醫(yī)學(xué)交流課件：慢阻肺的氣道炎癥進(jìn)程

1、慢阻肺的氣道炎癥進(jìn)程 僅供醫(yī)療專業(yè)人士進(jìn)行醫(yī)學(xué)科學(xué)交流，不可用于推廣目的 審批號 ：414.027,022 有效期至2016.9.9 慢阻肺進(jìn)程是由多種炎性細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng) lCOPD的炎性由多種細(xì)胞參與，包括巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、 樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞 l這些炎性和結(jié)構(gòu)細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)，導(dǎo)致COPD的病理 變化，包括脂質(zhì)介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子 Clin Chest Med 35 (2014) 7186 煙草煙霧及其他刺激物 肺泡巨噬細(xì)胞 上皮細(xì)胞 肺氣腫 蛋白酶 TGF- 小氣道纖維化 成纖維細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 Tc1細(xì)胞 單核細(xì)胞 Th1細(xì)胞

2、CXCL1 CXCL8 CCL2 CXCL9,10,11 慢阻肺進(jìn)程的炎癥反應(yīng)主要參與細(xì)胞 Ichinose M. Allergology International. 2009;58:307-313. 粘液高分泌 煙草煙霧及其他刺激物 上皮細(xì)胞 TGF- 小氣道纖維化 慢阻肺進(jìn)程是由多種炎性細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng) 成纖維細(xì)胞 通過產(chǎn)生粘液（杯狀細(xì)胞）和釋放抗氧化物、抗蛋白 酶和防御素等保護(hù)氣道 被煙塵或其他吸入刺激物激活后，可產(chǎn)生炎性介質(zhì)如 TNF-、IL-1 、IL-6、GM-CSF和CXCL8(IL-8)等 小氣道上皮細(xì)胞可導(dǎo)致TGF- 轉(zhuǎn)化，從而誘導(dǎo)局部 纖維化。 有害物質(zhì)（如煙塵等）可損

3、害上皮，導(dǎo)致其對感染的 易感性增加。 在慢阻肺患者氣道上皮中，上皮生長因子受體 （EGFR）表達(dá)增加，可導(dǎo)致基底細(xì)胞增生，鱗狀細(xì) 胞化生，支氣管上皮惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。 上皮細(xì)胞 Clin Chest Med 35 (2014) 7186 煙草煙霧及其他刺激物 肺泡巨噬細(xì)胞 蛋白酶 中性粒細(xì)胞 單核細(xì)胞 CXCL1 CXCL8 CCL2 粘液高分泌 氣道、肺實(shí)質(zhì)、支氣管肺泡灌洗液和痰 液中，其數(shù)量呈5-10倍的顯著增加，并 與肺氣腫嚴(yán)重程度相關(guān)。 煙塵刺激后活性增強(qiáng)，釋放一系列基質(zhì) 金屬蛋白酶（MMPS，以MMP-9為 主），降解基質(zhì)蛋白 被有害物激活釋放其他炎性因子如TNF- a, CXCL1

4、, CXCL8, CCL2 (MCP-1), LTB4和活性氧(ROS)，是將吸煙與 COPD炎癥相關(guān)聯(lián)的重要細(xì)胞機(jī)制 單核-巨噬細(xì)胞 肺氣腫 參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞 Clin Chest Med 35 (2014) 7186 參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞 在氣道和肺近表面處有豐富 的樹突狀細(xì)胞網(wǎng)，負(fù)責(zé)在異 物入侵時(shí)發(fā)出信號，活化一 系列炎性細(xì)胞，在吸煙或其 他有害物質(zhì)吸入后介導(dǎo)肺部 炎癥反應(yīng)中起至關(guān)重要的作 用。 在慢阻肺病人中，樹突狀細(xì) 胞被活化并與疾病嚴(yán)重程度 相關(guān)。 樹突狀細(xì)胞 無慢阻肺的吸煙者無慢阻肺的吸煙者Stage II 慢阻肺患者慢阻肺患者 Lancet 2011; 37

5、8: 101526 樹突狀細(xì)胞在慢阻肺炎癥發(fā)展中的作用：承上啟下 u 對煙草煙霧等導(dǎo) 致的肺部損傷的 初始保護(hù)。 u 參與非特異性炎 癥反應(yīng)的細(xì)胞有： - 中性粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞 - NK細(xì)胞 非特異性炎癥反應(yīng) 特異性炎癥反應(yīng) u 抗原遞呈： DCs將抗原遞 呈給T細(xì)胞和B 細(xì)胞 u 出現(xiàn)包含GC的 淋巴濾泡：提 示特異性炎癥 反應(yīng)已經(jīng)或正 在發(fā)生。 樹突狀細(xì)胞（DCs）： 將抗原遞呈給包含生發(fā)中心（GC）的淋巴細(xì)胞，將非特異性和特異性炎癥反應(yīng)關(guān)聯(lián)起來。 Lancet 2011; 378: 101526 煙草煙霧及其他刺激物 肺泡巨噬細(xì)胞 蛋白酶 中性粒細(xì)胞 CXCL1 CXCL8 粘液高分

6、泌 肺氣腫 中性粒細(xì)胞 在慢阻肺患者痰液和肺泡灌洗液 中的數(shù)量增加，但氣道壁和肺實(shí) 質(zhì)中數(shù)量很少。 釋放蛋白酶，如中性粒細(xì)胞彈性 蛋白酶、MMP-8、MMP-9等， 導(dǎo)致肺泡損傷。 氣道中的中性粒細(xì)胞還可刺激粘 膜下腺體和杯狀細(xì)胞導(dǎo)致粘液分 泌增加。 參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞 Clin Chest Med 35 (2014) 7186 煙草煙霧及 其他刺激物 肺氣腫 Tc1細(xì)胞 (CD8+) Th1細(xì)胞 (CD4+) CXCL9,10,11 參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞 慢阻肺患者的大小氣道和肺實(shí)質(zhì)中， CD8+細(xì) 胞占大多數(shù)。與無癥狀吸煙者相比，慢阻肺吸 煙者與其唯一有顯著性的差異就是T

7、細(xì)胞數(shù)量 （特別是CD8+）的增加。T細(xì)胞數(shù)量與肺泡 損傷和氣流受限的嚴(yán)重程度相關(guān)。 CD8+主要功能：溶解靶細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 慢阻肺患者痰液中的CD8+細(xì)胞中細(xì)胞毒性物 質(zhì)的表達(dá)和活性增強(qiáng)，通過釋放溶解性物質(zhì)如 顆粒酶和穿孔素直接導(dǎo)致肺間質(zhì)損傷和結(jié)構(gòu)細(xì) 胞凋亡，因此是關(guān)鍵的淋巴細(xì)胞亞型。 T淋巴細(xì)胞-CD8+ Thorax 2006;61:448454. Clin Chest Med 35 (2014) 7186 AM J RESPIR CRIT CARE MED 1998;157:822826. 慢阻肺吸煙者外周氣道CD8+細(xì)胞增加 16例吸煙者的外科手術(shù)肺局部病變標(biāo)本： 9例為慢性支氣

8、管炎并氣流受限、7例為無癥狀且肺功能正常者 煙草煙霧及 其他刺激物 肺氣腫 Tc1細(xì)胞 (CD8+) Th1細(xì)胞 (CD4+) CXCL9,10,11 參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞 CD4+在吸煙并嚴(yán)重慢阻肺的患者中也明顯升高 通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如TNF-a、GM-CSF、IFN- 、IL-2、IL-4、 IL-5、IL-6等，促進(jìn)Th1炎癥進(jìn) 程。 另外CD4+Th17數(shù)量也增加，并可能在調(diào)節(jié)中性粒 細(xì)胞性炎癥中起作用 慢阻肺患者T淋巴細(xì)胞的激活：由于長期吸煙和局 部炎癥導(dǎo)致肺部的反復(fù)損傷，自身抗原結(jié)構(gòu)的改變 導(dǎo)致其被T細(xì)胞識別，使T細(xì)胞在無病毒刺激時(shí)也導(dǎo) 致肺損傷，此類損傷由非抗原特異性

9、炎癥細(xì)胞如巨 噬細(xì)胞介導(dǎo)或放大。持續(xù)存在的細(xì)胞內(nèi)病原體（如 腺病毒）也可產(chǎn)生外部抗原刺激。 T淋巴細(xì)胞-CD4+ Thorax 2006;61:448454. Clin Chest Med 35 (2014) 7186 自然殺傷T細(xì)胞（NK細(xì)胞） 吸煙的慢阻肺患者大氣道粘膜下可見NK細(xì)胞增多，可能與反復(fù)病毒或細(xì)菌感 染相關(guān)。 嗜酸性粒細(xì)胞 在慢阻肺穩(wěn)定期，在痰液、肺泡灌洗液和氣道壁中，可見嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 增加。 肥大細(xì)胞 一些研究中觀察到，在慢阻肺患者氣道壁中還可見到肥大細(xì)胞數(shù)量增加，活 性增強(qiáng)（在支氣管炎患者中，支氣管腺體層肥大細(xì)胞脫顆粒較正常人更明 顯）。肥大細(xì)胞可以釋放一系列炎性介質(zhì)和

10、物質(zhì)，通過趨化因子招募中性粒 細(xì)胞、釋放酶類造成組織損傷和促進(jìn)粘液高分泌。 其他參與慢阻肺炎癥反應(yīng)的細(xì)胞 Thorax 2006;61:448454. Bafadhel M, et al. Respiration 2012;83(1):36-44 痰嗜酸性粒細(xì)胞（%） 輕度哮喘 中-重度哮喘 GOLD I/II GOLD III/IV 0.6 % 2.4% 一項(xiàng)英國研究，54例哮 喘患者和49例慢阻肺患者 分析其誘導(dǎo)痰中氣道炎 癥細(xì)胞和因子的情況。 結(jié)果可見相比輕中度患 者，氣流受限嚴(yán)重的慢阻 肺患者氣道嗜酸性粒細(xì)胞 顯著增加 重度慢阻肺患者氣道嗜酸性粒細(xì)胞增加 慢阻肺氣道炎癥是如何發(fā)生發(fā)展的

11、 GOLD 慢阻肺定義：十年演變 2004: 異常炎癥反應(yīng) Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2015： 增強(qiáng)的慢性炎癥反應(yīng) 慢阻肺：慢性炎癥反應(yīng)的開始 Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 STEP 1：對有毒顆?；驓怏w的初始反應(yīng)（GOLD 1級） IL-8 IL-1 TNF- GM-CSF MCP-1 ICAM-1 未成熟樹突 狀細(xì)胞 Toll樣受體 彈性蛋白 吸煙 危險(xiǎn) 信號 細(xì)胞外基質(zhì) 損傷 Toll樣受體 Tol

12、l樣受體 組織 損傷 上皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 壞死 熱休克蛋白 凋亡 吞噬體 多為肺功能正常的吸煙者或GOLD 1級 是一個(gè)快速、非特異性的反應(yīng) 慢阻肺：慢性炎癥反應(yīng)的增強(qiáng) STEP 2： T細(xì)胞增殖（GOLD 1-4 級） 白介素-6 CD80 CD86 CD8+ CD4+ 調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞 淋巴結(jié) 樹突狀 細(xì)胞 MHC與抗原 歸巢 肺 Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 此時(shí)，疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度由此時(shí)，疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度由 樹突狀細(xì)胞刺激樹突狀細(xì)胞刺激T細(xì)胞的活化程細(xì)胞的活化程 度決定：度決定： 輕度時(shí)導(dǎo)致輕度時(shí)導(dǎo)致GOLD

13、 1至至2級級 重度時(shí)將導(dǎo)致疾病進(jìn)展至重度時(shí)將導(dǎo)致疾病進(jìn)展至GOLD 3至至4級級 Cosio MG, et al. N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 B細(xì)胞 Th1 CD8+ 非特異性炎癥 反應(yīng)細(xì)胞 慢阻肺 疾病狀態(tài)的 保持及延續(xù) 免疫復(fù)合物沉積 補(bǔ)體沉積 抗原 蛋白酶 ROS NO STEP 3：獲得性免疫反應(yīng)（GOLD 3-4 級） 凋亡 組織損傷 Treg細(xì)胞： 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 TCD8+ 慢阻肺：慢性炎癥反應(yīng)的增強(qiáng) CD4+在吸煙并嚴(yán)重慢 阻肺患者中明顯升高 Lancet 2004; 364: 70921 嚴(yán)重慢阻肺患者氣道炎癥增強(qiáng) u 在吸煙史相似

14、（50-70包年） 的情況下，嚴(yán)重肺氣腫的患者氣 道中的炎性細(xì)胞數(shù)量顯著高于肺 功能正常的對照組。 在重度慢阻肺病人中，這種由大量T、B細(xì)胞介導(dǎo)和參與的肺部炎癥即 使在戒煙后也可持續(xù)多年，是慢阻肺氣道炎癥進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 N Engl J Med. 2009;360(23):2445-54 Lancet 2004; 364: 70921 1. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7587-95 2. 2.NEJM 2004;350:2645-2653 l 一項(xiàng)觀察慢阻肺患者氣道 阻塞病理作用的變化過程的 英國研究2 l 對159例手術(shù)切除的肺組 織進(jìn)行分

15、析，入組患者按照 GOLD分級標(biāo)準(zhǔn)，GOLD 0- 4級分別為39、39、22、16 和43例 l 結(jié)果可見相比輕度或無慢 阻肺患者， 重度慢阻肺患者 氣道淋巴濾泡顯著增多 相比輕度或無慢阻肺患者， 中重度慢阻肺患者氣道淋巴濾泡顯著增多 淋巴細(xì)胞性炎癥在中重度慢阻肺變得更占主導(dǎo)地位，在GOLD3級和4級 形成明顯的淋巴濾泡1。 重度慢阻肺：氣道炎癥反應(yīng)的增強(qiáng) Lancet 2011; 378: 101526 B cellsCD4 cells 出現(xiàn)包含生發(fā)中心的淋巴濾泡， 提示T、B細(xì)胞參與的特異性炎 癥反應(yīng)已經(jīng)或正在發(fā)生 慢阻肺的病理進(jìn)程 Lancet 2012; 379: 134151 Cl

16、in Chest Med 35 (2014) 7186 BMC Med. 2013; 11: 181. 氣道炎癥與疾病進(jìn)程 慢阻肺氣道炎癥的藥物治療 根據(jù)慢阻肺炎癥進(jìn)程開展藥物研發(fā) ICS 抗炎治療 支擴(kuò)劑控制癥狀 PDE抑制劑抑制劑 N Engl J Med. 2005;353(16):1711-23. 在細(xì)胞內(nèi)，糖皮質(zhì)激素及受體通過3 條途徑發(fā)揮抗炎作用： 直接基因組作用（DNA依賴性調(diào) 節(jié)作用）： 糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合轉(zhuǎn)移入細(xì)胞核， 與DNA結(jié)合成為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 （GRE），刺激抗炎因子轉(zhuǎn)錄 間接基因組作用（蛋白質(zhì)干擾機(jī) 制，如NF-B元件）： 糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物與其他轉(zhuǎn)錄 因

17、子如NF-B相互作用，抑制NF- B 起始的炎性蛋白轉(zhuǎn)錄。 非基因組激活作用： 糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合物降低胞漿內(nèi) 炎性因子mRNA的活性或通過膜相關(guān) 受體發(fā)生快速的非基因組效應(yīng)。 黑色箭頭表示激活 紅色表示抑制 非基因 組激活 基因組 信號 DNA依賴性 調(diào)節(jié)作用 蛋白質(zhì)干擾機(jī)制 ICS作用機(jī)制 糖皮質(zhì)激素抗炎作用細(xì)胞機(jī)制 P.J. Barnes. European Journal of Pharmacology, 2006, 533:214 炎性細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞 數(shù)量 細(xì)胞因子 數(shù)量 細(xì)胞因子 數(shù)量 T-淋巴細(xì)胞 肥大細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 上皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞 細(xì)胞因子介質(zhì) 細(xì)胞因子

18、 介導(dǎo)的損傷 滲出 氣道上皮平滑肌 粘液分泌 2受體 細(xì)胞因子 結(jié)構(gòu)細(xì)胞 減輕炎性細(xì)胞浸潤減輕細(xì)胞因子介導(dǎo)的上皮損傷和粘液分泌 粘液腺 糖皮質(zhì)激素 Meta分析：ICS抑制慢阻肺患者氣道炎癥 Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:587-95 對Medline、Embase、Cinahl和Cocharne數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，共入選8項(xiàng)隨機(jī)、對照研究，其 中5項(xiàng)采用支氣管活檢，4項(xiàng)采用支氣管肺泡灌洗液，分析ICS對穩(wěn)定期慢阻肺氣道炎癥的作用。 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液 （BAL）淋巴細(xì)胞的作用 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管活檢標(biāo)本中 CD4

19、細(xì)胞的作用 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管活檢標(biāo)本中 CD8細(xì)胞的作用 ICS對穩(wěn)定期慢阻肺患者支氣管肺泡灌洗液 （BAL）中性粒細(xì)胞的作用 Health Statistics and Informatics 從Cochrane Airways Group Specialised Register中搜索 文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析，檢索日期直到2011年7月； 包括COPD的隨機(jī)研究，任何劑量和任何急性的各種ICS與安 慰劑比較首要終點(diǎn)是肺功能改變，生活質(zhì)量和癥狀，緩解支擴(kuò) 藥使用 ，運(yùn)動(dòng)耐量和安全性； 納入55個(gè)研究，共16154例患者。 Cochrane Database Svst Rev. 2

20、012 Jul 11;7:CD002991 ICS抗炎在慢阻肺穩(wěn)定期的臨床獲益 Health Statistics and Informatics Pool分析：ICS降低COPD年急性加重率 Cochrane Database Svst Rev. 2012 Jul 11;7:CD002991 Health Statistics and InformaticsCochrane Database Svst Rev. 2012 Jul 11;7:CD002991 長期使用ICS能降低平均年急性加重率（pool分析: MD -0.19 / 病人/年95% CI -0.30 to -0.08, 225

21、3 例 ） ICS 延緩生活質(zhì)量下降, 降低SGRQ(MD -1.22 units/year, 95% CI -1.83 to -0.60, 2507 例)； 口服激素反應(yīng)、支氣管舒張可逆性或支氣管高反應(yīng)性不能預(yù)測 COPD患者對ICS的反應(yīng)。 Cochrane Database Svst Rev. 2012 Jul 11;7:CD002991 ICS抗炎在慢阻肺穩(wěn)定期的臨床獲益 抗炎 vs 抗免疫 慢阻肺治療上如何理解ICS的雙重作用 慢阻肺中ICS的雙重作用 Am J Respir Crit Care Med. 2015, 15;191(2):141-8. p ICS的抗炎作用可改善COP

22、D患者的癥狀及整體健康水平，并減少急性加重 p 2007年TORCH研究者報(bào)告氟替卡松/沙美特羅治療COPD后患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加 后，ICS增加COPD肺炎風(fēng)險(xiǎn)問題開始受到關(guān)注和質(zhì)疑 p 現(xiàn)有肺炎風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)RCT研究的局限性： 基本為門診患者，流動(dòng)性強(qiáng) 不良事件記錄不全，肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確（無系統(tǒng)確診或影像學(xué)證據(jù)） 混雜因素多（患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、地域特點(diǎn)、合并癥、同期用藥情況、 ICS種類劑量及療程） p 近期多項(xiàng)觀察性研究（多聚焦于更嚴(yán)重的肺炎，診斷把握度更高更系統(tǒng)，實(shí)際肺 炎病例數(shù)遠(yuǎn)超RCTs）顯示：ICS使用后COPD死亡率無變化甚至下降，并觀察到其 他臨床改善如：機(jī)械通氣及升壓藥使用

23、風(fēng)險(xiǎn)下降。 Cochrane Database Syst Rev. 2012, 12;9:CD006829. ICS的肺炎風(fēng)險(xiǎn)解析 Combined corticosteroid and long-acting beta2-agonist in one inhaler versus long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease (2012) 14 RCTs, 重度COPD患者（n=11794） ？ 肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加 肺炎相關(guān)或總體 死亡率不變 Health Statistics and Informatic

24、s ICS對COPD伴肺炎患者預(yù)后的影響 共計(jì)15768例入組： 98.4%為男性，平均年齡76.5歲 8271例 (52.5%)入院前90天曾接受ICS治療，7497例 (47.5%)未用ICS 共計(jì)1859例 (11.8%)入院后30天內(nèi)死亡，3139例 (19.9%)90天內(nèi)死亡 Am J Respir Crit Care Med. 2011, 1;184(3):312-6. 14 RCTs, 重度COPD患者（n=11794） 混雜因素校正后的多元回歸模型結(jié)果 經(jīng)年齡、性別、種族、婚姻、社會經(jīng)濟(jì)地位、藥 品種類、家庭護(hù)理情況、吸煙、合并癥評分、入 住ICU及抗生素使用因素校正 生存率

25、% ICS users Non ICS users 回顧性隊(duì)列研究顯示：COPD患者因肺炎住院后，之前的ICS使用 史與短期死亡風(fēng)險(xiǎn)降低及機(jī)械通氣風(fēng)險(xiǎn)降低獨(dú)立相關(guān)。 Health Statistics and Informatics 長效吸入制劑在COPD治療中的綜合評價(jià) 與安慰劑相比，在四類藥物中LABA/ICS聯(lián)合制 劑組的生活質(zhì)量改善最明顯（6個(gè)月時(shí)SGRQ平 均-3.89 ，95%CI -4.70 -2.97；12個(gè)月時(shí)- 3.60 ， 95%CI -4.63 -2.34 ），其次分別為 LAMA、LABA、ICS 與安慰劑相比，在四類藥物中LABA/ICS聯(lián)合制劑 組的肺功能FEV1

26、改善最明顯（6個(gè)月時(shí)平均改善 133.3ml，95%CI 100.6164.0 ml）， LAMA(MD 103.5ml, 95% CI 81.8124.9ml)與 LABA(MD 99.4ml, 95% CI 72.0127.8ml) 在6個(gè)月時(shí)肺 功能改善情況基本相當(dāng)，ICS排名第四(MD 65.4ml, 95% CI 33.196.9ml) Cochrane Database Syst Rev. 2014, 26;3:CD010844. The network has demonstrated the benefit of ICS when added to LABA for these

27、 outcomes in participants who largely had an FEV1 that was less than 50% predicted, Our findings are in keeping with current National Institute for Health and Care Excellence (NICE) guidelines. 分析充分說明了在LABA基礎(chǔ)上加入ICS后對于FEV150%預(yù)計(jì) 值的COPD患者在生活質(zhì)量和肺功能方面的進(jìn)一步改善作用，該 結(jié)果與現(xiàn)存的NICE指南一致。 Health Statistics and Infor

28、matics 羅氟司特作用機(jī)制 cAMP: 是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，具有穩(wěn)定和抑制炎癥 細(xì)胞過度活化、抑制成纖維細(xì)胞活性、舒張平滑 肌的作用。 PDEs: PDEs能將細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸(cAMP和cGMP)水解為 無活性單磷酸甘酸，從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP和 cGMP水平。其中PDE4選擇性水解和滅cAMP， 主要存在于免疫和炎癥細(xì)胞內(nèi)。PDE-4在肺結(jié)構(gòu) 細(xì)胞(如平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞)和炎癥細(xì)胞 (如中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)等均表達(dá)。 羅氟司特: 羅氟司特為選擇性磷酸二酯酶抑制劑。羅氟司特 經(jīng)口服進(jìn)入機(jī)體后，在細(xì)胞色素氧化酶CYP3A4 (P450)和CYP1A2酶作用下代謝為N-氧

29、化物，在 人體約90%的PDE4抑制作用是由N一氧化物產(chǎn)生 的。 Pharmacol Ther. 2005 Jun; 106(3):269-97 Health Statistics and InformaticsJian Luo, et al. Respiratory Research (2016) 17:18 羅氟司特在COPD治療中的臨床效果 改善COPD患者肺功能（入選13項(xiàng)隨機(jī)、對照研究進(jìn)行薈萃分析） Roflumilast vs. placebo on prebronchodilator FEV1. Health Statistics and InformaticsJian Luo,

30、 et al. Respiratory Research (2016) 17:18 Roflumilast vs. placebo on post-bronchodilator FVC, FEV6 and FEF25- 75 Health Statistics and Informatics 羅氟司特在COPD治療中的臨床效果 降低COPD急性加重頻率 Jadwiga A Wedzicha, et al. International Journal of COPD 2016:11 81901;7:CD002991 Health Statistics and Informatics 提高COPD患者生活質(zhì)量 與安慰劑相比，羅 氟司特治療后TDI 評分顯著改善 與安慰劑相比，羅 氟司特治療后 SGRQ評分顯著提 高 一項(xiàng)不