中藥軟膠囊制備工藝研究

1、2021-7-3 2021-7-3 軟膠囊是指將一定量的藥物、軟膠囊是指將一定量的藥物、 藥材提取物加適量的輔料，密藥材提取物加適量的輔料，密 封于一定形狀的軟質(zhì)囊材中制封于一定形狀的軟質(zhì)囊材中制 成的制劑成的制劑 2021-7-3 l崩解延時崩解延時, ,不合格不合格 l內(nèi)容物分層內(nèi)容物分層 l漏油漏油 l裝量差異過大裝量差異過大 l料管爆管和泵體咬住料管爆管和泵體咬住 2021-7-3 從以下幾個方面入手: l配料配料 l溶膠溶膠 l壓丸壓丸 l干燥干燥 l包裝包裝 2021-7-3 配料及處方設(shè)計配料及處方設(shè)計 n各種輔料的合理使用各種輔料的合理使用 n內(nèi)容物處方設(shè)計內(nèi)容物處方設(shè)計 n膠

2、皮處方設(shè)計膠皮處方設(shè)計 2021-7-3 輔料選擇的標(biāo)準(zhǔn)： 1.安全適用于人用 2. 盡量選用藥典輔料 3. 每批之間質(zhì)量要恒定 4. 嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)檢查 5. 嚴(yán)格控制雜質(zhì) 6. 易于生產(chǎn)，易于放大 7. 與明膠有相容性 2021-7-3 明膠溶于水，5%以下濃度不能凝成膠凍，一般15% 左右方形成膠凍。 凝凍化主要因濃度、溫度、共存鹽類的種類及其濃 度、pH值等情況而異，膠凍一般在30左右融化， 20-25凝固，可見其融化溫度與凝固溫度的差異不 大。凝固物的形態(tài)有柔軟性，富有彈性，口感柔軟。 這就是明膠之所以作為軟膠囊制備的主要囊殼材料 的原因 2021-7-3 明膠指標(biāo)名稱 特級一級二級三級

3、 水份%14.0 膠凍強度（按水份 12%商品膠6.67%） Bloom g 240200160100 勃氏粘度（按水份 12%商品膠6.67%） mPaS E ） 4.74.23.73.2 粘度下降 % 7.0 透明度 mm 450450400350 透過率 450nm 90857070 灰 份 %0.81.0 PH 值5.06.5 二氧化硫mg/kg 40 水不溶物 % 0.2 鉻、砷、重金屬含 量（mg/kg ） 0.2; 0.8; 50 2021-7-3 無色透明或淡黃色的稠漿狀液體。無 臭，味甜，沸點290 (分解)，密度不小 于1.2569gcm3。純甘油0時慢慢結(jié)晶， 晶體熔點1

4、7.8。甘油與水、乙醇混溶， 但不溶于乙醚、油脂等非極性有機溶劑中。 甘油具有吸濕性，易吸收空氣中的水分， 應(yīng)密閉保存 。 甘油在軟膠囊中主要起增塑劑作用。 2021-7-3 l分子式：C3H8O2 結(jié)構(gòu)式：CH3CHCH2 OH OH 無色粘稠穩(wěn)定的吸水性液體，幾乎無味無臭， 易燃，低毒。粘度（20 ）60.5mpa.s，與水、 乙醇及多種有機溶劑混溶。丙二醇可用作增塑 劑、也是表面活性劑、乳化劑和破乳劑的原料。 可用作防腐劑、防凍劑及煙草保濕劑。 2021-7-3 l甘油三乙酸酯、甘油三乙酸酯、木糖醇木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿。、山梨醇、氫化玉米漿。 l增塑劑增塑劑, ,能降低氧的穿透力能

5、降低氧的穿透力 l常用量：常用量：525 2021-7-3 l該品為無色的結(jié)晶或白色結(jié)晶狀粉末。幾乎無 臭，稍有澀味。對光和熱穩(wěn)定，無吸濕性。熔 點116118，微溶于水，易溶于乙醇和丙三 醇。 l尼泊金乙酯主要溶于膠液中，以防止產(chǎn)品貯運 中霉變等，起防腐劑作用。 2021-7-3 1.羥苯甲酸甲酯 常用量：0.0150.2 2.羥基苯甲酸丙酯 常用量：0.010.02 3.苯甲酸鈉 常用量：0.020.5 2021-7-3 l大豆油大豆油 為淡黃色澄明液體，與乙醚或氯仿混溶，在乙醇中 微溶，在水中幾乎不溶。（經(jīng)濟實惠） l花生油花生油 l菜油菜油 l棕櫚油棕櫚油 一般藥物與油的比例：一般藥物

6、與油的比例：1 1：1 11：1.2之間，量多易漏 油，量少流動性差不易壓丸 2021-7-3 lPEG-400PEG-400 本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。在軟膠囊中一般用本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。在軟膠囊中一般用 作親水性基質(zhì)作親水性基質(zhì) lPEG400PEG400作分散劑制成的軟膠囊，由于其干燥過程比較快，作分散劑制成的軟膠囊，由于其干燥過程比較快， 所以必須恰當(dāng)掌握干燥時間。時間太長會使囊殼破裂；時所以必須恰當(dāng)掌握干燥時間。時間太長會使囊殼破裂；時 間太短，由于膠丸內(nèi)液體含水，則導(dǎo)致貯存期間膠丸滲漏，間太短，由于膠丸內(nèi)液體含水，則導(dǎo)致貯存期間膠丸滲漏， 還應(yīng)注意，以還應(yīng)

7、注意，以PEG400PEG400作分散劑時，囊殼的水分易轉(zhuǎn)移至內(nèi)作分散劑時，囊殼的水分易轉(zhuǎn)移至內(nèi) 容物中，而且轉(zhuǎn)移速度很快，短時間轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物的水分容物中，而且轉(zhuǎn)移速度很快，短時間轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物的水分 可達(dá)內(nèi)容物總重量的可達(dá)內(nèi)容物總重量的20%20%。在軟膠囊干燥過程中，被吸入的。在軟膠囊干燥過程中，被吸入的 水分將部分返回囊殼，并經(jīng)囊壁揮發(fā)掉，最終相當(dāng)于內(nèi)容水分將部分返回囊殼，并經(jīng)囊壁揮發(fā)掉，最終相當(dāng)于內(nèi)容 物重量物重量5%5%的水分被留下來。的水分被留下來。 l其它其它PEG PEG 可作內(nèi)容物穩(wěn)定劑可作內(nèi)容物穩(wěn)定劑 2021-7-3 品名凝點運動黏度mm2/s （40測 ） 平均分子量 P

8、EG-600-5662570 630 PEG-100033 388.511.0900 1100 PEG-150041 463.04.01350 1650 PEG-400050 545.5 9.03400 4200 PEG-600053 5810.516.55400 7800 2021-7-3 l可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯， PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP, 丙二醇，丙二醇，Carbomer934Carbomer934，氫化棕櫚油，氫氫化棕櫚油，氫 化蓖

9、麻油，吐溫化蓖麻油，吐溫80;80;羥甲纖維素，羥甲纖維素，7575 麥芽糖漿，羧甲基纖維素麥芽糖漿，羧甲基纖維素, , PVPK30PVPK30 。 l蜂蠟（顆粒蜂蠟質(zhì)量較好，其蜂蠟（顆粒蜂蠟質(zhì)量較好，其含雜質(zhì)少、含雜質(zhì)少、 質(zhì)硬、較脆質(zhì)硬、較脆 ）常用量常用量35 2021-7-3 n氫化棕櫚油氫化棕櫚油 （熔點（熔點4242，對人體傷害較大，發(fā)達(dá)國家基本不生產(chǎn)） n酥油酥油 （熔點（熔點3838，常用做巧克力與餅干，較實用） n棕櫚仁油棕櫚仁油 （熔點（熔點3434，為硬質(zhì)固體，做高檔巧克力用，品質(zhì)好， 價格貴） 2021-7-3 l液體石蠟為碳原子數(shù)20以上的烴類混合物，是 一種無色、

10、透明的油狀液體，無臭、無味，不 溶于水和醇，溶于乙醇、石油醚和油。 工業(yè)上一般作消泡劑和脫模劑，醫(yī)藥上作潤滑 劑，在膠囊制備中主要用作制丸機的潤滑劑、 膠片的脫模劑和產(chǎn)品的增光劑。 2021-7-3 l透明無色、無味、無嗅、無毒的油狀液體。具透明無色、無味、無嗅、無毒的油狀液體。具 有閃點高、凝固點低、熱穩(wěn)定性好、耐高低溫有閃點高、凝固點低、熱穩(wěn)定性好、耐高低溫 等特性。能在等特性。能在-50+180-50+180下長期使用，如在隔下長期使用，如在隔 絕空氣或在惰性氣體中長期使用溫度可達(dá)絕空氣或在惰性氣體中長期使用溫度可達(dá)200200。 硅油的表面張力很小、壓縮率大、抗切變性能硅油的表面張力很

11、小、壓縮率大、抗切變性能 好、粘溫系數(shù)小、介電損耗?。荒碗姽?、電暈、好、粘溫系數(shù)小、介電損耗小；耐電孤、電暈、 不易燃；憎水防潮，同時還具有良好的生理惰不易燃；憎水防潮，同時還具有良好的生理惰 性性, ,可用作傳熱介質(zhì)。可用作傳熱介質(zhì)。 l在軟膠囊制備中常用作消泡劑。在軟膠囊制備中常用作消泡劑。 2021-7-3 l主要成分是卵磷脂、腦磷脂和肌醇磷脂。為半透 明的粘稠物質(zhì)，稍有特異臭。在空氣或光線照射 下迅速變成黃色，漸次變成不透明的褐色。不溶 于水，在水中膨潤呈膠體液，溶于乙醚、四氯化 碳等。該品有吸濕性，易腐敗 ，故應(yīng)避光低溫貯 存。 l在軟膠囊制備中用作、潤滑劑、入模劑、脫模劑。 l常用

12、量：2.03.0% 2021-7-3 a) a) 叔丁基對羥基茴香醚叔丁基對羥基茴香醚Butylated hydroxyanisoleButylated hydroxyanisole（BHABHA） 0.005 0.005 0.020.02 b) b) 維生素維生素E E 用量：用量：0.050.050. 50. 5 c) c) 二丁甲苯酚二丁甲苯酚Butylated hydroxytoluneButylated hydroxytolune（BHTBHT）最大用量：最大用量： 0.020.02 d) d) 培酸丙酯（培酸丙酯（Propyl gallatePropyl gallate）用量：用量

13、：0.010.010.10.1 e) e) 卵磷酯：卵磷酯：0.0250.25 %0.0250.25 % f f）抗壞血酸棕櫚酸酯抗壞血酸棕櫚酸酯 用量：用量：0.002 0.002 0.05% 0.05% 2021-7-3 a) a) 亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉 用量：用量：0. 10. 10.20.2 b) b) 甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉 用量：用量：0. 10. 1 c) c) 硫脲硫脲 用量：用量： 0.05 0.050.10.1 d) d) 硫代乙酸、硫代甘油硫代乙酸、硫代甘油 用量：用量：0.005%0.005% e) e) 維生素維生

14、素C C 用量：用量：0.20.2 f f）半胱氨酸半胱氨酸 用量：用量：0.000150.00015 0.05% 0.05% g g）蛋氨酸蛋氨酸 用量：用量：0.050.05 0.1% 0.1% 2021-7-3 l胭脂紅：胭脂紅：紅色至深紅色粉未，無臭，溶于水呈紅色。耐光紅色至深紅色粉未，無臭，溶于水呈紅色。耐光 性、耐酸性尚好，但耐熱性、耐還原性相當(dāng)弱，遇堿變褐色，性、耐酸性尚好，但耐熱性、耐還原性相當(dāng)弱，遇堿變褐色， 耐氧性較差。耐氧性較差。最大用量為最大用量為0.050.05g gkgkg。 l檸檬黃檸檬黃 ：橙黃色均勻粉末，無臭，橙黃色均勻粉末，無臭，0.1%0.1%水溶液呈黃色

15、。水溶液呈黃色。 耐熱性、耐酸性、耐光性、耐鹽性均好，但耐氧化性較差，耐熱性、耐酸性、耐光性、耐鹽性均好，但耐氧化性較差， 遇堿稍變紅。還原時褪色。遇堿稍變紅。還原時褪色。最大用量為最大用量為0.10.1g gkgkg。 l紅氧化鐵：紅氧化鐵：該品分子式為該品分子式為Fe2O3，在軟膠囊制備中主要使在軟膠囊制備中主要使 用用3651紅牌號的氧化鐵，習(xí)稱氧化鐵紅和鐵紅。紅牌號的氧化鐵，習(xí)稱氧化鐵紅和鐵紅。 l鈦白粉：鈦白粉：常用量為明膠量的常用量為明膠量的0.20.21.21.2 。 2021-7-3 l姜黃素（姜黃素（C21H20O6） ：相對分子質(zhì)量相對分子質(zhì)量 368.37,熔點熔點183

16、。姜黃素既有。姜黃素既有2個鄰甲基化個鄰甲基化 的酚的酚,又有一個又有一個-二酮功能基團二酮功能基團,姜黃素的這種姜黃素的這種 結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性都高度相關(guān)。姜黃結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性都高度相關(guān)。姜黃 素幾乎不溶于水素幾乎不溶于水,易溶于乙醇、堿、醋酸、丙易溶于乙醇、堿、醋酸、丙 酮和氯仿等溶劑。姜黃素受可見光和紫外線影酮和氯仿等溶劑。姜黃素受可見光和紫外線影 響響,會發(fā)生光降解，因此，對于光敏藥物來說，會發(fā)生光降解，因此，對于光敏藥物來說， 姜黃素是一種適宜的光穩(wěn)定劑。常用量：姜黃素是一種適宜的光穩(wěn)定劑。常用量： 0.020.020.40.4 l 2021-7-3 l鋁色淀鋁色淀:

17、:水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等 形成不溶性復(fù)合物棗色淀（lakes）。顏色不遷移,產(chǎn) 品不易產(chǎn)生色差。 l市售色淀為粒徑130 m的微粉，對制劑著色均勻， 掩蓋力強，對水、溶劑及對光穩(wěn)定，并有良好的遮光 性。 l色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻，或先 行用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。(現(xiàn)已廣泛用 于片劑包衣) 2021-7-3 檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸， 賴氨酸和磷酸氫鉀賴氨酸和磷酸氫鉀（調(diào)節(jié)等電點）調(diào)節(jié)等電點） 崩解劑崩解劑 變性淀粉、羧甲基淀粉鈉、變性淀粉、羧甲基淀粉鈉、PVPK30PVPK30等等（切斷

18、明膠切斷明膠 蛋白質(zhì)長鏈）蛋白質(zhì)長鏈） 2021-7-3 l原則原則: :混懸藥液應(yīng)具有良好的流動性，以及物理和化混懸藥液應(yīng)具有良好的流動性，以及物理和化 學(xué)穩(wěn)定性。一般內(nèi)容物的熔點在學(xué)穩(wěn)定性。一般內(nèi)容物的熔點在303032,軟膠囊的軟膠囊的 容積要求盡量小。容積要求盡量小。 l基質(zhì)吸附率基質(zhì)吸附率：1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液 時所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。時所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。 l影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶 型、密度、含水量、親油性和親水性。型、密度、含水量、親油性和親水性。 l基質(zhì)吸附率基

19、質(zhì)吸附率基質(zhì)重基質(zhì)重/固體藥物重固體藥物重 2021-7-3 1.粘度不能太高，要保證藥液在35時易于流動 （生產(chǎn)時易泵出）,熔點在30 左右較為適宜 2 含水量不能過高（最佳為小于3） 3 密度（用于脫氣控制的指標(biāo)） 4 PH（范圍在3.07.5） 5 藥物的均勻性 2021-7-3 l軟膠囊殼的彈性和硬度軟膠囊殼的彈性和硬度 1.1.軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑 劑和水三者之間的重量比劑和水三者之間的重量比 2.2.明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的 硬度硬度 3.通常通常水水:明膠明膠:增塑劑增塑劑(1:1:0.4:0.40.6)0.6) 2021-7-3 比例現(xiàn)狀適用范圍 0.3:1 0.3:1 最硬 1.8:1 1.8:1 最軟 0.4 0.4 0.6:1 0.6:1 最佳適用于油脂和表活劑混合基質(zhì)的軟膠囊 0.3 0.3 0.5:1 0.5:1 適用于油脂的軟膠囊 1.5:1 適用于陰道軟膠囊 2021-7-3 lL 溫度：60 70 70 l控制明膠液在高溫熔融時的時間，越短 越好，為此盡可能縮短在高溫時抽真空 消泡的時間，配備合適功率的真空泵 lL 生產(chǎn)時通過控制膠液中水份的變化， 來調(diào)整膠液粘度 lL 合理控制攪拌與抽真空的時間 2021-7-3 lL