藥理學(xué)：膽堿受體激動藥

1、間接作用的間接作用的 擬膽堿藥擬膽堿藥 膽堿受體阻膽堿受體阻 斷藥斷藥 直接作用的直接作用的 擬膽堿藥擬膽堿藥 擬膽堿藥擬膽堿藥 直接作用的擬膽堿藥直接作用的擬膽堿藥 M，N受體激動藥受體激動藥（乙酰膽堿）（乙酰膽堿） M受體激動藥受體激動藥（毛果云香堿）（毛果云香堿） N受體激動藥受體激動藥（煙堿）（煙堿） 間接作用的擬膽堿藥間接作用的擬膽堿藥 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥（新斯的明）（新斯的明） 膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 Cholinoceptor Agonists 膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 膽堿酯類膽堿酯類 （choline esters) 乙酰膽堿乙酰膽堿（Ach）, 醋甲膽堿（醋

2、甲膽堿（methacholine）, 卡巴膽堿（卡巴膽堿（carbachol）, bethanechol 擬膽堿生物堿擬膽堿生物堿 （毒蕈堿）（毒蕈堿） 毛果蕓香堿毛果蕓香堿（匹魯卡平，（匹魯卡平，pilocarpine） 膽堿酯類藥物結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系膽堿酯類藥物結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系 季胺基團，親水，脂溶性差，不宜口服，無中樞作用季胺基團，親水，脂溶性差，不宜口服，無中樞作用 乙乙 酰酰 膽膽 堿堿 (Acetylcholine, ACh) 易被易被AchE 水解，對水解，對AchR無選擇性，無無選擇性，無 臨床實用價值；臨床實用價值； AchAch生理作用：生理作用： 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 平滑肌平

3、滑肌: 胃腸道胃腸道, 泌尿道泌尿道, 眼眼 腺體腺體: 淚腺淚腺,氣管和支氣管氣管和支氣管,唾液唾液,消化道消化道,汗腺汗腺 N樣作用樣作用: 交感交感, 副交感副交感N節(jié)興奮節(jié)興奮 M M 樣樣 作用作用 心血管系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)： 舒張血管（小劑量）舒張血管（小劑量） 興奮興奮血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮M3-R EDRF 釋放釋放 平滑肌松弛平滑肌松弛 BP短暫短暫，HR反射性加快反射性加快 心臟心臟() 膽堿能膽堿能N N主要分布在竇房結(jié)，房室結(jié)，蒲氏纖維和心房主要分布在竇房結(jié)，房室結(jié)，蒲氏纖維和心房 負(fù)性頻率負(fù)性頻率：大劑量興奮：大劑量興奮M2-R,竇性頻率竇性頻率(ICa, IKACh, If

4、) 負(fù)性傳導(dǎo)負(fù)性傳導(dǎo)：減慢房室結(jié)，蒲氏纖維傳導(dǎo)：減慢房室結(jié)，蒲氏纖維傳導(dǎo)（大劑量）房室傳（大劑量）房室傳 導(dǎo)阻滯導(dǎo)阻滯 負(fù)性肌力負(fù)性肌力： ACh 作用于心房肌，作用于心房肌，收縮性收縮性(ICa ) 迷走迷走N 釋放的釋放的ACh 興奮交感興奮交感N突觸前膜突觸前膜M-R，NE釋放釋放 縮短心房不應(yīng)期縮短心房不應(yīng)期: 迷走迷走N 離子通道離子通道: 增加增加IKACh,減少減少ICa, 減弱舒張期除極減弱舒張期除極If M 樣 作 用 平滑肌平滑肌 胃腸道：胃腸道： 收縮幅度和頻率收縮幅度和頻率(M3), 分泌分泌 (M1, M3), 惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便

5、。 呼吸道呼吸道 ：平滑肌收縮：平滑肌收縮支氣管收縮支氣管收縮 泌尿道：泌尿道： 膀胱逼尿肌收縮、外括約肌舒張膀胱逼尿肌收縮、外括約肌舒張 膀胱排空膀胱排空 眼：眼： 瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視） 腺體腺體()： 淚腺淚腺,氣管和支氣管腺體氣管和支氣管腺體,唾液腺唾液腺,消化道腺體消化道腺體,汗腺分泌增加汗腺分泌增加 M 樣 作 用 N 樣 作 用 興奮神經(jīng)節(jié)的興奮神經(jīng)節(jié)的NnR：引起交感和副交感神引起交感和副交感神 經(jīng)都興奮的效應(yīng)，結(jié)果通常由占支配地位的經(jīng)都興奮的效應(yīng)，結(jié)果通常由占支配地位的 神經(jīng)決定。神經(jīng)決定。 興奮神經(jīng)肌肉接頭處的興奮神經(jīng)肌肉接頭處的Nm R 骨骼

6、肌收骨骼肌收 縮縮 給犬注射給犬注射MR阻滯劑（阿托品）后，再注阻滯劑（阿托品）后，再注 射大劑量射大劑量ACh，犬的血壓、心率將有何改變？，犬的血壓、心率將有何改變？ 答答: Atropine: Atropine阻斷了阻斷了AChACh對心臟的抑制效對心臟的抑制效 應(yīng)和擴張血管效應(yīng)，故注射應(yīng)和擴張血管效應(yīng)，故注射AtropineAtropine后，后， 只表現(xiàn)交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮的效應(yīng)，而只表現(xiàn)交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮的效應(yīng)，而 心肌和小血管以心肌和小血管以NANA能神經(jīng)占優(yōu)勢，使小血能神經(jīng)占優(yōu)勢，使小血 管收縮；管收縮；AChACh還興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞還興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞 的的NnR受

7、體，可引起受體，可引起AdrAdr釋放釋放，故引，故引 起血壓升高起血壓升高。 卡巴膽堿卡巴膽堿 carbachol, 氨甲酰膽堿氨甲酰膽堿 全擬膽堿藥全擬膽堿藥(M, N-R) 不易被膽堿酯酶水解，不易被膽堿酯酶水解，作用時間比作用時間比ACh長長; 對膀胱和腸道選擇性高對膀胱和腸道選擇性高; M臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 1.皮下注射皮下注射 (禁靜注禁靜注)-術(shù)后腸脹氣和尿潴留術(shù)后腸脹氣和尿潴留; 2. 局部滴眼可治療青光眼。局部滴眼可治療青光眼。 M不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 禁用于冠脈缺血、支氣管哮喘、潰瘍病患者禁用于冠脈缺血、支氣管哮喘、潰瘍病患者. 卡巴膽堿卡巴膽堿 carbachol, 氨

8、甲酰膽堿氨甲酰膽堿 醋甲膽堿，醋甲膽堿，Methacholine l被被AchE水解慢，作用時間延長；水解慢，作用時間延長； l與與mAChR 親和力親和力 nAChR; l對對心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)作用明顯；作用明顯； l用于口腔黏膜干燥癥、支氣管高敏性診斷，用于口腔黏膜干燥癥、支氣管高敏性診斷， 房性心動過速等房性心動過速等 貝膽堿，貝膽堿， Bethanechol l相對選擇性激動相對選擇性激動 mAChR; l不易被不易被AchE水解，作用時間長；水解，作用時間長； l腹氣脹，胃張力缺乏，腸麻痹和術(shù)后尿潴留；腹氣脹，胃張力缺乏，腸麻痹和術(shù)后尿潴留； l對心血管幾無影響對心血管幾無影響 擬

9、膽堿生物堿擬膽堿生物堿 （毒蕈堿（毒蕈堿, 毛果蕓香堿）毛果蕓香堿） 天然生物堿 叔胺基團， 脂溶性增強 Pilocarpine 的藥理作用的藥理作用 直接激動直接激動MM受體受體, ,產(chǎn)生產(chǎn)生MM樣作用樣作用. . 對眼和腺體的作用最明顯對眼和腺體的作用最明顯 眼眼: 縮瞳縮瞳, ,降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣 腺體分泌增加腺體分泌增加: 汗腺和唾液腺汗腺和唾液腺 晶狀體晶狀體 虹膜虹膜 睫狀肌睫狀肌 角膜角膜 瞳孔瞳孔 視網(wǎng)膜視網(wǎng)膜 視神經(jīng)視神經(jīng) 1. Pilocarpine1. Pilocarpine的縮瞳作用的縮瞳作用: : 激動瞳孔括約肌激動瞳孔括約肌( (環(huán)狀肌環(huán)狀肌)

10、 )上上MAChRMAChR縮瞳縮瞳 前房 角膜角膜 睫狀?。ń逘罴。∕) 括約?。ɡs肌（M) 虹膜虹膜 2.Pilocarpine 2.Pilocarpine 降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓: : 睫狀體與靜脈睫狀體與靜脈房水房水瞳孔瞳孔前房角間隙前房角間隙鞏膜靜脈竇鞏膜靜脈竇血循環(huán)血循環(huán) M-RM-R激動藥與激動藥與 M-R M-R阻斷藥對眼的作用阻斷藥對眼的作用 3. Pilocarpine的調(diào)節(jié)痙攣作用的調(diào)節(jié)痙攣作用: 調(diào)節(jié)痙攣：視遠(yuǎn)物模糊，視近物清晰。調(diào)節(jié)痙攣：視遠(yuǎn)物模糊，視近物清晰。 眼調(diào)節(jié)作用眼調(diào)節(jié)作用: 通過晶狀體聚焦，使物體成像于視通過晶狀體聚焦，使物體成像于視 網(wǎng)膜上，看清物體的作

11、用稱作調(diào)節(jié)網(wǎng)膜上，看清物體的作用稱作調(diào)節(jié) 調(diào)節(jié)痙攣機制調(diào)節(jié)痙攣機制: Pilocarpine興奮興奮M-AchR 收縮睫狀（環(huán)狀）肌收縮睫狀（環(huán)狀）肌 懸韌帶放松懸韌帶放松 晶狀體變凸晶狀體變凸(變厚變厚)屈光度增加屈光度增加遠(yuǎn)目標(biāo)成像遠(yuǎn)目標(biāo)成像 在視網(wǎng)膜前，只能視近物，稱為調(diào)節(jié)痙攣。在視網(wǎng)膜前，只能視近物，稱為調(diào)節(jié)痙攣。 毛果蕓香堿的臨床應(yīng)用毛果蕓香堿的臨床應(yīng)用 1、青光眼青光眼: 眼內(nèi)壓眼內(nèi)壓,視力視力, 視神經(jīng)乳頭凹陷視神經(jīng)乳頭凹陷 Pilocarpine (滴眼滴眼) 縮瞳縮瞳,降眼內(nèi)壓降眼內(nèi)壓 閉角型青光眼閉角型青光眼: 療效好療效好 開角型青光眼開角型青光眼: 有一定療效有一定療效

12、. 房水生成過多房水回流受阻 擬膽堿藥用于青光眼治療擬膽堿藥用于青光眼治療 Peripheral vision is lost 毛果蕓香堿的臨床應(yīng)用毛果蕓香堿的臨床應(yīng)用 2、虹膜炎虹膜炎: 與擴瞳藥交替應(yīng)用與擴瞳藥交替應(yīng)用, 防止虹膜與晶狀體黏防止虹膜與晶狀體黏 連連. 3、膽堿受體阻斷藥中毒膽堿受體阻斷藥中毒 AChR阻斷藥阻斷藥 (阿托品等阿托品等) 中毒的救治中毒的救治 4、頭頸部腫瘤放療的干燥綜合征頭頸部腫瘤放療的干燥綜合征 (口服口服) 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 注意事項：注意事項： Pilocarpine 滴眼時應(yīng)壓迫滴眼時應(yīng)壓迫 內(nèi)眥，避免藥物吸收內(nèi)眥，避免藥物吸收; 不良反應(yīng)：過量可出

13、現(xiàn)不良反應(yīng)：過量可出現(xiàn)M受體過度興奮受體過度興奮 癥狀，可用癥狀，可用atropine對癥處理。對癥處理。 Question: 如何診斷和治療毒蘑菇中毒如何診斷和治療毒蘑菇中毒? Muscarinic action of ACh “SLUDGE” Salivation 流涎流涎 Lacrimation 流淚流淚 Urinary incontinence 尿失禁尿失禁 Diarrhea 腹瀉腹瀉 Gastrointestinal cramps 胃腸（腹部）絞痛胃腸（腹部）絞痛 Emesis (Vomiting) (Vomiting) 嘔吐嘔吐 毒蕈堿中毒癥狀毒蕈堿中毒癥狀 N膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 煙堿（煙堿（Nicotine）: 尼古丁，由煙草中提取尼古丁，由煙草中提取 作用：作用：N樣作用，具毒理意義樣作用，具毒理意義 1. 興奮神經(jīng)節(jié)興奮神經(jīng)節(jié)N受體，先興奮，