替加環(huán)素在多重耐藥時代的應(yīng)用1

1、 替加環(huán)素在多重耐藥菌感替加環(huán)素在多重耐藥菌感 染治療中的應(yīng)用染治療中的應(yīng)用 抗感染治療的種類抗感染治療的種類 經(jīng)驗性治療：經(jīng)驗性治療：根據(jù)病史、癥狀、體根據(jù)病史、癥狀、體 征及實驗室檢查，得出初步診斷，評估征及實驗室檢查，得出初步診斷，評估 可能病原體和耐藥性后，病情評估后使可能病原體和耐藥性后，病情評估后使 用抗菌藥物用抗菌藥物 目標(biāo)治療：目標(biāo)治療：感染部位、病原菌及藥感染部位、病原菌及藥 敏已明確，針對性地使用抗菌藥物。敏已明確，針對性地使用抗菌藥物。 盡一切可能將經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療盡一切可能將經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療 3 1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;

2、113:412-20. 2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74. 重癥感染初始不適當(dāng)抗菌治療將導(dǎo)致病死率顯著重癥感染初始不適當(dāng)抗菌治療將導(dǎo)致病死率顯著 提高提高 42.0 17.7 P 0.001 危重危重患者患者 2 2 病死率 (% ) 60.8 33.3 0 10 20 30 40 50 60 70 P 0.001 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1 (71/169)(86/486)(31/51)(17/51) 不適當(dāng)初始抗生素治療 適當(dāng)初始抗生素治療 不適當(dāng)初始抗生素治療 適當(dāng)初始抗生素治療 重癥感染需要及時有效治療重癥感染需要及時有效治療 Delay

3、in treatment (hours) from hypotension onset to effective antimicrobial therapy Survivial (%) Each hour of delay carries 7.6% reduction in survival Kumar et al. Crit Care Med 2006; 34:1589-1596. 2154 patients with septic shock 78.9% got effective antimicrobial therapy 5 恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委熐‘?dāng)?shù)某跏伎垢腥局委?合適的抗菌藥物選擇

4、合適的抗菌藥物選擇 Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所選的抗菌藥物對病原菌（所選的抗菌藥物對病原菌敏感敏感） 正確的時機(jī)、劑量和給藥途徑正確的時機(jī)、劑量和給藥途徑- 確保感染部位達(dá)到有確保感染部位達(dá)到有 效濃度效濃度 Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治療恰當(dāng)）起始治療恰當(dāng)） Use optimal dosing (PD profiling) （合適的劑量合適的劑量，PK/PD）-MIC Select correc

5、t route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合適給藥途徑合適給藥途徑） ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 抗菌藥物耐藥性造成不恰當(dāng)治療抗菌藥物耐藥性造成不恰當(dāng)治療 耐藥性越高不恰當(dāng)起始治療比例越高耐藥性越高不恰當(dāng)起始治療比例越高 Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138. 不恰當(dāng)治不恰當(dāng)治

6、療比例療比例 % 0 10 20 30 40 Acinetobacter spp. Pseudomonas aeruginosa S. aureusOtherKlebsiella pneumoniae MDR致病菌感染危害嚴(yán)重致病菌感染危害嚴(yán)重 一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預(yù)后的影響 患者百分比(%) MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率 P0.001P=0.003 P0.001 Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22 替加環(huán)素的上市替加環(huán)素的上

7、市 u多重耐藥菌感染的治療帶來的變多重耐藥菌感染的治療帶來的變 化化 1、為部分無藥可用的細(xì)菌感染提供了、為部分無藥可用的細(xì)菌感染提供了 有效治療藥物有效治療藥物 2、為多重耐藥菌混合感染提供了更、為多重耐藥菌混合感染提供了更 有效的藥物有效的藥物 3、為臟器功能患者提供了高安全性、為臟器功能患者提供了高安全性 藥物藥物 替加環(huán)素廣譜覆蓋替加環(huán)素廣譜覆蓋 G+菌、菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體菌、厭氧菌和非典型病原體 6. Gilbert DN, et al.熱病熱病.40版版,2011. 9. 楊青等楊青等. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345. 10.

8、 Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011. x x xx xxxxxx xxx MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜超廣譜內(nèi)酰胺酶；內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動桿耐碳青霉烯鮑曼不動桿 菌；菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌耐碳青霉烯腸桿菌 #：不包含真菌；：不包含真菌；：具有抗菌活性，臨床敏感率：具有抗菌活性，臨床敏感率60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率30%； *：替加環(huán)素對：替加環(huán)素對G-菌菌 中銅綠假單胞菌天然耐藥；中銅綠假單胞

9、菌天然耐藥；： 部分基因型的部分基因型的VRE對替考拉寧敏感對替考拉寧敏感 11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288294. 12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566. 13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):419

10、4-4196. 10 26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L） 多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率 替加環(huán)素按照美國FDA折點(diǎn)判定（敏感：2mg/L；耐藥8mg/L） 李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin) 2009-2010年監(jiān)測報告 替加環(huán)素肝腎安全性好替加環(huán)素肝腎安全性好 約有約有59%*通過膽通過膽 汁汁/糞便排泄消除糞便排泄消除 33%*經(jīng)尿液排泄經(jīng)尿液排泄 *：8%經(jīng)其他途徑排泄經(jīng)其他途徑排泄 天解天解肝腎雙通道排泄，安全性好肝腎雙通道排泄，安全性好 腎臟安全性良好，腎臟安全性良好，腎功能不全及腎功能不全及 血液透析患者無需調(diào)整

11、劑量血液透析患者無需調(diào)整劑量 肝臟安全性良好，肝臟安全性良好，輕中度肝功能輕中度肝功能 損害患者無需調(diào)整劑量損害患者無需調(diào)整劑量 老年患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量 14 替加環(huán)素的目標(biāo)治療替加環(huán)素的目標(biāo)治療 u碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌感染治療 1、碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌、碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌 2、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌、碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌 u多重耐藥菌混合感染多重耐藥菌混合感染 治療治療 1、MRSA+耐藥陰性菌耐藥陰性菌 2、多種耐藥陰性菌、多種耐藥陰性菌 15 The Increasing Resistanc

12、e Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae (CHINET Program: CHINA 2005-2012) Enterobacteriaceae K. pneumoniae 產(chǎn)產(chǎn)KPC酶菌株的耐藥性酶菌株的耐藥性 A Group B Group C Group 碳青霉烯類抗生碳青霉烯類抗生 素低度耐藥素低度耐藥 -單產(chǎn)單產(chǎn)KPC酶酶 碳青霉烯類抗生碳青霉烯類抗生 素高度耐藥素高度耐藥 -產(chǎn)產(chǎn)KPC酶酶 -合并膜孔蛋白缺合并膜孔蛋白缺 失失 對所有常規(guī)抗菌藥物耐藥對所有常規(guī)抗菌藥物耐藥 -產(chǎn)產(chǎn)KPC酶酶 -可與其它質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因可與其它質(zhì)粒介

13、導(dǎo)的耐藥基因 同時存在，如同時存在，如qnr、OXA、 ESBLs、AmpC、氨基糖苷甲基、氨基糖苷甲基 化酶基因等化酶基因等 18 CRECRE菌株除對所有菌株除對所有內(nèi)酰內(nèi)酰 胺藥物耐藥之外，大多同胺藥物耐藥之外，大多同 時對氨基糖苷類、喹諾酮時對氨基糖苷類、喹諾酮 類藥物耐藥類藥物耐藥 胡付品，2010，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì) 菌的耐藥機(jī)制及其所致醫(yī)院感染控制研究 19 CRECRE的抗生素治療選擇的抗生素治療選擇 l碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介） l多粘菌素多粘菌素 （Polymyxins） l替加環(huán)素替加環(huán)素 （Tigecycline） l磷霉素

14、磷霉素 （Fosfomycin） l聯(lián)合用藥：利福平聯(lián)合用藥：利福平 、酶抑制劑、酶抑制劑 l開發(fā)中新藥：開發(fā)中新藥：MK-7655、NXL104等 20 碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素PK/PD參數(shù)參數(shù) 21 22 26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L） Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259 24 Hirsch等回顧分析等回顧分析15項有關(guān)產(chǎn)項有關(guān)產(chǎn)KPC菌株感染治療研究報告（共含菌株感染治療研究報告（共含 55位病人）結(jié)果：位病人）結(jié)果： Elizabeth B. Hirsch, J. A

15、ntimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125. 25 替加環(huán)素替加環(huán)素-PK/PD 靜脈應(yīng)用替加環(huán)素靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后后1h，Cmax：0.85-1mg/L AUC 0-：4.2-5.8mg.h/L 半衰期半衰期 ：1624h Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 470480 26 治療前替加環(huán)素治療前替加環(huán)素 MICMIC可預(yù)測臨床可預(yù)測臨床 療效療效 Clinical Infectious Diseases 2008; 46:56770 27 Clinical Infec

16、tious Diseases 2008; 46:56770 Pretherapy minimum inhibitory concentration values for tigecycline predicted clinical success. 28 替加環(huán)素藥代動力學(xué)特性替加環(huán)素藥代動力學(xué)特性分布分布 替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分 布容積，可廣泛分布到全身各個組織 根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0 g/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89% .Peterson LR et al. Int J Antimic

17、rob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 患者手術(shù)前接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評估 健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注 29 產(chǎn)產(chǎn)KPC大腸埃希菌藥敏大腸埃希菌藥敏 闌尾炎術(shù)后腸漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天 26株產(chǎn)KPC-2碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的MIC值 （mg/L） 替加環(huán)素治療CRE感染聯(lián)合用藥 磷霉素磷霉素 氨基糖苷類氨基糖苷類 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 SMZco 碳青霉烯類（少數(shù)情況）碳青霉烯類（少數(shù)情況） 替加環(huán)素治療廣泛耐藥肺克病例結(jié)果（25例） 耐藥性逐年增加耐

18、藥性逐年增加- -CRABCRAB是是2121世紀(jì)的耐藥哨兵事世紀(jì)的耐藥哨兵事 件，是件，是2121世紀(jì)的世紀(jì)的MRSAMRSA % year 耐藥性耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動桿菌）數(shù)據(jù)；不動桿菌） 藥敏發(fā)現(xiàn)其大多為： MDR、XDR和PDR 耐藥鮑曼不動桿菌命名：相互交流的基礎(chǔ) MDR Multi Drug Resistant （多重耐藥）（多重耐藥） XDR Extensively Drug Resistant ( (廣泛耐藥廣泛耐藥) ) PDR Pan Drug Resistant ( (全耐藥全耐藥) ) Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:4

19、6(1): 1121-1122 1-2種敏感種敏感 （粘菌素和替加環(huán)素）（粘菌素和替加環(huán)素） 能得到的、有潛在抗菌活能得到的、有潛在抗菌活 性的藥物性的藥物均耐藥均耐藥 3 3類耐藥類耐藥 頭孢菌素頭孢菌素 碳青霉烯碳青霉烯（抗假單胞菌活性）（抗假單胞菌活性） 酶抑制劑復(fù)合劑酶抑制劑復(fù)合劑 氟喹諾酮氟喹諾酮 氨基糖苷氨基糖苷 不動桿菌感染的藥物選擇 舒巴坦及含舒巴坦的內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)合制劑 碳青霉烯類抗生素 多粘菌素 替加環(huán)素替加環(huán)素 四環(huán)素類抗菌藥物 氨基糖苷類抗生素 其他（磷霉素等） MDR/XDR不動桿菌-聯(lián)合方案 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92

20、(2):76-852012, 92(2):76-85 多種抗菌藥物對不動桿菌的抗菌作用及細(xì)菌耐藥率 替加環(huán)素按照美國FDA折點(diǎn)判定（敏感：2mg/L；耐藥8mg/L） 李耘,呂媛,等。衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin) 2009-2010年監(jiān)測報告 替加環(huán)素聯(lián)合用藥 CRAB感染治療：感染治療： 舒巴坦或舒巴坦制劑舒巴坦或舒巴坦制劑 氨基糖苷類氨基糖苷類 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 SMZco 替加環(huán)素治療廣泛耐藥不動病例結(jié)果（19例） 嗜麥芽寡氧單胞菌感染治療藥物 磺胺甲噁唑-甲氧芐啶 內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮/舒巴坦、 替卡西林/克拉維酸） 氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星

21、、莫西沙星） 四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素） 甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素-天解） 黏菌素 替加環(huán)素 體外具有高度抗菌活性，MIC50和MIC90分 別為0.5-2mg/L和1-4mg/L，但臨床經(jīng)驗有 限 首劑100mg，之后50mg q12h 主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及肝功能異常 替加環(huán)素：時間依賴性替加環(huán)素：時間依賴性, ,長長PAEPAE 44 替加環(huán)素線性藥代動力學(xué)特性 Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229. HAP2000研究設(shè)計方案 研究目的：觀察與評價高劑量替加環(huán)素對比亞胺培南治療HAP(含VAP)療 效與安全性 研究設(shè)計：前瞻，雙盲，隨機(jī)，對照，多中心研究。105例 替加環(huán)