管第一代大劑量可損害近曲小管 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 71 三代頭孢菌素和青霉素的作用三代頭孢菌素和青霉素的作用 藥藥 抗菌力抗菌力耐酶耐酶 銅綠銅綠 菌菌 厭氧厭氧 菌菌 腎毒腎毒 G G G G penici -llin 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 72 其它其它 - -內酰胺類內酰胺類 頭霉素類頭霉素類 頭孢西丁頭孢西丁 抗菌譜及抗菌活性與第二代頭抗菌譜及抗菌活性與第二代頭 孢菌素相同孢菌素相同 抗厭氧菌作用強抗厭氧菌作用強 用于盆腔、腹腔、婦科需氧及用于盆腔、腹腔、婦科需氧及 厭氧菌的混合感染厭氧菌的混合

37、感染 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 73 氧頭孢烯類氧頭孢烯類 拉氧頭孢拉氧頭孢 與第三代頭孢菌素相似的抗菌與第三代頭孢菌素相似的抗菌 譜廣和抗菌作用強的特點譜廣和抗菌作用強的特點 對對 - -內酰胺酶高度穩(wěn)定內酰胺酶高度穩(wěn)定 腦脊液及痰液中濃度高腦脊液及痰液中濃度高 維持時間長維持時間長 治療尿路、婦科、膽道感染及治療尿路、婦科、膽道感染及 腦膜炎和敗血癥等腦膜炎和敗血癥等 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 74 碳青霉烯類碳青霉烯類 亞胺培南、美羅培南亞胺培南、美羅培南 迄今已知抗菌藥物中抗菌譜最迄今已知抗菌藥物中抗菌譜最 廣、抗菌作用最強廣、抗菌作用最

38、強 對對 - -內酰胺酶極其穩(wěn)定內酰胺酶極其穩(wěn)定 具有廣譜、強效、耐酶甚至具有廣譜、強效、耐酶甚至抑抑 酶酶的特點的特點 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 75 碳青霉烯類碳青霉烯類 除對軍團菌及支原體無效外除對軍團菌及支原體無效外, 對其它幾乎均有效對其它幾乎均有效 臨床用于幾乎所有臨床用于幾乎所有G /菌所 菌所 致重癥感染致重癥感染 尤其對耐藥菌所致尤其對耐藥菌所致, 可起到挽可起到挽 救生命的作用救生命的作用 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 76 單環(huán)單環(huán) - -內酰胺類內酰胺類 氨曲南氨曲南 對對G 菌作用強大 菌作用強大 對對G 菌及厭氧菌作用弱

39、菌及厭氧菌作用弱 耐酶、低毒耐酶、低毒 臨床用于下呼吸道、尿道、軟臨床用于下呼吸道、尿道、軟 組織感染、腦膜炎及敗血癥組織感染、腦膜炎及敗血癥 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 77 N O 單單 - -內酰胺內酰胺環(huán)環(huán) 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 78 - -內酰胺酶抑制藥內酰胺酶抑制藥 本身無或弱的抗菌活性本身無或弱的抗菌活性 與與 - -內酰胺酶不可逆結合內酰胺酶不可逆結合 與與 -LAs-LAs合用增強抗菌作用合用增強抗菌作用, ,擴擴 大抗菌譜大抗菌譜, ,延緩耐藥延緩耐藥 克拉維酸克拉維酸( (clavulanic acid) ) 舒巴坦舒巴坦

40、( (sulbactam) ) 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 79 大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 (macrolides) 一族具有大脂肪族內酯環(huán)結構一族具有大脂肪族內酯環(huán)結構 且抗菌作用相近的抗生素且抗菌作用相近的抗生素 14環(huán)環(huán): 紅霉素、甲紅霉素紅霉素、甲紅霉素 15環(huán)環(huán): 阿齊霉素阿齊霉素 16環(huán)環(huán): 麥迪霉素、乙酰螺旋霉素麥迪霉素、乙酰螺旋霉素 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 80 紅霉素是此類藥物的代表紅霉素是此類藥物的代表 療效確切療效確切 無嚴重不良反應無嚴重不良反應 常用作需氧常用作需氧G 菌、 菌、G 球菌和 球菌和 厭氧球菌感染的首選藥厭氧球

41、菌感染的首選藥 對對 -LAs-LAs過敏患者用藥之替代過敏患者用藥之替代 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 81 第二代半合成第二代半合成 甲紅霉素、阿奇霉素甲紅霉素、阿奇霉素 抗菌活性增強抗菌活性增強 不良反應減少不良反應減少 t1/2延長延長 對酸穩(wěn)定對酸穩(wěn)定 具有良好的抗生素后效應具有良好的抗生素后效應(PAE) 廣泛用作呼吸道感染的一線藥物廣泛用作呼吸道感染的一線藥物 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 82 細菌對細菌對MLS耐藥日益加重耐藥日益加重 Macrolides-lincomycins-streptogramins (MLS) 藥物對此耐藥菌

42、活性低藥物對此耐藥菌活性低 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 83 大環(huán)內酯類共性大環(huán)內酯類共性 藥動學藥動學 吸收吸收 易被胃酸破壞易被胃酸破壞, 口服吸收少口服吸收少 臨床一般用其腸溶片或酯化物臨床一般用其腸溶片或酯化物 新大環(huán)內酯類不易被破壞新大環(huán)內酯類不易被破壞, 生生 物利用度提高物利用度提高 食物干擾紅霉素吸收食物干擾紅霉素吸收 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 84 分布分布 廣泛廣泛 除腦脊液以外的各種體液組織除腦脊液以外的各種體液組織 可進入前列腺可進入前列腺 可聚集于巨噬細胞和肝臟可聚集于巨噬細胞和肝臟 在某些組織中濃度高于血中在某些組織中濃

43、度高于血中 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 85 代謝和排泄代謝和排泄 紅霉素主要在肝臟紅霉素主要在肝臟 阿奇霉素不在肝臟代謝阿奇霉素不在肝臟代謝, ,而大部而大部 分從膽汁分從膽汁, ,小部分由尿液排出小部分由尿液排出 紅霉素和阿奇霉素以活性形式紅霉素和阿奇霉素以活性形式 聚集和分泌在膽汁中聚集和分泌在膽汁中, 部分可經(jīng)部分可經(jīng) 腸腸-肝循環(huán)被重吸收肝循環(huán)被重吸收 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 86 藥理作用和機制藥理作用和機制 抗菌譜較窄抗菌譜較窄 對對G 菌、厭氧球菌、部分 菌、厭氧球菌、部分G 菌作用強大菌作用強大 軍團菌、彎曲菌、支原體、衣軍團菌

44、、彎曲菌、支原體、衣 原體、弓形蟲及非典型分支桿原體、弓形蟲及非典型分支桿 菌作用良好菌作用良好 對產酶金葡菌和耐甲氧西林金對產酶金葡菌和耐甲氧西林金 葡菌葡菌(MRSA)亦有效亦有效 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 87 一般為抑菌作用一般為抑菌作用,高濃度殺菌高濃度殺菌 不可逆地結合細菌不可逆地結合細菌核蛋白體核蛋白體 50S亞基亞基 阻斷轉肽和阻斷轉肽和mRNA位移位移 抑制蛋白質合成抑制蛋白質合成 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 88 作用結合點與林可霉素、克作用結合點與林可霉素、克 林霉素及氯霉素相同或相近林霉素及氯霉素相同或相近 與以上藥物合用時

45、發(fā)生拮抗與以上藥物合用時發(fā)生拮抗 同時也是同時也是MLS耐藥之原因耐藥之原因 對哺乳動物核蛋白體幾無影對哺乳動物核蛋白體幾無影 響響 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 89 耐藥性耐藥性 日益嚴重日益嚴重 本類間有交叉耐藥本類間有交叉耐藥 耐藥機制：耐藥機制： 靶位改變靶位改變(主要主要) 1. 藥物從而不能與藥物從而不能與50S亞基結合亞基結合 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 90 滅活酶的產生滅活酶的產生 紅霉素脂酶及紅霉素脂酶及2- 磷酸轉移酶磷酸轉移酶 水解內酯鍵水解內酯鍵,打開內酯環(huán)打開內酯環(huán) 主動外排系統(tǒng)參與主動外排系統(tǒng)參與(“泵泵”) 化膿性鏈球

46、菌肺炎鏈球菌產生化膿性鏈球菌肺炎鏈球菌產生 能量依賴性主動外排蛋白質能量依賴性主動外排蛋白質 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 91 臨床應用臨床應用 肺炎支原體感染肺炎支原體感染 衣原體感染衣原體感染 紅霉素為妊娠期治療泌尿生殖紅霉素為妊娠期治療泌尿生殖 系統(tǒng)衣原體感染一線藥物系統(tǒng)衣原體感染一線藥物 嬰兒衣原體肺炎、新生兒眼炎嬰兒衣原體肺炎、新生兒眼炎 軍團菌病軍團菌病 白喉白喉 有效改善急慢性攜帶者狀況有效改善急慢性攜帶者狀況 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 92 百日咳百日咳 攜帶者治療及密切接觸者預防攜帶者治療及密切接觸者預防, 若已發(fā)病若已發(fā)病, 僅

47、能清除鼻咽部病僅能清除鼻咽部病 原體原體, 而不能治療而不能治療 鏈球菌感染鏈球菌感染 咽炎、猩紅熱、丹毒咽炎、猩紅熱、丹毒 有效性與青霉素相同有效性與青霉素相同 替代青霉素用于過敏者和耐藥者替代青霉素用于過敏者和耐藥者 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 93 不良反應不良反應 低毒低毒, 很少引起不良反應很少引起不良反應 胃腸道反應胃腸道反應 第二代以后明顯降低第二代以后明顯降低 腹痛、腹脹、惡心嘔吐、腹瀉腹痛、腹脹、惡心嘔吐、腹瀉 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 94 肝損害肝損害 膽汁淤積為主膽汁淤積為主 有時有肝實質損害有時有肝實質損害 阻塞性黃疸、轉

48、氨酶增高阻塞性黃疸、轉氨酶增高 紅霉素酯化物更易引起紅霉素酯化物更易引起, 但其但其 它藥物很低它藥物很低 肝功不良者禁用紅霉素肝功不良者禁用紅霉素 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 95 耳毒性耳毒性 以耳聾多見以耳聾多見, 聽力下降聽力下降, 前庭受前庭受 損損 劑量高于劑量高于4g/d時易發(fā)生時易發(fā)生 用藥用藥1-2 w時出現(xiàn)時出現(xiàn) 老年腎功能不全者幾率高老年腎功能不全者幾率高 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 96 心臟毒性心臟毒性 ivgtt過快時易發(fā)生過快時易發(fā)生 心電圖復極異常心電圖復極異常 QT間期延長、心律失常、尖端間期延長、心律失常、尖端 扭

49、轉型心動過速扭轉型心動過速 出現(xiàn)暈厥出現(xiàn)暈厥, 嚴重可致死嚴重可致死 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 97 常用大環(huán)內酯抗生素常用大環(huán)內酯抗生素 紅霉素紅霉素(erythromycin) 軍團菌病、百日咳、空腸彎曲軍團菌病、百日咳、空腸彎曲 菌腸炎及支原體肺炎首選藥菌腸炎及支原體肺炎首選藥 治療厭氧菌及支原體、衣原體治療厭氧菌及支原體、衣原體 所致非典型呼吸道泌尿道感染所致非典型呼吸道泌尿道感染 常見胃腸道反應常見胃腸道反應 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 98 克拉霉素克拉霉素 (clarithromycin 甲甲 紅霉素紅霉素) 對酸穩(wěn)定對酸穩(wěn)定, 口服

50、吸收迅速完全口服吸收迅速完全 抗菌活性本類最強抗菌活性本類最強, PAE明顯明顯 不良反應及對不良反應及對P450影響低影響低 首關消除明顯首關消除明顯, 生物利用度低生物利用度低 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 99 阿奇霉素阿奇霉素(azithromycin) 口服吸收快口服吸收快, 組織分布廣組織分布廣, 細胞細胞 內濃度高內濃度高, t1/2長長 PAE明顯明顯 對對G 菌作用強 菌作用強 對肺炎支原體作用本類最強對肺炎支原體作用本類最強 化學治療chemotherapy對病原體微 生物 100 林可霉素林可霉素(lincomycin) 克林霉素克林霉素(clindamycin) 作用機制與作用機制與大