抗菌藥物PKPD參數(shù)

1、抗菌藥物抗菌藥物PK/PDPK/PD參數(shù)參數(shù) 與臨床合理用藥與臨床合理用藥 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 1 背景資料 2 pK/PD的概念與基本參數(shù) 3 藥物體內(nèi)處置過程的復習 4 PK/PD參數(shù)與臨床療效的 關(guān)系 5 PK/PD對給藥方案的意義 與不足 6 總結(jié) 1 1、背景資料、背景資料 vWHO資料 中國住院患者抗生素使 用率高達80%，其中廣譜 和聯(lián)合使用者占58%，遠 高于30%的國際水平 1 1、背景資料、背景資料 v63屆FIP大會 03.8.319.8Pharmacy Information Section 資料 抗生素耐藥和院內(nèi)感染已成重大 隱患 超過10%醫(yī)院承認發(fā)生過院內(nèi)感 染 一

2、些發(fā)達國家中，超過60%院內(nèi) 感染由抗生素耐藥病原體引起 1 1、背景資料、背景資料 多藥耐藥在不斷增加多藥耐藥在不斷增加 志賀菌屬：1090%對氨芐耐藥 淋球菌：595%對青霉素耐藥 肺炎球菌：1270%對青霉素耐藥 結(jié)核桿菌：240%為MDR 金葡菌：584%對院內(nèi)感染產(chǎn)生MDR 綠膿：60%對炭青霉烯耐藥,慶大, 阿米卡星、環(huán)丙耐藥達90%以上 1 1、背景資料、背景資料 v導致濫用的因素 醫(yī)生、患者、食品 全球每年生產(chǎn)的抗菌藥 物約1/3未用于人類？ 國內(nèi)權(quán)威人士及問卷調(diào) 查顯示，濫用抗生素的 主要是醫(yī)生89% 2 2 藥物體內(nèi)過程的復習藥物體內(nèi)過程的復習 用藥劑量用藥劑量 體循環(huán)中藥

3、物濃度體循環(huán)中藥物濃度 吸收（吸收（KaKa） 作用位點的藥物濃度作用位點的藥物濃度 藥理效應藥理效應 臨床反應臨床反應 性毒性毒療效療效 轉(zhuǎn)運常數(shù)轉(zhuǎn)運常數(shù) K K12 12 K K21 21 分布于組織分布于組織 中的藥物中的藥物 消除消除( (Ke)Ke) 代謝代謝 排泄排泄 Cl=Ke/C 藥動學藥動學 PK 藥效學藥效學 PD 口服給藥的二室模型曲線圖 血濃度血濃度 吸收吸收 有效濃度有效濃度 峰濃度（峰濃度（Cmax） Ka 時間（時間（t） 分布組（分布組（） 消除消除 （Ke） AUC T Tmax max effect conc 藥物效應與濃度曲線圖藥物效應與濃度曲線圖 Tim

4、e concentrations Cmax, Tmax, Vd, AUC, T1/2, CL 3 3 PK/PDPK/PD的概念與基本參數(shù)的概念與基本參數(shù) （1）概念 PK研究機體對藥物的作用ADME PK （ Pharmacokinetics ） PD（Pharmacodynamics）藥理 學兩個組成部分 PD研究藥物對機體的作用，劑量 對藥效的影響，藥物對臨床疾 病的效果 PK/PD 將劑量時間 濃度效應的 關(guān)系聯(lián)系在一起研 究 conc effect effect time time conc Pharmacokinetics DoseConc.vs.time PK/PD DoseEf

5、fect.vs.time Pharmacodynamics Conc. Effect PK/PDPK/PD的研究示意圖的研究示意圖 （2 2）基本參數(shù)）基本參數(shù) PKPK參數(shù)參數(shù) 與吸收相關(guān)的PK參數(shù) v吸收半衰期（T1/2） v吸收速率常數(shù)（Ka） v生物利用度（F） v達峰時間（Tmax） v血藥峰濃度（Cmax） 與分布有關(guān)的PK常數(shù) 表觀分布容積（ Vd） 藥物脂溶性愈低蛋白結(jié)合率愈高易 保留于血漿，Vd相對較小，如磺胺類 ，青霉素類，頭孢菌素類,反之，Vd 較大，如喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類體內(nèi) 分布廣泛 血漿蛋白結(jié)合量（Dp） Dp/PT=D/KD+D 與代謝和排泄有關(guān)的PK參數(shù) 消除半

6、衰期（t 1/2） 消除速率常數(shù)（Ke） 清除率(Cl) 生物利用度的概念生物利用度的概念 被試口服制劑被試口服制劑 AUC（oral） 靜注給藥靜注給藥 AUC(in) F F（絕對）絕對）= = = = F F（相對）相對）= = = = 被試口服制劑被試口服制劑 參比口服制劑參比口服制劑 AUC(T) AUC(R) 此處生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表 示速度，更未考慮藥效的問題 MIC PDPD參數(shù)參數(shù) 抗生素藥效學指標抗生素藥效學指標 體體 外：外： 1. 1.MIC/MBCMIC/MBC 2. 2.殺菌曲線殺菌曲線 3. 3.聯(lián)合藥敏試驗聯(lián)合藥敏試驗 4. 4.抗生素后效應抗

7、生素后效應 體體 內(nèi)：內(nèi)： 1. 1.EDED50 50（ （動物）動物） 2. 2.人體有效（率）人體有效（率） 體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度 PK/PD綜合參數(shù)綜合參數(shù) 藥代動力學與藥效學關(guān)系圖藥代動力學與藥效學關(guān)系圖 AUC 024/MIC(AUIC) C max/MIC SBA FBA TMIC PAE 4 4 PK/PDPK/PD參數(shù)與臨床療效關(guān)系參數(shù)與臨床療效關(guān)系 q 與時間有關(guān) 但t 1/2 or PAE 長 頭孢曲松t 1/2 8h，因此 在臨床設計給藥方案時 是非常重要的依據(jù) 藥效學及藥代動力學重要參數(shù)藥效學及藥代動力學重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素時間依賴

8、型的抗生素 TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時間 TMIC%：血藥濃度超過MIC的時間與給藥 間隔時間的比值 TMIC 給藥間隔給藥間隔 TMIC 給藥間隔給藥間隔 MIC90 時間時間 濃度濃度 藥效學及藥代動力學重要參數(shù)藥效學及藥代動力學重要參數(shù) - -時間依賴型抗生素時間依賴型抗生素 肺炎鏈球菌感染動物的模型肺炎鏈球菌感染動物的模型 青霉素青霉素 頭孢菌素頭孢菌素 有效的細菌清除：有效的細菌清除： 青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40% 頭孢菌素：頭孢菌素： TMIC%50%TMIC%50% 肺炎鏈球菌感染動物的模型 青霉素 頭孢菌素 有效的細菌清除：有效的細菌清除： 青霉素

9、：青霉素：TMIC%40%TMIC%40% 頭孢：頭孢： TMIC%50%TMIC%50% 表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid對 化膿性鏈球菌的根除率及治愈率的比較 成 人/ 青 少 年 Cefedin ir 600mg QD Cefedin ir 300mg Bid 化膿性鏈球 菌消除率 臨床治愈率 TMIC 91% 95% 75% 92% 96% 85% conc 0 2 4 6 8 10 12 14 Time MIC 0.016g/ml 濃度依賴性藥物,氨基糖苷 類、氟喹諾酮類 主要評價參數(shù)：AUC024/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC 血濃度血濃度

10、時間（時間（t） MIC Cmax AUC（effect） AUC024 理論上希望Cmax,AUC024都 大于MIC最好，實際很難做 到，特別是吸收快,t1/2短 的藥物，為了維持血藥濃 度持續(xù)時間，減少給藥次 數(shù)將其制成緩釋片時，Cmax 某些藥由普通片制成緩釋片后為了使Cmax盡快 達到最大，AUC保持最大，采用療貫治療方法 較為理想 血濃血濃 度度 A C D B MIC Cmax Cmax 時間時間(t) 喹諾酮類為典型濃度依賴性 抗菌藥，濃度越高 ，病原 菌清除越快，細菌產(chǎn)生耐藥 的可能性越小，最好的評估 參數(shù)為AUIC與Cmax/MIC，良 好的AUIC和較高的Cmax/MIC

11、 可以預測臨床療效 Forrest研究發(fā)現(xiàn)，64例使用 喹諾酮類治療的肺炎患者中 UC024/MIC125時，療效和 細菌清除率為42%和26%，當 AUC024/MIC125時，兩者分 別為80和82%，因此認為， AUC024/MIC為125時為抗肺炎 鏈球菌的最低有效值 表表 氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的氟喹諾酮類藥物抗肺炎鏈球菌的 AUC/MICAUC/MIC及及Cmax/MICCmax/MIC比較表比較表 AUC=藥時曲紅下面積，Cmax =血漿藥物濃度峰值， MIC=最小抑菌濃度 藥物 劑量(mg) Cmax(mg/L) AUC(mgh/L) MIC90 AUIC Cmax/MIC

12、90 莫西 400 4.5 48 0.25 192 18 加替 400 3.4 32.4 0.5 64 6.8 左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7 圖圖 三種喹諾酮藥物三種喹諾酮藥物AUICAUIC比較比較 192 64 47.5 200 150 100 50 0 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧 5. 5. PK/PDPK/PD對給藥方對給藥方 案的指導意義案的指導意義 (1)(1)氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類日劑量單次給藥 提高抗菌活性 氨基糖苷類屬濃度依賴型抗生素其 Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān) 在日劑量不變情況下，單次給藥可 獲得比多次給藥

13、更高的Cmax，使 Cmax/MIC值增大，明顯提高抗菌活 性和臨床療效 但注意Cmax不得超過最低毒性劑量 Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98 降低耐藥性發(fā)生 體外試驗可見細菌與氨基糖苷類首次接觸 后，在藥物消除數(shù)小時再接觸時出現(xiàn)適應性 耐藥效應（adaptive resistsnce）是抗生 素后效應期（PA phase）藥物持續(xù)作用的 結(jié)果 日劑量單次給藥既提供相對高的藥物濃度 避免了首劑效應，此時氨基糖苷類殺菌效應 最佳 日劑量單次給藥可通過減少細菌與藥物接 觸時間降低產(chǎn)生鈍化酶的可能性 降低腎毒性 腎皮質(zhì)對氨

14、基糖苷的攝取具 有飽和性,血濃度高與近曲小管 的吸收無線性關(guān)系，高血藥濃度 也只能保持一定坪值因而相同日 劑量單次給藥Cmax相對較高，但 腎皮質(zhì)對藥物攝取并無明顯增加 一日多次或持續(xù)靜點時，盡管血 藥峰濃度較低，但維持時間長， 因而有較高比例的藥物被腎皮質(zhì) 所攝取，造成蓄積中毒 降低耳毒性降低耳毒性 本類藥的耳毒性取決于藥物在耳 蝸和淋巴中的蓄積程度,主要由 于血藥谷濃度較高而緩慢滲入內(nèi) 耳淋巴液蓄積所致；其次是接觸 時間長 短時較高血藥濃度在耳外淋巴不 會產(chǎn)生藥物蓄積,因此日劑量單 次給藥可減少內(nèi)耳的藥物降低耳 毒性 1 Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis

15、Clin Nirth Am ,200014(2):475 (2)(2)氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥 諾酮與氨基糖苷類同屬濃度 依賴性抗菌藥物，且有較長的后 效應,評價療效的主要參數(shù)為 Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧 氟沙星對革蘭陰性菌的24小時 AUC/MIC比值應在100以上，對肺 炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應 達2530,Cmax/MIC達8-10較合適. 給藥間隔可參考Cmax/ MIC , AUC/MIC T1/2和PAE ，多為每日 1-2次 (2)(2)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺類包括青霉素、頭 孢菌素、氨曲南等，為時間 依賴性抗菌藥物 TMIC是評定

16、該類藥物療效的 重要參數(shù) 要達到最大抗菌作用，應使 TMIC為給藥間隔40%50%以上 vT1/2大于2的-內(nèi)酰胺類12g，TMIC達12 小時如頭孢替坦,頭孢尼西到24小時如頭 孢曲松 vT1/2 為12-內(nèi)酰胺類氨曲南,頭孢唑啉, 頭孢他啶,頭孢噻肟，每日23次可使大部 分給藥間隔時間內(nèi)藥物濃度高于MIC vT1/2為3060min頭孢類和青霉素類需每日 多次給藥 v碳青霉素烯：亞胺培南,美洛培南對繁殖 期和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較 長PAE，因此可適當延長給藥間隔時間， 采取每日1-2次方案 0 12 3 456789 頭孢西丁頭孢西丁 頭孢甲肟頭孢甲肟 頭孢孟多頭孢孟多 孢頭噻

17、肟孢頭噻肟 頭孢呋辛頭孢呋辛 頭孢磺啶頭孢磺啶 頭孢唑肟頭孢唑肟 頭孢唑啉頭孢唑啉 頭孢他啶頭孢他啶 頭孢派酮頭孢派酮 拉他頭孢拉他頭孢 頭孢替坦頭孢替坦 頭孢曲松頭孢曲松 小時 T Knothe et al., 1984 頭孢曲松頭孢曲松B B頭孢噻肟頭孢噻肟B B MICMIC90 90 TMIC TMIC90 90(h) (h)MICMIC90 90 TMIC TMIC90 90(h) (h) 致病菌致病菌(mg/L)(mg/L)總總游離游離(mg/L)(mg/L)總總游離游離 大腸桿菌大腸桿菌0.060.0674.474.444.244.20.060.069.29.28.58.5 肺炎

18、克雷白氏菌肺炎克雷白氏菌0.1250.12567.067.036.836.80.1250.1258.28.27.57.5 奇異變形桿菌奇異變形桿菌0.0160.01687.887.857.557.50.030.0310.210.29.59.5 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌8 8C C25.025.010102 24.24.23.53.5 流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌0.10.169.369.339.039.00.10.18.58.57.87.8 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌0.10.169.369.339.039.00.40.46.56.55.85.8 0 0公斤成公斤成7 7人注射人注射1g1g藥物后，

19、總藥物濃度和游離藥物濃度超過藥物后，總藥物濃度和游離藥物濃度超過MICMIC90 90的時間 的時間(TMIC(TMIC90 90) )與 與MICMIC90 90A A A: MIC90的資料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的MIC90取自Neu等，1986。 B：藥代動力學資料取自Vozeh等1980。 C：這個數(shù)值很高，一般說頭孢曲松和頭孢噻肟對金黃色葡萄球菌的MIC差別不會這么大。Pfaller等（1993）測得頭孢曲松 對苯甲異惡唑青霉素敏感的金黃色葡萄球菌的MIC是4.0 MIC 50-90 TMIC%MIC 50-90 TMIC%

20、1 小時小時青霉素青霉素 2Mu q6H0.5166-55245041 12 小時小時頭孢噻肟頭孢噻肟 1.0 q8h0.25187-63 1 12 2 6352 8小時 小時頭孢曲松頭孢曲松 1.0 q24h0.25176-100127648 肺炎球菌（高耐）肺炎球菌（高耐） 方案方案藥物藥物半衰期半衰期 肺炎球菌（中介）肺炎球菌（中介） 血清濃度與血清濃度與MICMIC的比值的比值 6 2 0 4 12345678 （h） 0 10 8 6 2 0 4 12345678 （h) 0 ( g/mL) 血清濃度血清濃度血清濃度血清濃度/ MIC 10 8 100mg 頭孢地尼頭孢地尼 250m

21、g 頭孢克洛頭孢克洛 頭孢地尼頭孢地尼 頭孢克洛頭孢克洛 (金葡菌 MSSA) 血清濃度血清濃度 血清濃度血清濃度/MIC 化膿鏈球菌化膿鏈球菌 0 1.4 1.2 1.0 0.8 0.2 0.4 0.0 0.6 12345678 7.5h or over （h） 4.5h 7.43 10 8 6 2 0 4 12345678 （h） 0 ( g/mL)( g/mL) 1.11 100mg 頭孢地尼頭孢地尼 250mg 頭孢克洛頭孢克洛 頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較 血清濃度血清濃度 血清濃度血清濃度 肺炎鏈球菌（肺炎鏈球菌（PSSP） 1.11 （h） 2.4h

22、7.43 10 8 6 2 0 4 12345678 （h） 0 5.4h 0 1.4 1.2 1.0 0.8 0.2 0.4 0.0 0.6 12345678 ( g/mL)( g/mL) 100mg 頭孢地尼頭孢地尼 250mg 頭孢克洛頭孢克洛 全澤復全澤復頭孢克洛頭孢克洛 頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較 血清濃度血清濃度 血清濃度血清濃度 0 1.4 1.2 1.0 0.8 0.2 0.4 0.0 0.6 8 金葡菌金葡菌 （MSSA） 1.11 1234 7.2h 567 頭孢地尼頭孢地尼 100mg 頭孢地尼頭孢地尼 （h） 1.7h 7.43 10 8 6 2 0 4 12345678 頭孢克洛頭孢克洛 250mg 頭孢克洛頭孢克洛 （h） 0 頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較頭孢地尼與頭孢克洛藥動學比較 ( g/mL)( g/mL) 血清濃度血清濃度 血清濃度血清濃度 流感嗜血桿菌（流感嗜血桿菌（BLA-)BLA-) 6.6h 0 1.4 1.2 1.0 0.8 0.2 0.4 0.0 0.6 12345 6 78 （h） 1.7h 7.43 10 8 6 2 0 4 12345678 （h） 0 ( g/m