晚期非小細(xì)胞肺癌診療現(xiàn)狀精編版

1、 進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀綜述 常建華 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 2016.3.12 濟(jì)南 審批編號429524.022 有效期2017/3/14 NSCLC診療的里程碑事件 Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26. 近十年靶向藥物的開發(fā)上市逐步開啟肺癌精準(zhǔn)治療時代 199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015 任何含鉑兩藥化療無重大突破 (紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和 其他相比) 吉非替尼獲批用于EGFR突變NSCLC 培美曲賽獲批維持治療用

2、于非鱗癌NSCLC 厄洛替尼與阿法替尼獲批一線治療EGFR突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 報告EGFR T790M 耐藥突變 厄洛替尼 獲批用于 維持治療 培美曲賽治療非鱗癌的 療效優(yōu)于鱗癌 Nivolumab 獲批 用于二線治療 肺鱗癌 二線多西他賽 改善生存期 色瑞替尼獲批用于克唑替尼治療后疾病進(jìn)展 或不能耐受ALK+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者 培美曲賽二線治療獲批 厄洛替尼二線治療獲批 吉非替尼有效患者中 發(fā)現(xiàn)EGFR突變 NSCLC發(fā)現(xiàn)EML4-ALK 轉(zhuǎn)錄 選擇性患者貝伐珠單抗聯(lián)合 卡鉑/紫杉醇改善生存期 早期報告顯示 以PD-1/PD-L1軸 為靶點(diǎn)的抗體 有活性 克唑替尼獲批 用于ALK+

3、NSCLC Ramucirumab聯(lián)合多西他賽二線治療獲批 克唑替尼治療ROS1重排NSCLC有效 三代EGFR-TKI治療EGFR T790M有活性 且可分離野生型EGFR 兩藥化療較單藥化療 改善PS 2患者的生存期 分子靶點(diǎn)分子靶點(diǎn)藥物藥物 EGFR 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、 阿法替尼、阿法替尼、CO-1686, AZD9291 ALK克唑替尼、克唑替尼、Alectinib Met Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab) Cabozantinib(XL184) FGFR1Nintedanib, XL999 HER

4、-2阿法替尼阿法替尼 RET/ROS融合基因融合基因克唑替尼克唑替尼, AP 26113, ASP 3026 RAS/MAPK通路通路 Trametinib(GSK1120212)， Pimastertib，Refametinib, TAK733 PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765 PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280A HSP 90 .Ganetespib 越來越多的驅(qū)動基因被發(fā)現(xiàn)， 肺癌診斷由傳統(tǒng)病理向分子病理轉(zhuǎn)變 Li T, et al. J Clin Oncol 2013. 驅(qū)動基因檢測的趨勢 復(fù)雜便捷靜態(tài)動態(tài)單一基因多基因 Clin Cance

5、r Res; 20(6) March 15, 2014 Burrell,et al,Nature 2013 腫瘤異質(zhì)性進(jìn)一步凸顯血液檢測的臨床應(yīng)用價值 (E) overall survival of patients with and without a genetic molecular alteration (A) First-line progression-free survival for patients with and without genetic alteration; Barlesi F,et al Lancet. 2016 Jan 14. 伴驅(qū)動基因的晚期NSCLC患者

6、生存優(yōu)勢明顯 腺癌、大細(xì)胞癌和組 織學(xué)類型不明確型 NSCLC: 應(yīng)進(jìn)行EGFR 突變和ALK檢測 考慮EGFR突變和ALK檢測尤其在非吸煙人 群或小標(biāo)本或混合病理類型的標(biāo)本中 指南對進(jìn)展期NSCLC分子檢測的推薦 伴驅(qū)動基因的進(jìn)展期NSCLC的診療 Advanced NSCLC Non-SquamousSquamous First Line Second Line EGFR mutation positive ALK rearrangement EGFR and ALK negative 1st generation EGFR TKI or afatinib Crizotinib Chemo

7、 D+/-Bev 3rd generation EGFR TKI/ Chemo D Ceritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/- ramucirumab or nivolumab Third Line Chemo or CheckPoint i Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26. 進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀 指南推薦: EGFR敏感突變的NSCLC 一線治療首選EGFR-TKI 八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在 EGFR基因突變陽性患者中一線

8、治療的地位 對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療 對于EGFR基因突變陽性患者 TKI 化療 TKI 化療 緩解率 無進(jìn)展生存 約70% 約30% 10-11個月 5-6個月 研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EU

9、RTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月 1. Mok et al NEJM 2009; 2. Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; 3. Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010; 4. Maemondo NEJM 2010; 5. Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell Lancet Oncol 2012; 7. Yang JC

10、, et al. J Clin Oncol 2013.; 8. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014. Lux-Lung316(2): Kaplan-Meier plot of progression-free survival (A)and overall survival (B) for all patients in the study cohort.Median survival rates are annotated in months. Lin JJ,et al,J Thorac Oncol. 2015 Dec 25. EGFR TKI治療EGFR突變轉(zhuǎn)移

11、性肺腺癌患者 5年生存率達(dá)到14.6% 聯(lián)合模式聯(lián)合模式研究研究nEGFR 狀態(tài)狀態(tài)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS(月月) 插入化療FASTACTII451未知未知PFS16.8* 聯(lián)合抗血管生成藥物JO25567150突變突變PFS16 同步化療NEJ009340突變突變OS_ EGFR TKI聯(lián)合治療方案是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需進(jìn)一步探索 Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O Terufumi KATO, et al. 2014ASCO abstract 8005. Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8

12、131 一線EGFR-TKI的聯(lián)合治療相比EGFR TKI單藥 顯著改善PFS *來自EGFR突變亞組數(shù)據(jù) 一線EGFR TKI治療至RECIST進(jìn)展后繼續(xù)TKI治 療的研究: ASPIRATION 18歲 IV期 EGFR M+ NSCLC PD (醫(yī)師評估) PD (RECIST 1.1) 厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼 PFS1 PFS2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0102030 時間 (月) PFS PFS2: 14.1個月 PFS1: 11.0個月 93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療 K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1

13、223o 未引入分子標(biāo)記物分析的情況下不支持一線 EGFR TKI治療進(jìn)展后二線含鉑兩藥化療的基礎(chǔ) 上聯(lián)合TKI治療 N=265 18歲(日本20歲) WHO PS 0-1 組織學(xué)確認(rèn)IIIB/IV期 EGFR突變陽性 晚期NSCLC 既往未化療 一線吉非替尼治療后 獲得CR/PR4個月或 SD6個月 研究隨機(jī)前疾病進(jìn)展 (RECIST)4周 順鉑75mg/m2 培美曲塞500mg/m2 (6個周期)+ 吉非替尼250mg/d (n=133) 順鉑75mg/m2 培美曲塞500mg/m2 (6個周期)+ 安慰劑250mg/d (n=132) R 1: 1 主要終點(diǎn): PFS 次要終點(diǎn): OS

14、ORR DCR 安全性與耐受性 健康相關(guān)QOL 探索性終點(diǎn): 生物標(biāo)志物 中位隨訪11.2個月 Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8): 990-8 EGFR M+ 一線 吉非替尼 二線化療 三線 吉非尼替 治療有效 6個月 1st PD 2nd PD 治療有效 4個周期 療效 安全性 生活質(zhì)量 動態(tài)監(jiān)測EGFR 入組 Re-Challenge研究結(jié)果值得期待 明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵 機(jī)制不明 MET amplification 3% Small cell + MET 1% Small cell 1% Small cell + T790M 2% MET + T

15、790M 3% Unknown 18% HER2 8% T790M 60% HER2 + T790M 4% Garraway LA,et al Cancer Discov.2012 Yu H A et al. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247 IC50 相關(guān)性 100 x 10 x 1x 吉非替尼 阿法替尼 AZD9291 EGFR m EGFR m EGFR m WT WT WTT790M T790M T790M 第三代TKI 特異性抑制 EGFR19Del,L8 58R,T790M,同 時避免EGFR野 生型相關(guān)副反應(yīng) 第一代TKI 第二代TKI 第三

16、代TKI 第三代EGFR-TKI選擇性針對 EGFR敏感突變及T790M的不可逆制劑 AZD9291 一線EGFR TKI耐藥后的治療選擇 Janne PA, et al. N Engl J Med 2015; 372:1689-1699. AZD9291 Low activity WT receptor Low activity vs. IR and IGFR Target EGFR- sensitising mutations Target T790M resistance mutation DCR (CR+PR+SD) in patients with centrally tested

17、T790M positive tumours was 90% (141 / 157; 95% CI 84, 94) 靶向藥物獲得性耐藥透過現(xiàn)象看本質(zhì) 影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn) 臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充 分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療 Cancer Discov.2015 Nov;5(11) Nat Med. 2016 Feb 1 指南對于EGFR TKI治療進(jìn)展后的治療推薦 EGFR TKI與其他靶向藥物的聯(lián)合 11例c-Met 過表達(dá)患者接受TKI+c-Met 抑制劑治療 緩解率(RECIST): 45.5% / 疾病控制率: 54.5% / 疾病進(jìn)展: 45.5% 其中5

18、例c-Met 過表達(dá)且不伴T790M的患者，疾病控制率為100% Gou LY, et al. 2015 ASCO Abstract 8091. 患者性別年齡 (歲)PS病理EGFR狀態(tài)c-MET狀態(tài)治療臨床獲益初始緩解PFS(月) 患者1女322ADCL858R25%+; 30%+阿昔替尼是PR6.1 患者2女571ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是PR6.7 患者3女541ADCDEL100%+吉非替尼+克唑替尼是PR 患者4男421ADCDEL100%+*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0 患者5女500ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是SD治療中 患者6男611ADCL858R

19、 T790M(肝)15%+ 50%+(肺)阿法替尼+克唑替尼否PD51.0 患者7女761ADCL858R 5768 T790M100%+吉非替尼+c-MET抑制劑否PD 患者8男664ADCDEL T790M20%+; 50%+吉非替尼+c-MET抑制劑否PD 患者9男631ADCL858R T790M80%+吉非替尼+c-MET抑制劑否PD 患者10男361ADCDEL T790M70%+; 20%+吉非替尼+c-MET抑制劑否SD5.7 患者11男551ADCDEL T790M MET100%+吉非替尼+c-MET抑制劑否PD Gou LY, et al. 2015 ASCO Abstr

20、act 8091. 克唑替尼 在ALK重排陽性患者中的治療地位的奠定 研究研究 N (ALK+) 患者類型患者類型ORR (%)DOR (月 月) PFS(月 月) HR PFS PROFILE10011149一線或經(jīng)治患者一線或經(jīng)治患者 60.8 49.1周 9.7- PROFILE10052261經(jīng)治患者經(jīng)治患者5342.9周8.5- PROFILE10073347經(jīng)治患者經(jīng)治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49 PROFILE10144343一線患者一線患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.45 1Camidge DR.,et al., Lan

21、cet Oncol, 2012, 13: 1011-1019. 2 Frampton JE. Drugs 2013; 73(18):2031-2051. 3 Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-94. 4 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 371:2167-2177. 指南推薦: ALK重排陽性患者的治療策略與EGFR 突變保持一致 克唑替尼獲得性耐藥后的治療策略 ALK重排的TKI獲得性耐藥機(jī)制 Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8

22、):473-81. Clinical Cancer Clinical Cancer ResearchResearch Feb. 27Feb. 27th th, 2015 , 2015 ASCEND-1 N = 71 Compassionate use N = 2 回顧性人群 N = 73 10個患者為克唑替尼一線治療；53個患者克唑替尼治療與Ceritinib治療 之間無間隔；2個患者因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶升高和進(jìn)行性腎囊腫停止克唑替尼治 療，其余均為PD后停藥 CrizotinibCrizotinibCeritinibCeritinib Crizotinib mPFSCrizotinib mPFS Ce

23、ritinib mPFSCeritinib mPFS Combined mPFSCombined mPFS OSOS Gainor, J. F. et al. Clin Cancer Res 2015; EpubGainor, J. F. et al. Clin Cancer Res 2015; Epub 克唑替尼耐藥后的治療選擇 Ceritinib Alectinib AP26113 其他肺癌驅(qū)動基因的研究進(jìn)展 ROS1: 1-2%，克唑替尼 ORR: 74% BRAF突變: 2%，達(dá)拉菲尼 ORR: 70% cMET: 發(fā)生率1-10%，克唑替尼 FISH: cMET擴(kuò)增, ORR 64%

24、 IHC: cMET高表達(dá), ORR 88% cMET 14號外顯子突變 已載入指南的靶向治療藥物 Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26. 肺鱗癌靶向治療的探索 不伴驅(qū)動基因的進(jìn)展期NSCLC的診療 Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26. 進(jìn)展期NSCLC的診療現(xiàn)狀 Advanced NSCLC Non-SquamousSquamous First Line Second Line EGFR mutation positive ALK

25、rearrangement EGFR and ALK negative 1st generation EGFR TKI or afatinib Crizotinib Chemo D+/-Bev 3rd generation EGFR TKI/ Chemo D Ceritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/- ramucirumab or nivolumab Third Line Chemo or CheckPoint i 指南推薦: 對EGFR野生型或突變狀況未知的IV期 NSCLC應(yīng)根據(jù)PS評分選擇合適的治療策略 NOR

26、R(%)PFS (mo)OS (mo) ECOG45991 (Sandler A, 2006) PC PC+Bev (15mg/kg) 444 434 15 35 P0.001 4.5 6.2 P0.001 10.3 12.3 P=0.003 AVAiL2 (Reck M, 2009) CG CG+Bev (7.5 mg/kg) CG+Bev (15 mg/kg) 347 345 351 20.1 34.1 (P0.001) 30.4 (p=0.002) 6.1 6.7 (p=0.003) 6.5 (p=0.03) 13.1 13.6 (p=0.42) 13.4 (p=0.761) SAiL3

27、 (Crino L, 2010) Standard Chemotherapy+ Bev 7.5/15 mg/kg 22127.814.6 JO199074 (Niho S, 2011) PC PC+Bev (15mg/kg) 59 121 31 60.7 P=0.001 5.9 6.9 P=0.009 23.4 22.8 P=0.95 BEYOND5 PC PC+Bev (15mg/kg) 138 138 26 54 6.5 9.2 P0.001 17.7 24.3 P=0.0154 1.N Engl J Med. 2006;355(24): 2542-50. 2.J Clin Oncol 2

28、009;27: 12271234. 3.Lancet Oncol. 2010;11(8): 733-40. 4.Lung Cancer 76 (2012) 362 367. 5. Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015. 抗血管生成藥物一線與標(biāo)準(zhǔn)化療方案的聯(lián)合 優(yōu)勢顯現(xiàn) Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109. Stage IIIB/IV non-SQ NSCLC ECOG PS 0-1 Failed prior therapy N=582 Nivolumab 3mg/kg IV Q2W N=292 Docetaxe

29、l 75mg/m2 IV Q3W N=290 Primary endpoint OS Secondary endpoint ORR PFS Safety Efficacy by tumor PD-L1 expression Quality of life (LCSS) R 1: 1 100 80 60 40 20 0 091827 OS (%) Time (months) Nivolumab : OS=12.2 Docetaxel : OS=9.4 HR=0.73 (96%CI: 0.59- 0.89)；P=0.0015 1y-OS=39% 1y-OS=51% PFS (%) Time (month) Nivolumab: PFS=2.3 Docetaxel : PFS=4.2 HR=0.92 (96%C