第八章抗生素

1、1 2021/2/6 上章復(fù)習(xí)上章復(fù)習(xí) 1、試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫、試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫 瘤藥物的活性和毒性的差異。瘤藥物的活性和毒性的差異。 2、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥、為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥 物的毒性小物的毒性小? 3、抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計(jì)出來的、抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計(jì)出來的?試舉一例試舉一例 藥物說明。藥物說明。 4、試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。、試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。 5、氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的、氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的?其結(jié)構(gòu)是其結(jié)構(gòu)是 由哪兩部分組成的由哪

2、兩部分組成的?并簡述各部分的主要作用。并簡述各部分的主要作用。 2021/2/62 第八章第八章 抗抗 生生 素素 主講主講:田海英田海英 3 2021/2/6 n抗生素定義抗生素定義 是是微生物的次生代謝產(chǎn)物微生物的次生代謝產(chǎn)物或或 合成類似物合成類似物,在體外能抑制微生在體外能抑制微生 物的生長和存活物的生長和存活,而對宿主不會而對宿主不會 產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。 4 2021/2/6 抗生素應(yīng)用抗生素應(yīng)用: n抑制病原菌的生長抑制病原菌的生長 用于治療用于治療細(xì)菌感染性疾病細(xì)菌感染性疾病 n具有抗腫瘤活性具有抗腫瘤活性 用于用于腫瘤的化學(xué)治療腫瘤的化學(xué)治療 n免疫抑制和

3、刺激植物生長作用免疫抑制和刺激植物生長作用 應(yīng)用在應(yīng)用在農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)等等 方面方面 5 2021/2/6 抗生素的來源抗生素的來源: n生物合成生物合成(發(fā)酵發(fā)酵) n化學(xué)全合成化學(xué)全合成 n半合成方法半合成方法 6 2021/2/6 半合成抗生素半合成抗生素 n通過通過結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性 降低毒副作用降低毒副作用 擴(kuò)大抗菌譜擴(kuò)大抗菌譜 減少耐藥性減少耐藥性 改善生物利用度改善生物利用度 提高治療效力提高治療效力 改變用藥途徑改變用藥途徑 7 2021/2/6 抗生素殺菌作用的主要機(jī)制抗生素殺菌作用的主要機(jī)制 n抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁

4、的合成 n抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶,阻斷細(xì)胞壁的形成阻斷細(xì)胞壁的形成,使使 細(xì)菌不能生長繁殖細(xì)菌不能生長繁殖 (-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素) ) n與細(xì)胞膜相互作用與細(xì)胞膜相互作用 n影響膜的滲透性影響膜的滲透性,對細(xì)胞具有致命的作對細(xì)胞具有致命的作 用用 (多粘菌素和短桿菌素多粘菌素和短桿菌素) 8 2021/2/6 n干擾蛋白質(zhì)的合成干擾蛋白質(zhì)的合成 n使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成使細(xì)胞存活必需的酶不能被合成 (利福霉素利福霉素, 氨基糖苷類氨基糖苷類,四環(huán)素類和氯霉素四環(huán)素類和氯霉素) n抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制 n阻止細(xì)胞分裂和（或）所需酶不能合成阻止細(xì)胞分裂和（或

5、）所需酶不能合成(博博 來霉素、喹諾酮類來霉素、喹諾酮類) 9 2021/2/6 按化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類: n-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 n四環(huán)素類四環(huán)素類 n氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素 n大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 n氯霉素類抗生素氯霉素類抗生素 10 2021/2/6 耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制 n使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性 n使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變 n細(xì)胞特性的改變細(xì)胞特性的改變 n細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生 素泵出細(xì)胞素泵出細(xì)胞 11 2021/2/6 1. -1. -內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 n四個原子組成的四

6、個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) O N 12 2021/2/6 -內(nèi)酰胺環(huán)的作用內(nèi)酰胺環(huán)的作用 n發(fā)揮生物活性的發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)必需基團(tuán) 在和細(xì)菌作用時在和細(xì)菌作用時, -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)開環(huán)與細(xì)菌與細(xì)菌 發(fā)生發(fā)生?；；饔米饔?抑制抑制細(xì)菌的生長細(xì)菌的生長 n環(huán)張力環(huán)張力比較大比較大,使化學(xué)性質(zhì)使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定不穩(wěn)定易產(chǎn)易產(chǎn) 生開環(huán)導(dǎo)致生開環(huán)導(dǎo)致失活失活 13 2021/2/6 -內(nèi)酰胺抗生素的分類內(nèi)酰胺抗生素的分類(按結(jié)構(gòu)分按結(jié)構(gòu)分) 青霉素類青霉素類 頭孢菌素類頭孢菌素類 n經(jīng)典經(jīng)典 N S HX O COOH RCONH X = -H or -OCH3 N S HX O C

7、OOH A RCONH X = -H or -OCH3 14 2021/2/6 非典型的非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類內(nèi)酰胺抗生素類 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 N O 碳青霉烯碳青霉烯 N S O 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 N O O N O 15 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 n都具有一個都具有一個四元四元的的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) n-內(nèi)酰胺環(huán)通過內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子氮原子和和鄰近的碳原子鄰近的碳原子與第與第 二雜環(huán)相稠合二雜環(huán)相稠合(單環(huán)除外單環(huán)除外) CephalosporinsPenicillins N S O NH H O R H A O OH N S O H NH H O R

8、H O OH 16 2021/2/6 n與氮與氮相鄰相鄰的碳原子連有一個的碳原子連有一個羧基羧基(具有單環(huán)結(jié)具有單環(huán)結(jié) 構(gòu)的諾卡菌素除外構(gòu)的諾卡菌素除外) n-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個位有一個酰胺基酰胺基側(cè)鏈側(cè)鏈 CephalosporinsPenicillins N S O NH H O R H A O OH N S O H NH H O R H O OH 17 2021/2/6 O O N N S O O 右圖為芐青霉素鉀的單晶衍射三維立體結(jié)構(gòu)圖像 CephalosporinsPenicillins N S O NH H O R H A O OH N S O H NH H

9、 O R H O OH 立體結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu) n稠合環(huán)稠合環(huán)不共平面不共平面 n環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用和和符號符號 18 2021/2/6 手性碳手性碳 n青霉素類的絕對構(gòu)型青霉素類的絕對構(gòu)型:2S、5R、6R n頭孢菌素類的絕對構(gòu)型頭孢菌素類的絕對構(gòu)型:6R、7R N S HX O COOH RCONH N S HX O COOH A RCONH 1 2 4 5 6 1 2 3 5 6 7 19 2021/2/6 一一.青霉素類青霉素類: n天然青霉素天然青霉素:發(fā)酵制發(fā)酵制 得得 n半合成青霉素半合成青霉素 以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 (6-APA)為基本母

10、核為基本母核, 引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲 得的穩(wěn)定性更好得的穩(wěn)定性更好,抗菌抗菌 譜更廣譜更廣,耐酸、耐酶耐酸、耐酶 N H H H CN S O O H2 OH 1 2 4 6 20 2021/2/6 1. 青霉素鈉青霉素鈉 n(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代 -4-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸鈉鹽甲酸鈉鹽 N O HH H H CN S O O ONa 1 1 2 2 5 56 6 7 7 1 1 2 2 3 6 21 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 n由由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及

11、酰內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰 胺側(cè)鏈構(gòu)成胺側(cè)鏈構(gòu)成 22 2021/2/6 n由半胱氨酸、纈氨酸及側(cè)鏈構(gòu)成由半胱氨酸、纈氨酸及側(cè)鏈構(gòu)成 23 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) n由由-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)、五元的、五元的氫化噻唑環(huán)氫化噻唑環(huán)及及酰胺側(cè)酰胺側(cè) 鏈鏈構(gòu)成構(gòu)成 n-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合駢合而成而成,二二 個環(huán)的個環(huán)的張力比較大張力比較大 N O HH H H CN S O O ONa 24 2021/2/6 n-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子不不 共平面共平面,故故不能共軛不能共軛 n易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)

12、攻易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻,使使-內(nèi)酰內(nèi)酰 胺環(huán)胺環(huán)破裂破裂 n進(jìn)攻來源于細(xì)菌進(jìn)攻來源于細(xì)菌,產(chǎn)生產(chǎn)生藥效藥效 n進(jìn)攻來源于其它進(jìn)攻來源于其它,則則失效失效 N O HH H H CN S O O ONa 25 2021/2/6 發(fā)發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) n第一個第一個用于臨床的抗生素用于臨床的抗生素 n由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得 26 2021/2/6 理化性質(zhì)理化性質(zhì) n青霉素鈉是白色結(jié)晶性粉未青霉素鈉是白色結(jié)晶性粉未;無臭或微無臭或微 有特異性臭味有特異性臭味;有有吸濕性吸濕性。 n青霉素鈉或鉀水溶液在室溫青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解易分解 n游離的青霉素為一個有機(jī)酸

13、游離的青霉素為一個有機(jī)酸,不溶于水不溶于水, 溶于有機(jī)溶媒溶于有機(jī)溶媒 27 2021/2/6 注射給藥注射給藥 n不能經(jīng)口服給藥不能經(jīng)口服給藥 胃酸胃酸導(dǎo)致開環(huán)和側(cè)鏈水解導(dǎo)致開環(huán)和側(cè)鏈水解,失活失活 n只能只能注射給藥注射給藥 青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解, 故用粉針故用粉針,注射前用注射用水注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用現(xiàn)配現(xiàn)用。 28 2021/2/6 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 在以下環(huán)境中在以下環(huán)境中: n強(qiáng)酸性強(qiáng)酸性 n弱酸性弱酸性 n堿性或酶堿性或酶 n胺或醇胺或醇 29 2021/2/6 強(qiáng)酸性強(qiáng)酸性 n在在強(qiáng)酸性強(qiáng)酸性或或氯化高汞氯化高汞作用下作用下,發(fā)生裂解

14、發(fā)生裂解,生成生成青青 霉酸和青霉醛酸霉酸和青霉醛酸,青霉醛酸不穩(wěn)定青霉醛酸不穩(wěn)定,釋放釋放CO2,生生 存存青霉醛青霉醛 H+ or HgCl2 青霉醛 Penilloaldehyde 青霉醛酸 Penaldic Acid 青霉酸 Penicilloic Acid + - CO2 N H O O N H O H O OH OHN S COOH N H H O O OH N S HH O COOH N H H O 30 2021/2/6 弱酸性弱酸性 pH = 4 . . H+ H+ + + 青霉胺 Penicillamine 青霉醛 Penilloaldehyde 青霉二酸 Penillic

15、 Acid HS H NH2 O OH N H O O S HH O COOH N H H O N S COOH N+ H H O O HN S H COOH N O HO N 31 2021/2/6 堿性或酶堿性或酶 青霉噻唑酸 Penilloic acid 青霉酸 Penicilloic acid HgCl2 S H COOH N H H O HN -CO2 S HH O COOH N H H O HN OH S HH O COOH N H H O N N H O O HS H NH2 O OH 青霉醛 Penilloaldehyde 青霉胺 Penicillamine + OH- 32

16、2021/2/6 胺或醇胺或醇 n遇到遇到胺胺和和醇醇時時, ,向向-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 進(jìn)攻進(jìn)攻, ,生成生成青霉酰胺青霉酰胺和和青霉酸酯青霉酸酯 33 2021/2/6 作用機(jī)制作用機(jī)制 n抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌細(xì)胞壁細(xì)胞壁的合成。的合成。 n合成需要合成需要粘肽轉(zhuǎn)肽酶粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化。的催化。 n-內(nèi)酰胺酶就是內(nèi)酰胺酶就是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶, , 使催化反應(yīng)不能進(jìn)行使催化反應(yīng)不能進(jìn)行, ,從而從而阻礙細(xì)阻礙細(xì) 胞壁的合成胞壁的合成, ,導(dǎo)致細(xì)菌死亡。導(dǎo)致細(xì)菌死亡。 34 2021/2/6 選擇性選擇性 n哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞壁 n細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁 G+

17、的細(xì)胞壁粘肽含量比的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高高 青霉素青霉素G對對G+的活性比較高的活性比較高 也造成其也造成其抗菌譜比較窄抗菌譜比較窄的原因。的原因。 35 2021/2/6 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 n臨床注射給藥后臨床注射給藥后, ,能夠能夠迅速吸收迅速吸收 n很快以很快以游離酸游離酸的形式經(jīng)腎臟排出的形式經(jīng)腎臟排出 36 2021/2/6 延長作用時間的方法延長作用時間的方法 n與與丙磺舒丙磺舒合用合用,能抑制代謝能抑制代謝,降低其排泄速度降低其排泄速度,延效延效 n制成難溶性的鹽制成難溶性的鹽,維持血中有效濃度有較長的時維持血中有效濃度有較長的時 間間 n普魯卡因青霉素普魯卡因青霉素 羧基酯化

18、羧基酯化 在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G 37 2021/2/6 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 n主要用于主要用于G+,如鏈球菌如鏈球菌,葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、肺炎 球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。 n第一個用于臨床的第一個用于臨床的天然天然的抗生素的抗生素,不能不能 口服口服,用其鈉鹽用其鈉鹽,增強(qiáng)水溶性增強(qiáng)水溶性 n臨床通常用臨床通常用粉針劑粉針劑 38 2021/2/6 使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng)使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng) n對酸不穩(wěn)定對酸不穩(wěn)定 n只能注射給藥只能注射給藥,不能口服不能口服; n抗菌譜窄抗菌譜窄 n對對G+的活性比較高的活性比較高 n產(chǎn)生耐藥性

19、產(chǎn)生耐藥性 n對某些病人引起過敏反應(yīng)對某些病人引起過敏反應(yīng),嚴(yán)重時會死嚴(yán)重時會死 亡亡 39 2021/2/6 產(chǎn)生過敏的原因產(chǎn)生過敏的原因 青霉素類青霉素類-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有內(nèi)源內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有內(nèi)源 性和外源性兩種性和外源性兩種 n外源性外源性過敏原主要來自過敏原主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 在生物合成時帶入的殘留量的在生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類蛋白多肽類 雜質(zhì)。雜質(zhì)。 n內(nèi)源性內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)過敏原可能來自于生產(chǎn), ,貯存和使用貯存和使用 過程中過程中-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合開環(huán)自身聚合, ,生成生成 的的高分子聚合物高分子聚合物。 4

20、0 2021/2/6 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) n使用前使用前皮試皮試 C N S O H H H NHRCO O 連接點(diǎn) 抗原決定簇 青霉噻唑基 OH 1,7位開環(huán)位開環(huán),聚合聚合 7 1 41 2021/2/6 2、苯唑西林鈉苯唑西林鈉 H2O. N S O COONa H H H N O N O 耐酶耐酶 1 2 3 4 5 42 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) N O N O H H H N S O COONa . H2O 異f 唑基 甲基 苯基空間位阻,吸電子 () 43 2021/2/6 NH O S H O OH H N H O N O N O N O O HS OH N H H O

21、 pH 3.8, Cu + (Rearrangement) 在弱酸條件在弱酸條件,微量微量銅離子銅離子的的催化催化下下,發(fā)發(fā) 生生分子重排分子重排,生成苯唑青霉烯酸。在生成苯唑青霉烯酸。在 3 3 9 n m 波 長 處 有 最 大 吸 收 峰 。波 長 處 有 最 大 吸 收 峰 。 44 2021/2/6 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) n可口服、注射用藥可口服、注射用藥 n主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄的金黃色葡萄 球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染 45 2021/2/6 甲氧西林甲氧西林 NH O S H O OH H N H O OCH3 OCH3 第一個用

22、于臨床的第一個用于臨床的耐酶耐酶青霉素。青霉素。 46 2021/2/6 耐酶青霉素耐酶青霉素 n側(cè)鏈具有側(cè)鏈具有較大體積較大體積的基團(tuán)取代的基團(tuán)取代 n阻止阻止了化合物與酶活性中心的了化合物與酶活性中心的結(jié)合結(jié)合 47 2021/2/6 NH O S H O OH H N H O OH H NH2 廣譜的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素 n有一個手有一個手 性碳原子性碳原子 n臨床用其臨床用其 右旋體右旋體,其其 構(gòu)型為構(gòu)型為R- 構(gòu)型構(gòu)型 阿莫西林阿莫西林(Amoxicillin) 對羥基苯甘對羥基苯甘 氨酸氨酸 48 2021/2/6 理化性質(zhì)理化性質(zhì) 1. 性狀性狀: n白色或類白色結(jié)晶

23、性粉末白色或類白色結(jié)晶性粉末,味微苦。味微苦。 n微溶于水微溶于水,不溶于乙醇。不溶于乙醇。 2. 酸堿兩性酸堿兩性: n羧基羧基(酸性酸性)、酚羥基、酚羥基(弱酸性弱酸性) n氨基氨基(堿性堿性) 49 2021/2/6 青霉素青霉素N (Penicillin N) NH O S H O OH H N H O O HO NH 2 50 2021/2/6 Amoxicillin的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng) 51 2021/2/6 Penicillins的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系 羧基是活性的必需基團(tuán)羧基是活性的必需基團(tuán),酯化可酯化可 失活失活,但有時也作成前藥。但有時也作成前藥。 5

24、2 2021/2/6 Penicillins的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系 53 2021/2/6 Penicillins的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系 側(cè)鏈可以被不同的雜環(huán)側(cè)鏈可以被不同的雜環(huán) 取代取代,其活性可以得到其活性可以得到 適當(dāng)?shù)脑鰪?qiáng)。適當(dāng)?shù)脑鰪?qiáng)。 54 2021/2/6 Penicillins的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系 55 2021/2/6 Penicillins的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系 -CH3或或-OCH3 取代活性降低取代活性降低 56 2021/2/6 (3)DCC法法(2)酸酐法酸酐法 (1)酰氯法酰氯法 半合成青霉素衍生物半合成青霉素衍生物 的化學(xué)合成方法的化學(xué)合成方法 n以以Penicilli

25、n G為原料為原料,經(jīng)青霉素?；附?jīng)青霉素酰化酶 (Penicillin acylase)進(jìn)行酶解進(jìn)行酶解,生成生成6- 氨基氨基青霉烷酸青霉烷酸(6-APA),是半合成青霉是半合成青霉 素的主要中間體。素的主要中間體。 n得到得到6-APA后后,再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行 縮合縮合 57 2021/2/6 Penicillin G經(jīng)酶解生成經(jīng)酶解生成6-APA NH O S H O OH H N H O H2N S H O OH H N H O Penicillin G 6-APA Penicillin acylase 58 2021/2/6 6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸縮合與相應(yīng)

26、的側(cè)鏈酸縮合 59 2021/2/6 臨床上半合成青霉素臨床上半合成青霉素 衍生物衍生物鈉鹽鈉鹽的制備的制備 60 2021/2/6 合成合成 N O HH H N S O COOH H H N S O COOH H2N N O HO HH H N S O COOH H NH2 O HO Cl H NH2 乙基己酸鈉 _ 2 正丁醇 N O HO HH H N S O H NH2 COONa 青霉素酰化酶 6-APA 61 2021/2/6 思考思考 n為什么青霉素G不能口服?為什么其鈉鹽或 鉀鹽必須做成粉針劑型? n天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)?試述半合成青霉 素的結(jié)構(gòu)改造方法。 62 2021/

27、2/6 二二.頭孢菌素類頭孢菌素類: 分為分為: n天然頭孢菌素天然頭孢菌素:頭孢菌素頭孢菌素C、頭、頭 霉素霉素C n半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素 63 2021/2/6 天然頭孢菌素天然頭孢菌素 n頭霉素頭霉素C: n對對酶酶穩(wěn)定穩(wěn)定 頭孢菌素頭孢菌素C: 對對酸酸較穩(wěn)定較穩(wěn)定 N S O COOH N O O HOOC ONH2 H H H OCH3 H N S O COOH N O O HOOC ONH2 H H 7-ACA 64 2021/2/6 頭孢菌素頭孢菌素C n頭孢菌屬真菌產(chǎn)生頭孢菌屬真菌產(chǎn)生 n對對酸酸比較穩(wěn)定比較穩(wěn)定 n能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌能抑制產(chǎn)生青霉素酶

28、的金黃色葡萄球菌,對對 G-亦有活性。亦有活性。 H H H N S O COOH N O O HOOC ONH2 65 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) n母核是母核是四元四元的的-內(nèi)酰胺環(huán)與內(nèi)酰胺環(huán)與六元六元的氫的氫 化化噻嗪噻嗪環(huán)駢合而成環(huán)駢合而成,環(huán)張力環(huán)張力比青霉素母比青霉素母 核小。核小。 H H H N S O COOH N O O HOOC ONH2 66 2021/2/6 n結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)中C-2-C-3的雙鍵可與的雙鍵可與N-1的未共的未共 用電子對用電子對共軛共軛,比比Penicillins更穩(wěn)定更穩(wěn)定 H H H N S O COOH N O O HOOC ONH2 67

29、 2021/2/6 n當(dāng)受到親核試劑對當(dāng)受到親核試劑對-內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)內(nèi)酰胺羰基的進(jìn) 攻時攻時,C-3位位乙酰氧基乙酰氧基是一個較好的離是一個較好的離 去基團(tuán)帶著負(fù)電荷離去去基團(tuán)帶著負(fù)電荷離去,導(dǎo)致導(dǎo)致-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 環(huán)開環(huán)環(huán)開環(huán),失活。失活。 68 2021/2/6 代代 謝謝 nC-3位的乙酰氧基進(jìn)入體內(nèi)后位的乙酰氧基進(jìn)入體內(nèi)后,易被易被 體內(nèi)的酶體內(nèi)的酶水解水解,而代謝而代謝失活失活。 69 2021/2/6 半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素 n現(xiàn)臨床用藥均為現(xiàn)臨床用藥均為半合成半合成頭孢菌素頭孢菌素 n以頭孢菌素以頭孢菌素C或頭霉素或頭霉素C為為先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物 進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。進(jìn)行結(jié)構(gòu)

30、改造。 70 2021/2/6 頭孢氨芐頭孢氨芐 母核為母核為去乙酰氧基去乙酰氧基頭孢霉烷酸頭孢霉烷酸（7-ADCA) H2O . H H H N S O OOH H NH2 N O H NH2 N O N S O OOH O H H H O 頭孢甘氨 3 3 71 2021/2/6 臨床用途臨床用途 n口服給藥口服給藥 n對革蘭氏陽性菌效果好對革蘭氏陽性菌效果好 n對革蘭氏陰性菌的效果較差對革蘭氏陰性菌的效果較差 n臨床主要用于臨床主要用于敏感菌敏感菌所致感染的治所致感染的治 療療 n呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、 生殖器官等部位感染的治療生殖器官等部位感染的治

31、療 72 2021/2/6 頭孢乙腈頭孢乙腈 Cefacetrile n用鈉鹽用鈉鹽,主要用于革蘭氏陽性菌主要用于革蘭氏陽性菌 n注射給藥注射給藥 H H H N S O N O O OH O O N 73 2021/2/6 頭孢唑林頭孢唑林 Cefazolin 對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)對革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng) n耐酸和耐酶耐酸和耐酶,作用時間較長作用時間較長 n注射給藥注射給藥 H H H N S O N O N OOH S N N N N N S 74 2021/2/6 頭孢拉定頭孢拉定 n對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效對耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效 n可口服或注射給藥可口服或注射給藥 H

32、 H H N S O N O O OH NH2 75 2021/2/6 頭孢克洛頭孢克洛 n主要用于革蘭氏陽性菌主要用于革蘭氏陽性菌 n對胃酸穩(wěn)定對胃酸穩(wěn)定,口服給藥口服給藥 H H H N S O N O O OH Cl NH2 76 2021/2/6 頭孢呋辛頭孢呋辛 n對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)對革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng) n對對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 n注射給藥注射給藥 H H H N S O N O OOH N O O O NH2 O 77 2021/2/6 頭孢他啶頭孢他啶 3位季銨基團(tuán)位季銨基團(tuán) n對革蘭氏陰性菌的作用突出對革蘭氏陰性菌的作用突出 n對綠膿桿菌作用強(qiáng)對綠膿桿菌作用強(qiáng),超

33、過其它抗生素超過其它抗生素 H H H N S O N O OO N N O S N H2N HOOC _ + 78 2021/2/6 頭孢西丁頭孢西丁 n對革蘭氏陽性菌的對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱抗菌性能弱,對革蘭氏對革蘭氏 陰性菌作用強(qiáng)。陰性菌作用強(qiáng)。 n與多數(shù)頭孢菌素有拮抗作用與多數(shù)頭孢菌素有拮抗作用 S N S O O N O OOH O O NH2 H H 79 2021/2/6 頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉 n化學(xué)名化學(xué)名:(6R,7R) - 3-(乙酰氧基乙酰氧基)甲基甲基-7-(2-氨基氨基- 4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亞氨基甲氧亞氨基)乙酰氨基乙酰氨基- 8-氧代氧代-5-硫雜硫雜

34、-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸鈉甲酸鈉 3 3 2 2 1 1 2 2 1 1 7 7 3 3 2 2 1 1 N S O N O N O S N H2N O ONa O O H H H 80 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征: n7-位的側(cè)鏈酰胺位的側(cè)鏈酰胺位是位是順式順式的甲氧肟的甲氧肟 基?；?。 H H H N S O N O N O S N H2N O ONa O O 1 3 5 7 1 2 4 ACA母核7 _ 乙酰氧甲基 噻唑基 甲氧亞氨基 乙酰胺基 甲氧肟基(順式) 81 2021/2/6 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 82 2021/2/6 理化性質(zhì)理化性質(zhì) 1

35、、性狀、性狀: n白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶;無無 臭或微有特殊臭味臭或微有特殊臭味 n易溶于乙醇易溶于乙醇,不溶于氯仿不溶于氯仿 83 2021/2/6 2、穩(wěn)定性、穩(wěn)定性 n光照下光照下,甲氧肟基發(fā)生甲氧肟基發(fā)生順反異構(gòu)順反異構(gòu) n順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的 40100倍。倍。 n避光保存避光保存,水溶液注射劑臨用前配制。水溶液注射劑臨用前配制。 Trans- Cis- UV254nm N HH O NH O S OONa O O N N S H2N O N HH O NH O S OONa O O N O N S H2N 8

36、4 2021/2/6 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 3-位的位的乙酰氧基乙酰氧基在血清中在血清中易水解易水解 N HH O NH O S OOH O O N O N S H2N N HH O NH O S OOH OHN O N S H2N N HH O NH O S O N O N S H2N O N HH NH O S O N O N S H2N O O OH H 酶 少量 內(nèi)酯 內(nèi)酯異構(gòu)體 85 2021/2/6 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 n對革蘭氏對革蘭氏陰性菌陰性菌活性增強(qiáng)活性增強(qiáng),尤其對腸桿菌作用尤其對腸桿菌作用 強(qiáng)強(qiáng),對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。 n用于用于敏感敏感細(xì)

37、菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎, 呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等 部位的感染部位的感染 n可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御 功能低下的感染性疾病的治療功能低下的感染性疾病的治療 86 2021/2/6 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 N S X COOH O R H N O C-7酰胺側(cè)鏈引入取代基能增 強(qiáng)抗菌活性或擴(kuò)大抗菌譜。 87 2021/2/6 7 88 2021/2/6 被被CH3、 Cl、或含、或含 N雜環(huán)取雜環(huán)取 代代,活性增活性增 強(qiáng)或改變強(qiáng)或改變 體內(nèi)藥代體內(nèi)藥代 動力學(xué)動

38、力學(xué) 2021/2/689 三三.非經(jīng)典的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗內(nèi)酰胺抗 生素及生素及-內(nèi)酰胺酶抑制內(nèi)酰胺酶抑制 劑劑 90 2021/2/6 n非經(jīng)典的非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素類內(nèi)酰胺抗生素類: 碳青霉烯碳青霉烯 青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑; 克拉維酸鉀、舒巴坦克拉維酸鉀、舒巴坦 N O N O N S O N O O 91 2021/2/6 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 n細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶保護(hù)性酶 n使某些使某些-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì) 菌作用部位之前將其菌作用部位之前將其水解失活水解失活 n產(chǎn)生

39、產(chǎn)生耐藥性耐藥性的主要機(jī)制的主要機(jī)制 92 2021/2/6 -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 n針對細(xì)菌對針對細(xì)菌對-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐耐 藥機(jī)制藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。 n對對-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制抑制作用作用 n本身又具有本身又具有抗菌活性抗菌活性 93 2021/2/6 克拉維酸鉀克拉維酸鉀 n又名又名:棒酸棒酸 n氧青霉烷酸氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) H N O O OH O OK 94 2021/2/6 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) H N O O OH O OK 羥乙烯基 內(nèi)酰胺環(huán) 氫化f 唑環(huán) 乙烯基醚 95 2021/2/6 作用機(jī)制作

40、用機(jī)制 n克拉維酸的克拉維酸的環(huán)張力大環(huán)張力大, ,更易接受更易接受 -內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中的親核基團(tuán)親核基團(tuán) 的進(jìn)攻的進(jìn)攻, ,產(chǎn)生不可逆的產(chǎn)生不可逆的結(jié)合物。結(jié)合物。 n可與多數(shù)可與多數(shù)-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶牢固的結(jié)酶牢固的結(jié) 合合。 96 2021/2/6 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) n第一個第一個用于臨床的用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑內(nèi)酰胺酶抑 制劑制劑 n抗菌活性微弱抗菌活性微弱 n單獨(dú)使用無效單獨(dú)使用無效, ,常與青霉素類藥物常與青霉素類藥物 聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 97 2021/2/6 舒巴坦鈉舒巴坦鈉 n為為不可逆不可逆競爭性競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 n又叫

41、氫霉烷砜又叫氫霉烷砜 n作用機(jī)制同前作用機(jī)制同前 H N S O O ONa O O N S O 青霉烯青霉烯 98 2021/2/6 舒他西林舒他西林 n氨芐青霉素與舒巴坦以氨芐青霉素與舒巴坦以1:1的形式的形式以次甲基以次甲基形成形成 雙酯結(jié)構(gòu)的雙酯結(jié)構(gòu)的前體前體藥物藥物 n口服迅速吸收口服迅速吸收,水解后水解后,氨芐青霉素與舒巴坦在血氨芐青霉素與舒巴坦在血 清中有較高的濃度清中有較高的濃度 S N HH O NH O O O O S N H O O O O H NH2 99 2021/2/6 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素 N O 100 2021/2/6 諾卡霉素諾卡霉素Noc

42、ardicins A n天然、有活性天然、有活性 n對對酸、堿酸、堿都比較都比較穩(wěn)定穩(wěn)定 n對各種對各種-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶酶都很都很穩(wěn)定穩(wěn)定 n抗菌作用抗菌作用差差,至今至今未未用于臨床用于臨床 HH N O H O OH OH N O N OH O HO O H NH2 101 2021/2/6 3-氨基諾卡霉素氨基諾卡霉素 3-ANA n利用其利用其母核母核3-氨基諾卡霉素氨基諾卡霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu) 修飾修飾,制備多種衍生物制備多種衍生物 O N H2N CHOH COOH 3 102 2021/2/6 氨曲南氨曲南 n是是第一個全合成的第一個全合成的單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗內(nèi)酰胺抗 生素生

43、素,并用于臨床。并用于臨床。 H N N O HO O O N S NH2 H H N O S OH OO 1 3 1 2 3 1 2 4 103 2021/2/6 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) n對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很 強(qiáng)的活性強(qiáng)的活性 n對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小對需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小, n對各種對各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,能透過血腦屏障能透過血腦屏障,副副 反應(yīng)小。反應(yīng)小。 n臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織臨床用于呼吸道感染、尿路感染、軟組織 感染、敗血癥等感染、敗血癥等,療效良好療效良好 2021/2/6104 2. 四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素 Tetracycline Antibiotics 105 2021/2/6 n四環(huán)素類抗生素由四環(huán)素類抗生素由放線菌放線菌產(chǎn)生的廣產(chǎn)生的廣 譜抗生素譜抗生素 n具有具有氫化并四苯氫化并四苯的基本骨架的基本骨架 n包括土霉素、金霉素、四環(huán)素及