有機酸血癥診治進展教學課件

1、 有機酸血癥病因及發(fā)病機制有機酸血癥病因及發(fā)病機制 氨基酸、有機酸、糖等代謝途徑氨基酸、有機酸、糖等代謝途徑 特異酶基因突變特異酶基因突變 血酰基肉堿增高血?；鈮A增高 有機酸增高有機酸增高 氨基酸增高氨基酸增高 尿相應有機酸增高尿相應有機酸增高 酸中毒酸中毒 全血細胞減少全血細胞減少 高乳酸高乳酸 高血氨高血氨 尿酮體陽性尿酮體陽性 有機酸血癥有機酸血癥 嘔吐，嗜睡，喂養(yǎng)困難，抽搐，智力、語言、運動發(fā)育落嘔吐，嗜睡，喂養(yǎng)困難，抽搐，智力、語言、運動發(fā)育落 后，精神及心理異常，腦后，精神及心理異常，腦MRI異常等異常等 有機酸血癥種類 p 支鏈氨基酸：甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、支鏈

2、氨基酸：甲基丙二酸血癥、丙酸血癥、異戊酸血癥、 3-甲基巴豆酰輔酶甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥羧化酶缺乏癥 p 其他氨基酸：戊二酸血癥其他氨基酸：戊二酸血癥I型型 p 脂肪酸脂肪酸氧化障礙：二羧酸尿癥氧化障礙：二羧酸尿癥 p 丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥、丙丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥、丙 酮酸激酶缺乏癥酮酸激酶缺乏癥 p 三羧酸循環(huán)：延胡索酸尿癥三羧酸循環(huán)：延胡索酸尿癥 p 酮體：酮體：-酮硫解酶缺乏癥酮硫解酶缺乏癥 p 多種酶缺陷：多種羧化酶缺乏癥多種酶缺陷：多種羧化酶缺乏癥 p 其他：甘油酸、其他：甘油酸、2-羥基戊二酸尿癥、羥基戊二酸尿癥、4-羥丁酸

3、尿癥羥丁酸尿癥 有機酸血癥的檢測技術有機酸血癥的檢測技術 p串聯(lián)質譜技術：檢測血酰基肉堿及氨基酸串聯(lián)質譜技術：檢測血?；鈮A及氨基酸 p氣相質譜技術：檢測尿有機酸氣相質譜技術：檢測尿有機酸 p基因檢測：檢測基因突變位點基因檢測：檢測基因突變位點 p二代測序：一次實驗，檢測數十種級基因二代測序：一次實驗，檢測數十種級基因 突變突變 p酶活性檢測：相關酶活性測定酶活性檢測：相關酶活性測定 常見有機酸血癥的診治 p甲基丙二酸血癥（甲基丙二酸血癥（MMA） p丙酸血癥丙酸血癥 p異戊酸血癥異戊酸血癥 p戊二酸血癥戊二酸血癥I型（型（GA-I） p多種羧化酶缺乏癥（多種羧化酶缺乏癥（MCD） 發(fā)病機制發(fā)

4、病機制有機酸血癥有機酸血癥 亮氨酸亮氨酸 異亮氨酸異亮氨酸纈氨酸纈氨酸 2-氧代異乙酸氧代異乙酸2-氧代氧代-3-甲基戊酸甲基戊酸2-氧代異戊酸氧代異戊酸 異戊酰異戊酰CoA2-甲基丁酰甲基丁酰CoA異丁酰異丁酰CoA 3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA 甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA甲丙烯酰甲丙烯酰CoA 3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA 2-甲基甲基-3-羥基丁酰羥基丁酰CoA 3-羥異丁酰羥異丁酰CoA 3-羥羥-3-甲基戊二甲基戊二 酰酰CoA 2-甲基甲基-3-氧代氧代 丁酰丁酰CoA 丙酰丙酰CoA 乙酰乙酸乙酰乙酸乙酰乙酰CoA 甲基丙二酸甲基丙二酸CoA 琥珀酰琥珀酰 CoA 鈷胺素

5、鈷胺素 同型胱氨酸同型胱氨酸 蛋氨酸蛋氨酸 生物胞素生物胞素生物素生物素丙酮酸丙酮酸草酰乙酸草酰乙酸 X X X X X X X X X X X X X 楓糖尿病楓糖尿病 甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥 （MethylmalonicAcidemia，MMA） p定義：甲基丙二酸血癥（定義：甲基丙二酸血癥（MMA）是由于甲基丙二）是由于甲基丙二 酰變位酶（酶自身或輔酶酰變位酶（酶自身或輔酶VitB12缺乏）活性降低缺乏）活性降低 導致導致MMA在體內蓄積，導致機體有機酸代謝紊亂在體內蓄積，導致機體有機酸代謝紊亂 的一種有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病，的一種有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病，

6、于于1967年首次報道。年首次報道。 p患病率患病率 國際：國際：1:50000-1:127000 國內：串聯(lián)質譜篩查新生兒國內：串聯(lián)質譜篩查新生兒54萬例，診斷萬例，診斷 MMA15例，患病率：例，患病率：1/36078 甲基丙二酸血癥發(fā)病機制甲基丙二酸血癥發(fā)病機制 甲基丙二酰輔酶甲基丙二酰輔酶A 甲基丙二酰甲基丙二酰CoA變位酶變位酶 琥珀酰輔酶琥珀酰輔酶A 腺苷鈷胺素腺苷鈷胺素 鈷胺素腺苷轉移酶鈷胺素腺苷轉移酶cblB CbI 鈷胺素還原酶鈷胺素還原酶cblA，cblH 溶酶體溶酶體 CbI CbI cblC,cbID 甲基鈷胺素甲基鈷胺素 蛋氨酸合成酶，蛋氨酸合成酶，cbIE 同型半胱

7、氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸蛋氨酸 X 蛋氨酸合成酶，蛋氨酸合成酶，cbIG 線粒體線粒體 X cblF MMA分型分型 p根據酶缺陷的類型分為：根據酶缺陷的類型分為： 甲基丙二酰輔酶變位酶缺陷：無活性者為甲基丙二酰輔酶變位酶缺陷：無活性者為 mut0型；有殘余活性者為型；有殘余活性者為mut-型型 輔酶鈷胺素代謝障礙（輔酶鈷胺素代謝障礙（6個亞型）：個亞型）： cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和和cblH p根據根據VitB12療效分為：療效分為： VitB12有效型與有效型與VitB12無效型無效型 p根據血或尿同型半胱氨酸濃度分為：根據血或尿同型半胱氨酸濃度分為： 單純單純MM

8、A:MUT、cblA、cblB和和cblH MMA合并同型半胱氨酸血癥：合并同型半胱氨酸血癥：cblC、cblD、cblF MMA發(fā)病機制發(fā)病機制 繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥 p胃腸道手術胃腸道手術 p慢性胃腸與肝膽疾病慢性胃腸與肝膽疾病 p長期素食長期素食 p多內分泌腺自身免疫性疾病多內分泌腺自身免疫性疾病 p內因子缺乏內因子缺乏 p鈷胺素轉運蛋白鈷胺素轉運蛋白-II缺乏缺乏 MMA臨床表現臨床表現 p急性期表現急性期表現 新生兒期發(fā)病：生后數小時至一周內發(fā)病，急性腦病樣癥新生兒期發(fā)?。荷髷敌r至一周內發(fā)病，急性腦病樣癥 狀，拒食、嘔吐、嗜睡、肌張力降低、昏迷和抽搐，肝腫狀，

9、拒食、嘔吐、嗜睡、肌張力降低、昏迷和抽搐，肝腫 大，嚴重時腦水腫、腦出血，甚至死亡大，嚴重時腦水腫、腦出血，甚至死亡 晚期發(fā)?。荷髷翟掳l(fā)病，平素厭食，對蛋白質不耐受，晚期發(fā)病：生后數月發(fā)病，平素厭食，對蛋白質不耐受， 易興奮，易疲勞。發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應激易興奮，易疲勞。發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應激 狀態(tài)時，可誘發(fā)急性發(fā)作：拒食、嘔吐、嗜睡、肌張力降狀態(tài)時，可誘發(fā)急性發(fā)作：拒食、嘔吐、嗜睡、肌張力降 低、昏迷和抽搐低、昏迷和抽搐 間歇性發(fā)作：臨床常誤診為急慢性腦病、腦發(fā)育不良間歇性發(fā)作：臨床常誤診為急慢性腦病、腦發(fā)育不良 MMA臨床表現臨床表現 p穩(wěn)定期表現穩(wěn)定期表現 運動

10、發(fā)育落后：腦損傷所致運動發(fā)育落后：腦損傷所致 智力障礙：有報道約智力障礙：有報道約50%mut0型、型、25%cblA及及cblB型患型患 者的者的IQ80 手足徐動癥、抽搐手足徐動癥、抽搐 生長發(fā)育障礙：大多患兒體格發(fā)育落后，可見小頭畸形生長發(fā)育障礙：大多患兒體格發(fā)育落后，可見小頭畸形 肝腎損傷：部分患兒出現肝臟腫大、腎小管、腎病肝腎損傷：部分患兒出現肝臟腫大、腎小管、腎病 血液系統(tǒng)異常：巨幼紅細胞性貧血、粒細胞及血小板減少血液系統(tǒng)異常：巨幼紅細胞性貧血、粒細胞及血小板減少 實驗室檢查實驗室檢查 p常規(guī)實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查 血常規(guī)：血常規(guī)：HB、WBC、PLT減少，尿常規(guī)：尿酮體陽性減少

11、，尿常規(guī)：尿酮體陽性 血氣分析：血氣分析：PH、HCO2-下降下降 血乳酸、血氨升高血乳酸、血氨升高 p特殊實驗室檢查特殊實驗室檢查 血血MS/MS：丙酰肉堿（：丙酰肉堿（C3）及）及C3/C2（乙酰肉堿）增高（乙酰肉堿）增高 尿尿GC-MS：甲基丙二酸及甲基枸櫞酸顯著增高：甲基丙二酸及甲基枸櫞酸顯著增高 血同型半胱氨酸增高血同型半胱氨酸增高 基因檢測基因檢測 MMA治療治療 p急性期急救治療急性期急救治療 糾正酸中毒，糾正水、電解質紊亂糾正酸中毒，糾正水、電解質紊亂 限制天然蛋白質飲食及靜滴氨基酸限制天然蛋白質飲食及靜滴氨基酸 保證熱量供給以減少機體蛋白分解，可給予保證熱量供給以減少機體蛋白

12、分解，可給予 10%GS150-200ml/Kg 左旋肉堿：左旋肉堿：200-300mg/Kg.d，靜滴或口服，靜滴或口服 嚴重者腹透或血透嚴重者腹透或血透 MMA治療治療 pVitB12 p飲食治療飲食治療 總蛋白：嬰兒每天總蛋白：嬰兒每天2.5-3.5g/Kg；兒童每天；兒童每天30-40g；成人每天；成人每天50-65g 特殊奶粉和蛋白粉（不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸和蘇氨酸）占特殊奶粉和蛋白粉（不含異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸和蘇氨酸）占 30-50% p左旋肉堿：左旋肉堿： 50-100mg/kg，急性期可達，急性期可達200-300mg/kg VitB12負荷試驗，負荷試驗，1mg

13、，肌注，肌注/d，3-5天，對照治療前后尿甲基丙二天，對照治療前后尿甲基丙二 酸濃度及血酰基肉堿變化，判斷對維生素酸濃度及血?；鈮A變化，判斷對維生素B12治療是否有效，降低治療是否有效，降低 30%為有效為有效 有效者每周肌注有效者每周肌注1-2次次VitB12，每次，每次1mg（羥鈷銨優(yōu)于氰鈷銨）（羥鈷銨優(yōu)于氰鈷銨） MMA治療治療 甜菜堿：甜菜堿：250-500mg/次，每日次，每日3次，用于合并同次，用于合并同 型半胱氨酸血癥患者型半胱氨酸血癥患者 葉酸葉酸:5-10mg/次，每日次，每日3次次 VitB6：5-10mg/次，每日次，每日3次次 降低血氨：苯丙酸鈉，負荷量降低血氨：苯丙

14、酸鈉，負荷量250mg/Kg/2h，維，維 持量持量250mg/Kg/d 康復訓練康復訓練 肝移植、干細胞移植？肝移植、干細胞移植？ 丙酸血癥丙酸血癥 p丙酸血癥（丙酸血癥（PA）是由于丙酰）是由于丙酰CoA羧化酶活性降低羧化酶活性降低 導致體內大量的丙酰輔酶導致體內大量的丙酰輔酶A蓄積，丙酰肉堿蓄積，丙酰肉堿 （C3）、）、3-羥基丙酸、甲基枸櫞酸、丙酰甘氨酸羥基丙酸、甲基枸櫞酸、丙酰甘氨酸 等增多，造成神經系統(tǒng)損害。等增多，造成神經系統(tǒng)損害。 p新生兒期：喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、肌張力低下、新生兒期：喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、肌張力低下、 驚厥和呼吸困難，如治療不當，則進行性加重，驚厥和呼吸困難

15、，如治療不當，則進行性加重， 出現酮癥、代謝性酸中毒、高氨血癥，死亡率極出現酮癥、代謝性酸中毒、高氨血癥，死亡率極 高?？稍斐晒撬枰种?，引起貧血、粒細胞減少、高?？稍斐晒撬枰种?，引起貧血、粒細胞減少、 血小板減少。血小板減少。 實驗室檢查實驗室檢查 p常規(guī)實驗室檢查常規(guī)實驗室檢查 血常規(guī)：血常規(guī)：HB、WBC、PLT減少，尿常規(guī)減少，尿常規(guī):尿酮體尿酮體 陽性陽性 血氣分析：血氣分析：PH、HCO3-下降下降 血乳酸、血氨升高血乳酸、血氨升高 p特殊實驗室檢查特殊實驗室檢查 血血MS/MS：丙酰肉堿（：丙酰肉堿（c3）增高，）增高，C3/C0、 C3/C2、甘氨酸增高、甘氨酸增高 尿尿GC-M

16、S：3-羥基丙酸，甲基枸櫞酸顯著增高羥基丙酸，甲基枸櫞酸顯著增高 治療治療 p限制蛋白飲食及靜滴氨基酸限制蛋白飲食及靜滴氨基酸 p飲食治療：總蛋白：嬰兒每天飲食治療：總蛋白：嬰兒每天2.5-3.5g/kg； 兒童每天兒童每天30-40g；成人每天；成人每天50-65g，其中，其中 不含不含Ileu、Val、Met、Thr蛋白質（特殊奶蛋白質（特殊奶 粉和蛋白粉）占粉和蛋白粉）占30-50%。 p左旋肉堿：左旋肉堿：50-100mg/Kg，急性期可達，急性期可達 200-300mg/kg p降低血氨：精氨酸，降低血氨：精氨酸，100-250mg/Kg.d 異戊酸血癥異戊酸血癥 亮氨酸亮氨酸 2-

17、氧代異已酸氧代異已酸 異戊酰異戊酰CoA 3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA 3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA 3-羥羥-3-甲基戊二酰甲基戊二酰CoA 乙酰乙酸乙酰乙酸乙酰乙酰CoA 支鏈支鏈a-酮酸脫氫酶酮酸脫氫酶 （BCKD）復合體）復合體 楓糖尿病楓糖尿病 異戊酰異戊酰CoA脫氫酶脫氫酶 異戊酸血癥異戊酸血癥 3-甲基巴豆酰甲基巴豆酰CoA羧化酶羧化酶 3-MCC 3-甲基戊烯二酰甲基戊烯二酰CoA水解酶水解酶 3-MCH 3-羥羥-3-甲基戊二酰甲基戊二酰CoA 裂解酶裂解酶 3-HMG 異戊酸血癥臨床表現異戊酸血癥臨床表現 p新生兒期：嘔吐、嗜睡、昏迷，低體溫，新生兒期：嘔吐、嗜睡、

18、昏迷，低體溫， 抽搐抽搐 p特征性氣味：汗腳臭味特征性氣味：汗腳臭味 p嬰幼兒期：應激時誘發(fā)，如感染或手術，嬰幼兒期：應激時誘發(fā)，如感染或手術， 出現酸中毒、酮癥和昏迷。少數并發(fā)高血出現酸中毒、酮癥和昏迷。少數并發(fā)高血 糖癥，易誤診為糖尿病?？刹l(fā)胰腺炎糖癥，易誤診為糖尿病?？刹l(fā)胰腺炎 p發(fā)育遲緩，小兒畸形運動失調、震顫、錐發(fā)育遲緩，小兒畸形運動失調、震顫、錐 體外系癥狀體外系癥狀 IVA實驗室檢查實驗室檢查 p常規(guī)：血常規(guī)、代酸、高血氨（常規(guī)：血常規(guī)、代酸、高血氨（+-）,低血低血 糖（糖（+-），尿酮（），尿酮（+） p血串聯(lián)質譜檢測：異戊酸肉堿（血串聯(lián)質譜檢測：異戊酸肉堿（C5）增高）

19、增高 p尿氣相質譜檢測：尿氣相質譜檢測：3-羥基異戊酸，異戊酰羥基異戊酸，異戊酰 甘氨酸增高甘氨酸增高 IVA治療治療 限制蛋白質飲食（天然蛋白質：限制蛋白質飲食（天然蛋白質：1.5- 2.0g/Kg.d） 異戊酸血癥奶粉：不含亮氨酸異戊酸血癥奶粉：不含亮氨酸 甘氨酸：甘氨酸：250mg/Kg.d，維持量：，維持量：800mg/d 左旋肉堿：左旋肉堿：100-300mg/Kg.d 多種羧化酶缺乏癥多種羧化酶缺乏癥 p定義定義 多種羧化酶缺乏癥（多種羧化酶缺乏癥（MCD）是由于丙酰）是由于丙酰 輔酶輔酶A羧化酶，羧化酶，3-甲基巴豆酰輔酶甲基巴豆酰輔酶A羧化酶羧化酶 和丙酮酸羧化酶功能缺陷導致的

20、有機酸血和丙酮酸羧化酶功能缺陷導致的有機酸血 癥癥 p分型分型 全羧化酶合成缺乏癥（全羧化酶合成缺乏癥（HOSD） 生物素酶缺乏癥（生物素酶缺乏癥（BTD） 多種羧化酶缺乏癥發(fā)病機制多種羧化酶缺乏癥發(fā)病機制 生物胞素生物胞素 生物素生物素 生物素酶生物素酶 D-生物酰生物酰-腺苷酸腺苷酸 全羧化酶合成酶全羧化酶合成酶 脫羧化酶蛋白脫羧化酶蛋白 （丙酰輔酶（丙酰輔酶A羧化酶、羧化酶、3-甲基巴豆酰輔酶甲基巴豆酰輔酶A羧化酶、丙酮酸羧化酶）羧化酶、丙酮酸羧化酶） X X X 臨床表現臨床表現 p急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、嚴重肌急性期酸中毒：呼吸急促、嗜睡、抽搐、嚴重肌 張力低下和反射消失

21、，昏迷，甚至死亡張力低下和反射消失，昏迷，甚至死亡 p皮疹：紅斑性皮疹，可出現口周炎、眼角炎、結皮疹：紅斑性皮疹，可出現口周炎、眼角炎、結 膜炎及肛周炎膜炎及肛周炎 p神經系統(tǒng)損害：肌張力低下、肌張力過高、手足神經系統(tǒng)損害：肌張力低下、肌張力過高、手足 徐動和角弓反張，運動失調徐動和角弓反張，運動失調 p視神經和聽神經損害：視力下降和聽力障礙視神經和聽神經損害：視力下降和聽力障礙 p脫發(fā)癥：睫毛、眉毛、頭發(fā)稀少和缺失脫發(fā)癥：睫毛、眉毛、頭發(fā)稀少和缺失 MCD實驗室檢查實驗室檢查 p血常規(guī)：血常規(guī)：HB、WBC、PLT減少減少 p血氣分析：血氣分析：PH、HCO2-、BE下降下降 p血串聯(lián)質譜檢

22、測：血串聯(lián)質譜檢測：3-羥基異戊酰肉堿（羥基異戊酰肉堿（C5- OH），可伴丙酰肉堿（），可伴丙酰肉堿（C3）增高，）增高，C3/C2 增高增高 p尿氣相質譜檢測：尿氣相質譜檢測：3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3- 羥基異戊酸、羥基異戊酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、乳酸羥基丙酸、丙酮酸、乳酸 顯著增高顯著增高 MCD治療治療 p急性期：急性期： 生物素：生物素：10-15mg/次，每日次，每日3次次 左旋肉堿：左旋肉堿：100-300mg/kg.d p穩(wěn)定期穩(wěn)定期 生物素：生物素：5-10mg/d 戊二酸血癥戊二酸血癥-I型型 （glutaricacidemiatypeI,GA-I） 色

23、氨酸色氨酸賴氨酸賴氨酸 酵母氨酸酵母氨酸 2-氨基已二半醛氨基已二半醛2-氨基已二烯半醛氨基已二烯半醛 2-氧代已二酸氧代已二酸 戊二酰戊二酰CoA 戊烯二酰戊烯二酰CoA 巴豆酰巴豆酰COA 戊二酸戊二酸GA-I 戊二酰肉堿戊二酰肉堿 3-羥戊烯二酰羥戊烯二酰COA 3-羥戊烯二酸羥戊烯二酸 戊二酰戊二酰COA脫脫 氫酶氫酶 X X 戊二酸血癥戊二酸血癥I型臨床表現型臨床表現 大頭畸形，急性發(fā)作時肌張力低下、易怒或嘔吐，大頭畸形，急性發(fā)作時肌張力低下、易怒或嘔吐， 肌張力障礙或手足徐動和僵硬，拳頭緊握或舌頭肌張力障礙或手足徐動和僵硬，拳頭緊握或舌頭 伸出，易誤診為腦炎，腦病發(fā)作的平均年齡為伸出，易誤診為腦炎，腦病發(fā)作的平均年齡為14 個月個月 一些患者沒有急性發(fā)作，呈慢性神經退化的過程。一些患者沒有急性發(fā)作，呈慢性神經退化的過程。 表現為痙攣、肌張力障礙性腦癱和智力