藥品上市后臨床研究與再評價

1、內(nèi)容 關(guān)于藥品上市后的臨床研究 n上市后臨床研究的必要性 n上市后臨床研究的思路和方法 n上市后臨床研究幾個問題 關(guān)于藥品上市后的再評價 n上市后再評價的定義 n上市后再評價的起因和作用 n上市后再評價的現(xiàn)狀 上市后臨床研究的必要性上市后臨床研究的必要性 n上市前臨床研究的局限性 n上市前臨床研究的缺失 不需要討論，必須要討論不需要討論，必須要討論 上市前研究的局限性上市前研究的局限性 非臨床研究僅是推測非臨床研究僅是推測 1 1、種屬差異導(dǎo)致腰帶動力學(xué)和藥物反應(yīng)差別；、種屬差異導(dǎo)致腰帶動力學(xué)和藥物反應(yīng)差別； 2 2、藥物對主觀反應(yīng)的影響是人類特有的；、藥物對主觀反應(yīng)的影響是人類特有的； 3

2、3、皮膚反應(yīng)和高敏影響難以在動物身上觀察；、皮膚反應(yīng)和高敏影響難以在動物身上觀察； 4 4、人體其它疾病因素；、人體其它疾病因素； 5 5、動物數(shù)量有限。、動物數(shù)量有限。 上市前研究的局限性上市前研究的局限性 上市前臨床研究的局限上市前臨床研究的局限 1 1、病例數(shù)太少（、病例數(shù)太少（Too few） 2 2、研究時間太短（、研究時間太短（Too short） 3 3、試驗對象年齡范圍太窄（、試驗對象年齡范圍太窄（Too medium-aged） 4 4、用藥對象條件控制太嚴（、用藥對象條件控制太嚴（Too homogeneous） 5 5、試驗設(shè)計太單純（、試驗設(shè)計太單純（Too restr

3、icted） 對所有藥品而言上市前研究都存在局限性對所有藥品而言上市前研究都存在局限性 上市前藥品研究和開發(fā)上市前藥品研究和開發(fā) 的水平的水平 上市前藥品技術(shù)評價的上市前藥品技術(shù)評價的 水平和注冊管理的水平水平和注冊管理的水平 上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān) 測的水平測的水平 上市后藥品研究與評價上市后藥品研究與評價 的水平和管理水平的水平和管理水平 科學(xué)發(fā)展的局限性科學(xué)發(fā)展的局限性 各方的責(zé)任感、公眾的各方的責(zé)任感、公眾的 認知認知 WHAT? WHAT? 從藥品說明書從藥品說明書 看上市前研究的局限性與缺失看上市前研究的局限性與缺失 說明書的基本信息和信息來源 功能主治 用法用量

4、 藥理毒理 不良反應(yīng) 禁忌 注意事項 藥物相互作用 兒童用藥 孕婦及哺乳期婦女 老年患者 I、II、III期臨床試驗 I、II、III期臨床試驗 非臨床研究 上市前后臨床試驗、上市 后監(jiān)測研究、文獻研究 上市后臨床試驗、監(jiān)測研 究、文獻研究 已上市藥品臨床研究的情況 老品種 藥理毒理 臨床試驗（沒有或 不充分、不規(guī)范） 新品種 藥效+ 毒理+ 臨床試驗（I II III IV期） 藥品管理法 新藥審批辦法 已上市藥品臨床研究的情況 非臨床安全性研究-基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 提示性信息 I、II、III期-有效性、十分常見、常見ADR和 ADR發(fā)生率 IV期-較大樣本量人群安全性 偶見？ 上市后： 廣泛人群安

5、全性 提示性信息驗證 偶見、罕見、十分罕見、遲發(fā)ADR 藥物相互作用、配伍禁忌等 .中藥說明書的常見問題. 功能主治病種多 .定位不準確 用法用量多個適應(yīng)癥一個劑量 劑量范圍寬泛 藥理毒理缺乏 不良反應(yīng)缺乏或不全面、不準確 禁忌不詳細 注意事項不詳細 藥物相互作用尚不明確 兒童用藥酌減、遵醫(yī)囑 孕婦哺乳期婦女尚不明確 老年患者尚不明確 上市后臨床研究的思路與方法 明確研究的范圍（明確研究的范圍（說明書）說明書） 匯總分析已有的研究結(jié)果匯總分析已有的研究結(jié)果 文獻研究文獻研究 明確研究目的明確研究目的（一個或多個）（形成恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄒ粋€或多個）（形成恰當(dāng)?shù)难芯?假設(shè)）假設(shè)） 圍繞研究目的分別設(shè)計

6、研究方案（圍繞研究目的分別設(shè)計研究方案（一個或一個或 多個）（選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法）多個）（選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法） 組織實施組織實施 總結(jié)總結(jié) 藥品上市后研究常用的 藥物流行病學(xué)方法 研究方法 描述性研究 ADR監(jiān)測 （主動，被動） 生態(tài)學(xué)研究 橫斷面研究 分析性研究 病例對照研究隊列研究 實驗性研究 RCT 大型單純性試驗 文獻研究 （二次研究） 定性 定量 用于產(chǎn)生假設(shè) 用于驗證假設(shè) 文獻研究（文獻評價 二次研究） 文獻評價是系統(tǒng)查閱一段時期內(nèi)某一專題的相當(dāng)數(shù)量 的文獻資料，經(jīng)過全面分析，評價；提煉有關(guān)的數(shù)據(jù)、資 料和主要觀點等信息；進行歸納、整理形成的綜合性的報 告。 -

7、 定性 - 定量（ Meta分析或薈萃分析） 優(yōu)點：專題性強，具有一定的深度和時間性，能反映出這 一專題的歷史背景、研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢； 可控性強，內(nèi)容和形式靈活多樣。 成本低，時間短。 缺點：文獻存在發(fā)表性偏倚； Meta分析中樣本量的多少與文獻質(zhì)量的高低偏倚 不同時間、地區(qū)、人群的研究存在非同質(zhì)性。 描述性研究 描述性研究通常是藥品上市后研究的起 點。它通過描述與藥品有關(guān)事件的時間、 地點和人群方面的基本分布特征，建立藥 品不良反應(yīng)因果關(guān)系假設(shè)，為進一步確認 研究打下基礎(chǔ)。 被動監(jiān)測 主動監(jiān)測 生態(tài)學(xué)研究 橫斷面研究 描述性研究 被動監(jiān)測被動監(jiān)測：指下級單位常規(guī)向上級機構(gòu) 報告監(jiān)測數(shù)據(jù)和資

8、料，而上級單位被動接 受。稱為被動監(jiān)測。各國常規(guī)法定要求的 報告即屬于被動監(jiān)測范疇。 -不良反應(yīng)監(jiān)測（自發(fā)spontaneous reporting system； 義務(wù)mandatory or compulsory monitoring） -病例報告、系列病例； 優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣，參與人員多；不受時間、空間的限制；盡早發(fā)現(xiàn) 信號并可以快速進行追蹤 ； 缺點：不能證明因果關(guān)系；得不到ADR發(fā)生率；是漏報以及報告偏倚。 描述性研究 主動監(jiān)測主動監(jiān)測：根據(jù)特殊需要，按照規(guī)定的 條件，定點、定時、定人群地開展調(diào)查收 集資料，和分析、評價工作。 -固定位點監(jiān)測（Fixed-site monitorin

9、g ） -醫(yī)院集中監(jiān)測 (Intensive hospital monitoring) -處方事件監(jiān)測（Prescription-event monitoring) -登記(Record-linkage) 描述性研究 固定位點監(jiān)測固定位點監(jiān)測是指在相對固定的單位或區(qū)域內(nèi)， 通過對一定樣本病例的信息的收集和分析，可獲 得的不良事件的發(fā)生率和更有目標(biāo)性的指標(biāo)，用 以捕獲安全性信號。 優(yōu)點：容易操作，可計算不良反應(yīng)發(fā)生率； 缺點：位點的選擇、樣本量的大小容易造成研究結(jié) 果的偏倚；研究成本較高。 描述性研究 醫(yī)院集中監(jiān)測醫(yī)院集中監(jiān)測指在一定的時間內(nèi)，對某一醫(yī)院或 某一地區(qū)醫(yī)院所發(fā)生的藥品不良事件及藥物

10、利用 情況進行詳細記錄，從而獲得醫(yī)院中某種藥品不 良事件的發(fā)生情況，獲得住院病人發(fā)生某些嚴重 的不良事件的頻率及其與藥品的關(guān)系的研究模式。 優(yōu)點：數(shù)據(jù)資料真實可靠，能反映一定范圍內(nèi)某些 藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率和藥品利用的模式。 缺點：數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性；多用于臨床 常用藥品。 描述性研究 處方事件監(jiān)測是對上市藥品的一種非干預(yù)的針對重點品種 監(jiān)測制度。收集某個品種的處方信息，然后要求處方醫(yī)生 以填寫問卷回答有關(guān)病人的一系列問題，基本情況和不良 事件情況，從而獲得藥品安全性信號。 優(yōu)點：適用于新藥； 非干預(yù)性，避免了選擇性偏倚，數(shù)據(jù)資料有廣泛真實的代表 性； 能計算藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率； 可

11、探測潛伏期較長的藥品不良反應(yīng)； 由于記錄了所有的藥品不良事件，能識別其它監(jiān)測方法難于識 別的藥品不良反應(yīng)。 缺點：回收率較低； 更適合國外的醫(yī)療體制。 描述性研究 v橫斷面研究：橫斷面研究：又稱為現(xiàn)場調(diào)查，研究在特 定時間與特定范圍人群中暴露于藥品后發(fā)生不 良反應(yīng)的分布狀態(tài)特點,以便獲得藥品與不良事件 的關(guān)系。研究結(jié)果僅是風(fēng)險研究提供假設(shè)。 關(guān)鍵點：計算樣本量， 制定抽樣方法，保證樣本的代表性 分析性研究 病例對照研究病例對照研究 隊列研究隊列研究 分析性研究 病例對照研究：在驗證假設(shè)時，可將研究對象 按不良事件的有無分成病例和對照兩組，再調(diào) 查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與 不良反應(yīng)

12、有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。 分類 - 群組病例對照群組病例對照 - 匹配病例對照匹配病例對照 分析性研究 病例對照研究 優(yōu)點： 需要的樣本量少，適用罕見不良反應(yīng)研究； 多為回顧性研究，時間少，適用于長期或潛在ADR研究。 缺點： 無發(fā)生率； 回顧資料容易偏倚 對照組的選擇不當(dāng)會使研究發(fā)生偏倚 是由果到因的研究，服藥和不良事件發(fā)生的先后時間無法 判斷 分析性研究 隊列研究是指選定用藥和不用藥的兩組人 群，隨訪觀察一定的時間，比較兩組人某 種結(jié)局(一般指不良事件發(fā)生或死亡)，從而 判斷該藥品與結(jié)局事件有無關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大 小的一種觀察性研究方法。 分類 - 前瞻性隊列研究 - 回顧性隊列研究 - 雙向

13、隊列研究 分析性研究 隊列研究 優(yōu)點 可明確暴露與不良事件發(fā)生的先后關(guān)系； 可計算發(fā)生率； 能對每一個暴露因素進行全面系統(tǒng)的分析，計算各種危險 度（相對危險度，歸因危險度等）； 研究同時存在的多個不良事件； 可以根據(jù)掌握資料的程度定用前瞻，還是回顧 缺點： 不能用于罕見的不良事件研究，前瞻的隊列研究費時，費 力（樣本量大），影響資料的完整可靠； 不能對于多種因素導(dǎo)致的不良事件； 實驗性研究實驗性研究 實驗性研究又叫做實驗流行病學(xué)，或流行病學(xué)實 驗，是通過對某些影響實驗結(jié)果的無關(guān)因素加以 控制，有系統(tǒng)地操縱某些實驗條件，然后觀測與 這些實驗條件相伴隨現(xiàn)象的變化，從而確定條件 與現(xiàn)象間因果關(guān)系的一

14、種研究方法。主要基本類 型為臨床試驗。 - 大規(guī)模單純臨床試驗、 - 臨床隨機對照試驗。 上市后臨床試驗的特點上市后臨床試驗的特點 v研究在多家醫(yī)院進行，多中心臨床試驗； v病例數(shù)多，并擴大人群范圍； v藥品療效研究主要選用盲法隨機對照臨床試驗； v試驗中不依從的病例，應(yīng)重點關(guān)注原因，并納入 安全性統(tǒng)計； v統(tǒng)計方案是藥品上市后臨床試驗的重點； v倫理學(xué)同樣是試驗前的考核項目； 上市后臨床研究的思路與方法 安全性： 應(yīng)有較充分的研究數(shù)據(jù)支持 十分常見、常見ADR、偶見ADR、 ADR影響因素 安全性基礎(chǔ)信息 有效性： 基于說明書功能主治、用法用量范圍 每個適應(yīng)癥應(yīng)有充分的臨床試驗數(shù)據(jù)支持 是否

15、有效 有效性研究常用方法 隨機對照， 病例數(shù)符合統(tǒng)計學(xué)要求，遵從 GCP 安慰劑對照 同類藥物對照 主要療效指標(biāo)優(yōu)于安慰劑 主要療效指標(biāo)優(yōu)于對照藥 安全性研究常用方法 廣泛使用條件下的安全性 ADR ADR影響因素 特殊人群 十分常見 常見 偶見不良反應(yīng) 稀釋液種類 藥液配制存在時間 給藥濃度速度 臨床常用藥配伍禁忌 兒童老年妊娠期 安全性研究常用方法 監(jiān)測研究 體外研究 干預(yù)性臨床試驗 觀察性或?qū)嶒炐远喾N藥物流行病學(xué)方法 樣本量：根據(jù)研究目的設(shè)計，符合統(tǒng)計學(xué)要求 開放試驗、隨機對照試驗 主動監(jiān)測-醫(yī)院集中監(jiān)測 處方事件監(jiān)測 被動監(jiān)測-自發(fā)報告系統(tǒng) 文獻研究 安全性研究方法 主動監(jiān)測舉例 研究

16、目的：ADR發(fā)生率、ADR影響因素 一定時間和一定范圍進行監(jiān)測 保證研究質(zhì)量 研究目的 方案設(shè)計 操作過程質(zhì)量控制 數(shù)據(jù)管理 統(tǒng)計分析 中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題 上市后臨床研究與I II III IV期臨床研究的關(guān)系 什么情況下需要補做非臨床的安全性研究 非臨床安全性研究與臨床研究可以同時進行嗎？ 以主動監(jiān)測的方法進行上市后的安全性研究，采 用干預(yù)性研究或非干預(yù)性研究應(yīng)如何確定？在非 干預(yù)性的主動監(jiān)測中不能取得與安全性相關(guān)的實 驗室數(shù)據(jù)怎么辦？采用前瞻性研究或回顧性研究 應(yīng)如何確定？ 中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問題中藥注射劑上市后臨床研究的幾個問

17、題 為什么上市后的臨床研究應(yīng)在說明書范圍內(nèi)進行 ？ 在有效性臨床試驗研究中需要做劑量研究嗎？劑 量研究時可以超出說明書范圍嗎？ 注射劑臨床試驗中確實難以做到盲法怎么辦？ 如何看待有效性研究中的安慰劑對照和陽性藥對 照 臨床研究的基本原則什么？ . 藥品上市后的再評價藥品上市后的再評價 藥品上市后再評價的定義 國外：上市后藥品再評價是針對上市后藥品的安全性進行 再評價。 歐盟人用藥品風(fēng)險管理制度指南：上市后研究實施的 目的是為了確定前期未了解的安全問題（產(chǎn)生假設(shè)），調(diào) 查可能的危險性，或確認某一藥品在上市后預(yù)期會發(fā)生的 安全性問題。 國內(nèi)：根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床 醫(yī)學(xué)、藥物

18、流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟學(xué)及藥物政策等方面，對 已經(jīng)批準上市的藥品在社會人群中的療效、不良反應(yīng)、用 藥方案、穩(wěn)定性及費用等是否安全、有效、經(jīng)濟的合理用 藥原則作出科學(xué)評價。 藥品上市后的再評價藥品上市后的再評價 藥品上市后再評價的起因和作用 法規(guī)的要求（如：四期、完善說明書） 安全性事件/新的嚴重的風(fēng)險信號 對于療效的質(zhì)疑（如：國外撤市） 臨床的需求（也包括市場的需求） 其他（中藥保護、基本藥物、醫(yī)療保險目 錄） 再評價的作用：提高與淘汰 藥品上市后的再評價藥品上市后的再評價 藥品上市后再評價的現(xiàn)狀 法規(guī) 指導(dǎo)原則 實踐和探索： 中藥注射劑 新藥的四期臨床 化藥：心血管風(fēng)險、療效 中藥：肝毒性、療效

19、 結(jié) 語 藥品風(fēng)險存在于藥品的整個生命周期，風(fēng)險管理 需貫穿始終。藥品上市后的再評價是風(fēng)險控制的 重要手段，也是完善藥品的安全有效信息，提升 治療作用、擴大治療用途的必然途徑。 上市后再評價的核心是風(fēng)險/效益評價，但是對 于某些藥品質(zhì)量風(fēng)險也是必須考慮的因素。 我們處在藥品上市后研究與再評價的起步階段， 需要管理部門、企業(yè)等方面的共同努力。 內(nèi)容 關(guān)于藥品上市后的臨床研究 n上市后臨床研究的必要性 n上市后臨床研究的思路和方法 n上市后臨床研究幾個問題 關(guān)于藥品上市后的再評價 n上市后再評價的定義 n上市后再評價的起因和作用 n上市后再評價的現(xiàn)狀 上市后臨床研究的思路與方法 n明確研究的范圍（明確研究的范圍（說明書）說明書） n匯總分析已有的研究結(jié)果匯總分析已有的研究結(jié)果 n文獻研究文獻研究 n明確研究目的明確研究目的（一個或多個）（形成恰當(dāng)?shù)难芯浚ㄒ粋€或多個）（形成恰當(dāng)?shù)难芯?假設(shè)）假設(shè)） n圍繞研究目的分別設(shè)計研究方案（圍繞研究目的分別設(shè)計研究方案（一個或一個或 多個）（選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法）多個）（選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法） n組織實施組織實施 n總結(jié)總結(jié) 描述性研究 v橫斷面研究：橫斷面研究：又稱為現(xiàn)場調(diào)查，研究在 特定時間與特定范圍人群中暴露于藥品后 發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)特點,以便獲得藥品 與不良事件的關(guān)系。研究