醫(yī)學(xué)交流課件：NSTE-ACS抗凝：依諾肝素是最佳選擇

1、NSTE-ACS抗凝：抗凝： 依諾肝素是依諾肝素是最佳選擇最佳選擇 ACS抗凝辯論專用 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 磺達(dá)肝癸鈉用于磺達(dá)肝癸鈉用于NSTE-ACSA抗凝的證據(jù)解讀抗凝的證據(jù)解讀 依諾肝素用于NSTEMI患者抗凝的證據(jù)解讀 凝血瀑布和抗凝藥物作用靶點凝血瀑布和抗凝藥物作用靶點 XIIa XIa IXa 內(nèi)源性途徑 (surface contact) Xa 外源性途徑 (tissue factor) VIIa 凝血酶 (IIa) 凝血酶-纖維蛋白 凝塊 aPTT PT 肝素肝素 / 依諾肝素依諾肝素 (AT-III dependent) 比伐盧定 1. ESC UA/NSTEMI Guidel

2、ine 2011 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉用于磺達(dá)肝癸鈉用于ACS抗凝的臨床研究抗凝的臨床研究 OASIS-5 OASIS-8 UANSTEMISTEMI 死亡風(fēng)險死亡風(fēng)險 OASIS-6 N=25892 隨機(jī)的患者 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 磺達(dá)肝癸鈉關(guān)于磺達(dá)肝癸鈉關(guān)于NSTE-ACS的研究的研究 Trial研究研究患者患者研究分組研究分組Key Findings OASIS-5 UA/NSTEMI (n=20,078) 磺達(dá)肝癸鈉

3、2.5 mg SQ QD vs. 依諾肝素 死亡和心梗無差異 降低死亡風(fēng)險 出血風(fēng)險 顯著導(dǎo)管血栓風(fēng)險 OASIS-8 NSTE-ACS PCI (n=2026) 磺達(dá)肝癸鈉 + PCI時用UFH vs. UFH 大出血風(fēng)險無差異 UFH組有降低缺血終點趨 勢 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 追加追加UFH 100U/kg 1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:

4、1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 OASIS-5研究設(shè)計：隨機(jī)雙盲雙模擬研究設(shè)計：隨機(jī)雙盲雙模擬 根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃 磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉 2.5 mg s.c. qd 最長最長8天天 隨機(jī)化隨機(jī)化 依諾肝素依諾肝素 1 mg/kg s.c. bid 2-8 天天 阿司匹林 氯吡格雷 GPI抑制劑 20,078例例 UA/NSTEMI 患者患者 41個國家參加，中國入組個國家參加，中國入組340例患者例患者 不追加用藥不追加用藥無無GP I 追加追加UFH 65U/kg 不追加用藥不追加用藥

5、有有GP I 追加追加5mg追加追加2.5mg無無GP I 追加追加2.5mg不追加用藥不追加用藥有有GP I 末次用藥末次用藥6h末次用藥末次用藥6h OASIS-5研究主要終點：兩組無差異研究主要終點：兩組無差異 平均抗凝天數(shù)：6天 1. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 OASIS 5研究安全性終點：研究安全性終點： 磺達(dá)肝癸那組優(yōu)于依諾肝素磺達(dá)肝癸那組優(yōu)于依諾肝素 年齡8小時）。根據(jù)依諾肝 素血液動力學(xué)依據(jù)，PK為 3-5小時。過早加用普通肝 素，當(dāng)時依諾肝素產(chǎn)生的 Xa因子活性仍處于高峰狀 態(tài)，導(dǎo)致過度抗凝。 依諾肝素與依諾肝素與

6、UFH交叉使用存在過度抗凝風(fēng)險交叉使用存在過度抗凝風(fēng)險 STACKENOX 研究研究 Am Heart J 2009;158:177-84 STACKENOX研究提示：接受研究提示：接受5劑治療劑量依諾肝劑治療劑量依諾肝 素后加用素后加用UFH存在存在ACT無法監(jiān)測的過度抗凝風(fēng)險無法監(jiān)測的過度抗凝風(fēng)險 Am Heart J 2009;158:177-84 4h，6h加用加用UFH，監(jiān)測，監(jiān)測ACT雖然在治療窗范圍內(nèi)，但抗雖然在治療窗范圍內(nèi)，但抗Xa因子活性大大超標(biāo)因子活性大大超標(biāo) 指南如何推薦指南如何推薦 （ 2014 ESC/EACTS心肌血運重建指南）心肌血運重建指南） 不推薦UFH與LM

7、WH交叉使用 （有害） 上游使用依諾肝素的患者應(yīng)考慮在PCI術(shù)中繼續(xù) 使用依諾肝素 PCI術(shù)后除非有指征，否則可考慮停用抗凝 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278 OASIS 5 研究：討論研究：討論 OASIS 5 研究設(shè)計對于PCI治療的患者未達(dá)到依諾肝素的 最佳使用 UFH與依諾肝素交叉使用 末次給藥大于6小時即給予全劑量UFH，存在過度抗凝的隱憂 用藥時長2-8天（或至出院），且未規(guī)定PCI術(shù)后是否停用抗凝，研 究平均用藥天數(shù)為6 天。（與目前NSTE-ACS提倡早期介入的治療 模式相比已過時） 方案未提及PCI術(shù)后可以

8、停用抗凝藥物，對于強(qiáng)度相對較高的依諾 肝素，術(shù)后常規(guī)繼續(xù)治療劑量抗凝可能增加出血風(fēng)險。 出血風(fēng)險與抗凝強(qiáng)度和抗凝暴露時間相關(guān)，治療劑量的依 諾肝素與2.5mg 磺達(dá)肝癸那相比抗凝強(qiáng)度更甚， 提示對于 需要較長時間抗凝（如保守藥物治療）或老年、腎功能不 全（30eGFR 60 mL/min/1.73 m)的患者依諾肝素可能 需要調(diào)整劑量 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 磺達(dá)肝癸鈉用于NSTE-ACSA抗凝的證據(jù)解讀 依諾肝素用于依諾肝素用于NSTEMI患者抗凝的證據(jù)解讀患者抗凝的證據(jù)解讀 依諾肝素的研究依諾肝素的研究 研究研究 SYNERGY 患者患者 NSTE-ACS (n=10,027) 研究分組研究分組

9、Key Findings 死亡/心梗無差異 非CABG TIMI 大出血 (可能歸因于 “stacking”用藥) 依諾肝素 1mg/kg SC q12 h vs. UFH 以下最少以下最少2項條件符合項條件符合: 年齡年齡 60 短時間內(nèi)短時間內(nèi)ST段抬高或降低段抬高或降低 肌酸激酶或肌鈣蛋白陽性肌酸激酶或肌鈣蛋白陽性 首要終點事件首要終點事件: 30天治療后死亡/心肌梗死 早期介入治療早期介入治療 其他其他ACC/AHA 指南推薦治療方案指南推薦治療方案 (阿司匹林阿司匹林, -阻滯劑阻滯劑, ACE類類, 氯吡格雷氯吡格雷, GP IIb/IIIa) 依諾肝素依諾肝素普通肝素普通肝素 (

10、n = 10,000) 60 U/kg 12 U/kg/h (aPTT 50 70 sec) 1 mg/kg SC Q12 h SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54 SYNERGY研究：研究： 比較依諾肝素和比較依諾肝素和UFH用于用于NSTE-ACS患者患者PCI抗凝抗凝 SYNERGY研究中的抗凝用藥（存在交叉用藥）研究中的抗凝用藥（存在交叉用藥） PCI術(shù)前術(shù)前抗凝用藥 4983例納入 UFH組組 9975例擬接受 早期介入治療的高 危UA/NSTEMI患者 PCI術(shù)中術(shù)中抗凝用藥 4992例納入 依諾肝素組依諾肝素組 3397

11、例依諾肝素例依諾肝素或無或無 抗凝用藥抗凝用藥 1595例例UFH 2738例例UFH或或 無抗凝用藥無抗凝用藥 2245例依諾肝素例依諾肝素 4992例依諾肝素 4983例UFH Kenneth W, et al. JAMA. 2005;294:2594-2600 SYNERGY研究：主要研究終點研究：主要研究終點 051015202530 0.8 0.85 0.9 0.95 1.0 Freedom From Death / MI Days From Randomization UFH HR 0.96 (0.87-1.06) 30-Day Death/MI 0.811.2 Hazard Ra

12、tio (95% CI) 依諾肝素更好依諾肝素更好UFH更好更好 SYNERGY Trial Investigators. JAMA 2004;292:45-54 SYNERGY研究研究: 30天出血事件天出血事件 依諾肝素依諾肝素UFHP 值值 (n=4993)(n=4983) GUSTO severe bleeding2.72.2.08 Any RBC transfusion17.016.0.16 TIMI major bleeding: Clinical9.17.6.008 CABG-related6.85.9.08 NonCABG-related2.41.8.03 Hb drop 15

13、.212.560 生物標(biāo)記物升高生物標(biāo)記物升高 ECG 改變改變 由于臨床病情不穩(wěn)定，需要緊急由于臨床病情不穩(wěn)定，需要緊急 冠脈造影冠脈造影(120 min)的不納入。的不納入。 登記，登記，N=1209 在在18個國家，個國家，179家醫(yī)院范圍內(nèi)，對家醫(yī)院范圍內(nèi)，對72小時小時內(nèi)擬進(jìn)行內(nèi)擬進(jìn)行PCI 的，已使用磺達(dá)肝的，已使用磺達(dá)肝 癸鈉的，癸鈉的，3235名高風(fēng)險名高風(fēng)險NSTE-ACS患者，進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、平行對照；患者，進(jìn)行雙盲、隨機(jī)、平行對照； 主要終點主要終點: 圍圍PCI (48 小時以內(nèi)小時以內(nèi)) 大出血大出血, 小出血或主要血管通路并發(fā)癥小出血或主要血管通路并發(fā)癥 關(guān)鍵次要終

14、點關(guān)鍵次要終點: 圍圍PCI 大出血，大出血，30天時死亡、心肌梗死或靶血管血運重建天時死亡、心肌梗死或靶血管血運重建 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8： 具有臨床指導(dǎo)意義的時間中位數(shù)具有臨床指導(dǎo)意義的時間中位數(shù)(IQR) 標(biāo)準(zhǔn)劑量UFH N=1002 低劑量UFH N=1024 最后一次使用磺達(dá)肝癸鈉 距PCI術(shù)（小時） 4:07 (2:43-14:20)4:26 (2:45-14:44) PCI術(shù)前磺達(dá)肝癸鈉治療時 間（天） 3 (2-5)3 (2-5) PCI術(shù)后磺達(dá)肝癸鈉治療時 間（天） 2 (0-3)2 (0-3) 實際臨床指導(dǎo)意

15、義：實際臨床指導(dǎo)意義： 1、手術(shù)當(dāng)天這一針可以打（術(shù)前、手術(shù)當(dāng)天這一針可以打（術(shù)前2.5h即可）即可） 2、PCI術(shù)前后均可使用，合計使用天數(shù)平均術(shù)前后均可使用，合計使用天數(shù)平均5天，不超過天，不超過8天天 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：48小時的主要終點小時的主要終點 標(biāo)準(zhǔn)劑量UFH (n=1002) 低劑量 UFH (n=1024) OR95% CIP 主要終點事件5.8% 4.7% 0.800.54-1.190.27 組成 : 大出血1.2% 1.4%1.140.53-2.49 小出血1.7%0.7%0.400.16-0.97 主

16、要血管通道通路 并發(fā)癥 4.3%3.2%0.740.47-1.18 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：48小時的關(guān)鍵次要終點小時的關(guān)鍵次要終點 圍圍PCI 大出血，大出血， 死亡死亡, 心梗心梗, 靶血管血運重建靶血管血運重建 3.9%5.8%1.511.00-2.280.05 死亡, 心梗, 靶血管血運重建2.9%4.5%1.580.98-2.530.06 死亡0.6%0.8%1.310.45-3.78 心梗2.5%3.0%1.220.72-2.08 靶血管血運重建（TVR）0.3%0.9%2.950.80-10.9 支架血栓0.5%1.

17、2%2.360.83-6.73 導(dǎo)管血栓0.1%0.5%*4.910.57-42.1 * One event occurred during coronary angiography after randomization Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8： 終點事件曲線（持續(xù)終點事件曲線（持續(xù)30天）天） 不同年齡，性別，不同年齡，性別，GP IIb/IIIa, BMI, CrCl, 動脈穿刺部位結(jié)果一致動脈穿刺部位結(jié)果一致 低劑量組低劑量組2.2% vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量組標(biāo)準(zhǔn)劑量組1.8%, HR 1.20 (95% CI 0.64-2.2

18、3, p=0.57) 大出血大出血 Days 36912151821242730369121518212427300 0 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 No. at Risk 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量 低劑量低劑量 1002986981980980978 102410021001998997994 Days 036912151821242730036912151821242730 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 死亡死亡/心梗心梗/目標(biāo)血管重建目標(biāo)血管重建 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量 低劑量低劑量 No. at Risk 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量 低劑量低劑量 10

19、02980975975974971 1024997988982981978 低劑量組低劑量組 4.5% vs. 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量2.9% HR 1.56 (95% CI 0.98-2.48, p=0.06) Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：研究結(jié)論：研究結(jié)論 普通肝素低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，大出血或血管通路并發(fā)癥事件發(fā)普通肝素低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，大出血或血管通路并發(fā)癥事件發(fā) 生率無顯著性差異生率無顯著性差異 低劑量普通肝素有降低小出血事件的趨勢低劑量普通肝素有降低小出血事件的趨勢 接受磺達(dá)肝癸鈉治療的接受磺達(dá)肝癸鈉治療的PCI患者

20、，使用普通肝素與單獨應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉比患者，使用普通肝素與單獨應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉比 較，不會增加大出血事件較，不會增加大出血事件 Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1029-34 OASIS 8：討論：討論 OASIS 8 并未與指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案作對比，該研究中 納入的是計劃72小時內(nèi)行PCI的NSTEMI患者，術(shù)前抗凝 時長要遠(yuǎn)少于OASIS 5研究，因此在臨床上如遇術(shù)前接受 較長時程磺達(dá)肝癸那抗凝的患者，術(shù)中再給予全劑量 UFH抗凝，并不能排除過度抗凝的風(fēng)險。 Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:9289

21、35 (2010) 12.1 1.6 4.3 16.3 2 4.1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 PCI GUST TIMI 發(fā)生率（發(fā)生率（%） 正確給藥（n=256,追加0.3mg） 不正確給藥（n=49,未追加） 比較比較依諾肝素和依諾肝素和UFH的薈萃分析的薈萃分析 Meta分析：分析：30天死亡天死亡/心梗心梗 依諾肝素優(yōu)于依諾肝素優(yōu)于UFH Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:928935 (2010) Meta分析：分析：7天大出血風(fēng)險天大出血風(fēng)險 兩組無顯著差異兩組無顯著差異 Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:928935 (2010) 交叉使用UFH和依諾肝