膀胱癌診療規(guī)范2018年版

1、膀胱癌診療規(guī)范（ 2018 年版）一、概述 膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最 常見的惡性腫瘤之一。全球范圍內(nèi)膀胱癌發(fā)病情況：發(fā)病率位 居所有惡性腫瘤第 11 位，其中男性發(fā)病率為 9.0/10 萬，位列 男性惡性腫瘤的第 7 位；女性為 2.2/10 萬，位列女性十位之 后；死亡率位居所有腫瘤的第十三位，男性及女性死亡率分別 為 3.2/10 萬 0.9/10 萬，死亡率位列男性惡性腫瘤第 9 位。膀胱癌發(fā)病存在地區(qū)性、種族性及性別的差異，可見于各 年齡段，高發(fā)年齡 5070 歲，且隨著年齡增加，發(fā)病率也逐漸 增加。根據(jù)2010年至2014年美國SEER數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，膀胱癌 確

2、診時的中位年齡為 73 歲，中位死亡年齡為 79 歲。據(jù)全國腫瘤登記中心統(tǒng)計， 2009 年膀胱癌發(fā)病率為 6.61/10 萬，人口標準化率為 3.03/10 萬。男、女性發(fā)病率分 別為 11.41/10 萬和 3.51/10 萬，男性是女性的 3.3 倍；死亡 率為 2.60/10 萬，男、女性膀胱癌的死亡率分別為 3.75/10 萬 和 1.24/10 萬，男、女性之比為 2.97: 1 。2016 年我國預(yù)測數(shù)據(jù)顯示新發(fā)膀胱癌 8.05 萬例，其中男 性 6.21 萬例（男性惡性腫瘤第 6 位）、女性 1.84 萬例；死亡 3.29 萬例，其中男性 2.51 萬例（男性惡性腫瘤第 11

3、位）、女 性 0.78 萬例。膀胱癌是嚴重威脅人群健康的惡性腫瘤之一，規(guī)范和提高 膀胱癌的診斷及治療水平具有重要意義。二、膀胱癌的危險因素膀胱癌的發(fā)生發(fā)展是復(fù)雜、多因素、多步驟的病理過程， 其具體發(fā)病機制尚未完全闡明，研究證實：內(nèi)在的遺傳因素與 外在環(huán)境因素均有重要作用。外在危險因素包括吸煙和長期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品。吸煙是 膀胱癌最為確定和最主要的致病危險因素，與煙中含有的芳香 胺類化合物 4- 氨基聯(lián)苯有關(guān)系。約 50%的膀胱癌患者有吸煙 史，吸煙可使膀胱癌的患病風險增加 25 倍，并與吸煙強度和 時間成正比。戒煙后膀胱癌的患病風險會逐漸下降。在職業(yè)環(huán)境中長期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品芳香胺類化合物也是

4、 重要的致病危險因素，如多環(huán)芳烴和氯代烴、B-萘胺、4-氨基聯(lián)苯等。膀胱內(nèi)長期慢性炎癥刺激及長期異物刺激（留置導(dǎo)尿管、 結(jié)石）與發(fā)生膀胱癌關(guān)系密切，主要病理類型為鱗狀細胞癌和 腺癌，確診時多為晚期，預(yù)后差。既往接受過環(huán)磷酰胺化療、 盆腔放療、濫用非那西汀等均可增加患膀胱癌的風險。膀胱癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳及基因異常有關(guān)，有家族史者發(fā) 生膀胱癌的危險性明顯增加，但具體機制尚需進一步研究證 實。三、膀胱癌的診斷依據(jù)患者病史、癥狀及體征，結(jié)合實驗室檢查、影像學(xué)檢 查、尿細胞學(xué)及尿腫瘤標記物檢查、膀胱鏡檢查做出臨床診 斷。膀胱鏡是最重要的檢查，通過膀胱鏡下活檢進行病理檢查 是診斷膀胱癌的金標準。上尿路的影

5、像學(xué)檢查可了解是否合并 腎盂和（或）輸尿管腫瘤。 膀胱癌臨床診斷流程見圖 1。圖1膀胱癌臨床診斷流程（一）膀胱癌的臨床癥狀及體征血尿是膀胱癌患者最常見的臨床表現(xiàn)，約80%90喲患者以間歇性、無痛性全程肉眼血尿為首發(fā)癥狀。尿色可呈淡紅色 或深褐色不等，多為洗肉水色，可形成血凝塊。初始血尿的患 者，常提示膀胱頸部病變，終末血尿提示病變位于膀胱三角 區(qū)、膀胱頸部或后尿道。少數(shù)患者僅表現(xiàn)為鏡下血尿。血尿的嚴重程度、持續(xù)時間長短及出血量與腫瘤惡性程度、分期、大小、數(shù)目、形態(tài)并不一致。另一常見的癥狀是膀胱刺激征，即尿頻、尿急、尿痛，這 類情況常見于肌層浸潤性膀胱癌或者原位癌。其他癥狀包括腫 瘤阻塞輸尿管所

6、致的腰部不適、下肢水腫等。晚期患者在就診 時已出現(xiàn)體重減輕、腎功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表現(xiàn)。部分患者是體檢或因其他疾病進行例行檢查時偶然發(fā)現(xiàn)膀 胱腫瘤。體征： 膀胱癌患者一般無臨床體征，因此查體對早期患者 （如 Ta、 Tl 期等）的診斷價值有限。觸及盆腔包塊是局部晚 期腫瘤的表現(xiàn)。（二）影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查包括超聲檢查、 CT 及 CT 尿路造影（ CTU）、 MRI及磁共振泌尿系水成像（MR） 靜脈尿路造影（IVU）、胸 部X線攝片/胸部CT等。主要目的是了解膀胱病變程度、胸腹 盆腔臟器、腹膜后和盆腔淋巴結(jié)及上尿路情況，利于判斷膀胱 癌臨床分期。1. 超聲檢查 超聲檢查是診斷膀胱癌最常

7、用、最基本的檢查項目，包括 腹、盆腔超聲檢查，同時檢查腎臟、輸尿管、前列腺、盆腔和 腹膜后淋巴結(jié)及其他臟器（如肝臟等）情況。超聲檢查可通過經(jīng)腹、經(jīng)直腸 / 陰道、經(jīng)尿道三種途徑進行。經(jīng)腹超聲檢查診斷膀胱癌的敏感度為63%98%，特異度為 99%。可以同時檢查腎臟、輸尿管和腹部其他臟器。經(jīng)直腸 / 陰道超聲檢查只須有適當?shù)哪蛄考纯蛇M行，能清 楚顯示膀胱三角區(qū)、膀胱頸和前列腺，能近距離觀察腫瘤基底 部，對判斷腫瘤浸潤深度優(yōu)于經(jīng)腹部超聲檢查，適用于膀胱不 能充盈的患者。經(jīng)尿道超聲檢查需在尿道表面麻醉下進行，雖然其影像清 晰，判斷腫瘤分期準確度比較高，但屬于有創(chuàng)傷性檢查，未廣 泛應(yīng)用。彩色多普勒超聲檢

8、查可顯示腫瘤基底部血流信號，但腫 瘤血流征象對腫瘤分期、分級判斷價值有限。對比增強超聲（CEU$及三維超聲聯(lián)合 CEUS對改善膀胱 腫瘤的發(fā)現(xiàn)率和預(yù)測其浸潤程度具有一定意義。超聲圖表現(xiàn)： 膀胱腫瘤的在超聲上表現(xiàn)為突向膀胱腔內(nèi)的 低回聲、斑片狀或水草樣病變，不隨體位移動；或膀胱壁表面 不規(guī)整，膀胱壁層次結(jié)構(gòu)中斷消失；或強回聲或混合回聲結(jié)節(jié) 或腫塊，呈乳頭狀或菜花狀，有蒂或無蒂；腫瘤可單發(fā)或多 發(fā)。彩色多普勒檢查能顯示腫瘤內(nèi)或邊緣的血流信號。2. CT檢查CT檢查（平掃+增強掃描）：能診斷和評估膀胱腫瘤浸潤范圍。若膀胱鏡檢查顯示腫瘤為寬基底無蒂、惡性度高、有肌層浸潤的可能時建議 CT檢查以了解腫瘤

9、的浸潤范圍。CT檢查可以發(fā)現(xiàn)較小腫瘤（15mm,判斷淋巴結(jié)及臨近器官的是否受侵 犯及轉(zhuǎn)移；但對原位癌及輸尿管顯示欠佳；難以準確區(qū)分非肌 層浸潤膀胱癌（Ta、T1）和T2期膀胱癌，難以鑒別腫大淋巴 結(jié)是轉(zhuǎn)移還是炎癥。研究顯示肌層浸潤性膀胱癌患者 CT 檢查 的準確率為 54.9%， 39%分期偏低， 6.1% 分期偏高。CT檢查表現(xiàn)為膀胱壁局部增厚或向腔內(nèi)突出的腫塊。腫塊 形態(tài)多種多樣，常表現(xiàn)為乳頭狀、菜花狀和不規(guī)則形。外緣一 般較光滑，腫瘤向壁外侵犯時可顯示為膀胱壁外緣毛糙。較大 腫塊內(nèi)緣常見砂粒狀鈣化影，大而表淺的腫瘤可出現(xiàn)膀胱輪廓 變形。平掃腫塊 CT值3040HU,增強后呈不均勻明顯強化

10、。 腫瘤向壁外生長時，表現(xiàn)為膀胱輪廓不清楚，膀胱周圍脂肪層 消失，并可累及鄰近的組織器官，可顯示盆腔或腹膜后腫大淋 巴結(jié)。CT泌尿道成像（CTU :膀胱多發(fā)性腫瘤、高危腫瘤及膀胱 三角區(qū)腫瘤患者建議行 CT/CTU 檢查， CTU 能提供更多的泌尿 系統(tǒng)信息（包括上尿路、周圍淋巴結(jié)和鄰近器官的狀態(tài)），可替代傳統(tǒng) IVU 檢查。3.MRI 檢查MRI 檢查具有良好的軟組織分辨率，能夠診斷并進行腫瘤 分期。膀胱癌 T1WI 表現(xiàn)為尿液呈極低信號，膀胱壁為低至中 度信號，而膀胱周圍脂肪為高信號。 T2WI 表現(xiàn)尿液呈高信 號，正常逼尿肌呈低信號，而大多數(shù)膀胱腫瘤為中等信號。低 信號的逼尿肌出現(xiàn)中斷現(xiàn)

11、象提示肌層浸潤。動態(tài)增強 MRI 能顯示是否有肌層浸潤，準確度高于 CT 或 非增強MR；對v T3a的腫瘤準確率優(yōu)于 CT檢查，對淋巴結(jié)的 顯示與CT相仿。MRI對膀胱癌的分期評估準確率為72%96， 32%出現(xiàn)分期過高，但在鑒別腫瘤是否浸潤肌層以及是 否局限于膀胱的準確率為 85%和 82%。在評估是否有骨轉(zhuǎn)移方 面MRI敏感度高于CT,甚至優(yōu)于核素骨掃描。膀胱腫瘤的平均表觀彌散系數(shù)（ADC較周圍組織低，彌散加權(quán)成像（ DWI 在評估腫瘤侵犯周圍組織中有價值。磁共振水成像（MRU檢查：在不使用對比劑的情況下， MRU能顯示整個泌尿道，顯示上尿路梗阻部位及原因、是否有 上尿路腫瘤等。 MRU

12、特別適用于對比劑過敏或腎功能不全患 者、 IVU 檢查腎臟不顯影及伴有腎盂輸尿管積水患者。4. 靜脈尿路造影檢查（ IVU）IVU 檢查的主要目的是顯示是否伴有上尿路腫瘤。由于 IVU 檢查診斷上尿路腫瘤的陽性率低，漏診風險比較高，特別 是小的上尿路腫瘤或尿路積水不顯影時更容易漏診。CTU、 MRU檢查可獲得更清晰的圖像，現(xiàn)已經(jīng)逐步替代 IVU 檢查。5. X線攝片/胸部CT檢查胸部正、側(cè)位 X 線攝片是膀胱癌患者手術(shù)前的常規(guī)檢查項目，了解有無肺部轉(zhuǎn)移，是判定臨床分期的主要依據(jù)之一，也 是術(shù)后隨訪的常規(guī)檢查項目。肺轉(zhuǎn)移瘤在胸部X 線片上可表現(xiàn)為單個、多發(fā)或大量彌漫分布的圓形結(jié)節(jié)性病灶。對肺部轉(zhuǎn)

13、移 最敏感的檢查方法是胸部CT,對肺部有結(jié)節(jié)或肌層浸潤性膀胱癌擬行全膀胱切除的患者推薦行胸部CT以明確有無轉(zhuǎn)移。6. 全身骨顯像 主要用于檢查有無骨轉(zhuǎn)移病灶以明確腫瘤分期，不是常規(guī)檢查項目。膀胱癌患者出現(xiàn)骨痛或血清堿性磷酸酶升高，懷疑 有骨轉(zhuǎn)移可能時推薦進行檢查；擬行根治性膀胱切除的患者若 懷疑有骨轉(zhuǎn)移風險時建議檢查。全身骨顯像是目前臨床上檢測骨轉(zhuǎn)移最常用的方法，敏感 度高。可以對全身骨骼進行觀察，比 X 線片提前 36 個月發(fā) 現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶。膀胱癌骨轉(zhuǎn)移灶為溶骨性改變，多表現(xiàn)為異常放射性濃 聚，少數(shù)表現(xiàn)為放射性稀疏、缺損。脊柱是骨轉(zhuǎn)移的常見部 位，其次為盆骨、肋骨、顱骨及股骨、肱骨的近端。骨

14、顯像對 骨轉(zhuǎn)移瘤的特異度不高，尤其是對單發(fā)或少發(fā)病灶的良惡性鑒 別需要CT掃描或MRI檢查確認。7. PET-CT 檢查由于示蹤劑氟脫氧葡萄糖（FDG經(jīng)腎臟排泌到膀胱，影 響膀胱內(nèi)較小腫瘤及膀胱周圍區(qū)域淋巴結(jié)的顯影，且費用較 高，不是常規(guī)檢查項目。 PET-CT 診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率優(yōu) 于CT和MR,可應(yīng)用于肌層浸潤性膀胱癌患者的術(shù)前分期、 對晚期膀胱患者了解轉(zhuǎn)移情況及療效評價。因顯像機制不同， PET-CT尚不能取代 MRI和骨掃描在骨轉(zhuǎn)移瘤診斷方面作用。（三）尿細胞學(xué)及腫瘤標記物檢查 尿液相關(guān)檢查包括尿脫落細胞學(xué)檢查和尿腫瘤標志物的檢 測。1. 尿脫落細胞學(xué)檢查針對尿液或膀胱沖洗標本的尿

15、細胞學(xué)檢查是膀胱癌診斷和 術(shù)后隨診的主要方法之一。尿液中檢測出癌細胞是腎盂癌、輸 尿管癌和膀胱癌的定性診斷之一。尿脫落細胞學(xué)檢查的敏感度 約為 13%75%，特異度約為 85%100%。尿脫落細胞學(xué)檢查的 敏感度與腫瘤分級呈正相關(guān)，高級別腫瘤（包括原位癌）有較 高的敏感度， G3 和高級別尿路上皮癌及原位癌者陽性率可高 達84%在G1和低級別腫瘤中的敏感度為 16%雖然尿細胞學(xué) 結(jié)果評估會受到脫落細胞少、尿路感染、結(jié)石或膀胱灌注治療 等因素影響，但總體特異度超過 90%。尿中發(fā)現(xiàn)可疑癌細胞患 者，需多次檢查核實，避免假陽性結(jié)果。尿細胞學(xué)檢查必須與 膀胱鏡檢查及影像學(xué)檢查同時進行，以降低漏診率。

16、由于在尿液中長時間浸泡會造成脫落細胞退變，建議留取晨起第二次小便的尿液并盡快送檢。流式細胞分析技術(shù)可應(yīng)用于尿細胞學(xué)檢查，但臨床上不能 替代常規(guī)尿細胞學(xué)檢查。2. 尿液膀胱腫瘤標志物檢查 由于尿液細胞學(xué)的敏感度低，目前研究出多種尿液膀胱腫 瘤標志物檢查技術(shù)，美國 FDA批準的膀胱癌尿液標志物檢測方 法包括核基質(zhì)蛋白 22 （NMP22、膀胱腫瘤抗原（BTA）、免疫- 細胞檢查（ImmunoCyt）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FB/FDP）和熒 光原位雜交（FISH）等。其他包括：端粒酶、存活素、微衛(wèi)星 分析、細胞角蛋白檢查等，在檢測膀胱癌的臨床研究中顯示了 較高的敏感度，但是特異度均低于尿細胞學(xué)檢查。

17、因尿液腫瘤標志物檢測的敏感度高但特異度相對較低，尚 未在臨床上廣泛應(yīng)用。迄今為止，對膀胱癌患者，沒有任何一 種尿腫瘤標志物能夠取代膀胱鏡檢查和尿細胞學(xué)檢查。（四）膀胱鏡檢查及活檢 膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱癌最可靠的方法，也是術(shù)后 復(fù)發(fā)監(jiān)測的主要手段之一。原位癌主要依靠膀胱鏡檢查，常規(guī) 影像學(xué)方法很難診斷（ CT 尿路造影、 IVU 或超聲等）。膀胱鏡 檢查包括普通硬性膀胱鏡及軟性膀胱鏡檢查，鼓勵常規(guī)行無痛 膀胱鏡檢查。若有條件，建議使用軟性膀胱鏡檢查，與硬性膀 胱鏡相比，該方法具有損傷小、視野無盲區(qū)、相對舒適等優(yōu)點。膀胱鏡檢查可以明確膀胱腫瘤的數(shù)目、大小、形態(tài)（乳頭 狀的或廣基的） 、部位、

18、生長方式及周圍膀胱黏膜的異常情 況，同時可以對腫瘤和可疑病變進行活檢以明確病理類型及分 化程度。當尿脫落細胞學(xué)檢查陽性或膀胱黏膜表現(xiàn)異常時，建議行 選擇性活檢，以明確診斷和了解腫瘤范圍。尿細胞學(xué)陽性而膀 胱黏膜正常、懷疑有原位癌存在時，應(yīng)考慮行隨機活檢。原位 癌、多發(fā)性癌或腫瘤位于膀胱三角區(qū)或頸部時，伴發(fā)尿道前列 腺部癌的危險性增加，建議行前列腺部尿道活檢明確病理。由于發(fā)現(xiàn)原位癌的可能性很低（低于 2%），目前不推薦對 非肌層浸潤性膀胱癌的正常膀胱黏膜進行常規(guī)的隨機活檢或選 擇性活檢。膀胱鏡檢查有可能引起泌尿男生殖系統(tǒng)感染、尿道及膀胱 出血、尿道損傷和尿道狹窄等并發(fā)癥。1. 熒光膀胱鏡（ fl

19、uorescence cystoscopy ） : 熒光膀胱鏡檢查是通過向膀胱內(nèi)灌注光敏劑，如 : 5- 氨基 酮戊酸（5-ALA）、HAL吡柔比星，產(chǎn)生的熒光物質(zhì)能高選擇 性積累在新生的膀胱黏膜組織中，在激光激發(fā)下病灶部位顯示 為紅色熒光，與正常膀胱黏膜的藍色熒光形成鮮明對比，能夠 發(fā)現(xiàn)普通膀胱鏡難以發(fā)現(xiàn)的小腫瘤或原位癌，檢出率可以提高14%25%。懷疑有膀胱原位癌或尿細胞學(xué)檢查陽性而普通膀胱鏡檢查 黏膜正常時，建議選擇熒光膀胱鏡檢查。熒光膀胱鏡檢查診斷膀胱癌的特異度63%，低于普通膀胱鏡( 81%)。特異度相對不高的原因與炎癥、近期膀胱腫瘤電切 術(shù)和膀胱灌注治療等會導(dǎo)致假陽性結(jié)果。2. 窄

20、譜光成像膀胱鏡 (narrow band imaging ， NBI)NBI 的原理是通過濾光器過濾掉普通內(nèi)鏡光源所發(fā)出紅、 藍、綠中的寬帶光譜，選擇415nm、 540nm 窄帶光。與傳統(tǒng)白光模式內(nèi)鏡相比，顯示膀胱黏膜表面微細結(jié)構(gòu)和黏膜下血管較 清楚，立體感更強，有助于微小病灶的早期發(fā)現(xiàn)與診斷，能提 高膀胱原位癌的檢出率，能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。文獻報道 NBI 膀 胱鏡對膀胱原位癌診斷的敏感度、特異度和準確率均優(yōu)于普通 膀胱鏡。只能通過 NBI 發(fā)現(xiàn)而普通膀胱鏡未發(fā)現(xiàn)的腫瘤占 17.1%。約 42%尿細胞學(xué)陽性而普通膀胱鏡檢陰性患者在接受 NBI 膀胱鏡檢查時發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。3. 診 斷 性 經(jīng)

21、尿 道 膀 胱 腫 瘤 電 切 術(shù) ( transurethral resection of bladder tumors， TURBt)如果影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)有腫瘤樣病變，可以省略膀胱 鏡檢查，直接行診斷性 TURB。目的包括：切除腫瘤；明確腫 瘤的病理診斷和分級、分期，為進一步治療以及預(yù)后判斷提供依據(jù)。四、膀胱癌的組織病理學(xué)及分期（一）膀胱癌的組織學(xué)類型目前，膀胱腫瘤組織學(xué)分類推薦采用2016年WHO尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類分類標準（第 4版）。包括最 常見的尿路上皮腫瘤，其他如鱗狀細胞腫瘤、腺性腫瘤、臍尿 管癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、黑色素細胞腫瘤、間葉來源腫瘤等。 膀胱癌主要包括尿路上

22、皮（移行細胞）癌、鱗狀細胞癌和腺 癌，其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，占膀胱癌的90%以上，膀胱鱗狀細胞癌約占 3%7%;膀胱腺癌比例2%本指南 主要探討膀胱尿路上皮癌的診斷及治療。2016版WHO膀胱尿路上皮癌分類標準與 2004版有部分變 化（表1、表2）。表1 WHO 2004版及2016版非浸潤性膀胱尿路上皮腫瘤區(qū)別2004 版2016 版尿路上皮原位癌尿路上皮原位癌低級別乳頭狀尿路上皮癌低級別乳頭狀尿路上皮癌高級別乳頭狀尿路上皮癌高級別乳頭狀尿路上皮癌乳頭狀尿路上皮癌伴內(nèi)翻性結(jié)構(gòu)低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀瘤低度惡性潛能的尿路上皮乳頭狀瘤尿路上皮乳頭狀瘤尿路上皮乳頭狀瘤內(nèi)翻性尿路上皮乳

23、頭狀瘤內(nèi)翻性尿路上皮乳頭狀瘤惡性潛能未定的尿路上皮增生尿路上皮異型增生乳頭狀尿路上皮癌伴內(nèi)翻結(jié)構(gòu)，顧名思義具有內(nèi)翻結(jié)構(gòu)， 癌細胞和腫瘤結(jié)構(gòu)特點類似于低級別或高級別尿路上皮癌。缺 少間質(zhì)反應(yīng)，不浸潤固有肌層。惡性潛能未定的尿路上皮增生，是指上皮明顯增厚（一般 10層），細胞密度增加，但是沒有或僅有輕度細胞異型性，沒有真乳頭結(jié)構(gòu)。2/3的患者之前發(fā)生、或同時存在、或 者后續(xù)進展為尿路上皮腫瘤。5年有將近40%患者進展為尿路上皮腫瘤。尿路上皮異型增生是指細胞和結(jié)構(gòu)具有腫瘤前特點，但是又達不到診斷尿路上皮原位癌的標準。實際應(yīng)用中，不同病理 醫(yī)師之間的一致性較低，CK20 Ki-67增值指數(shù)（一般50沁

24、和P53蛋白表達有助于該類型的診斷。尿路上皮異型增生和浸 潤性尿路上皮癌發(fā)生相關(guān)，進展的發(fā)生率為15%-19%表2 WHO 2004版及2016版浸潤性膀胱尿路上皮癌組織學(xué)亞型的區(qū)別2004 版2016 版浸潤性尿路上皮癌浸潤性尿路上皮癌伴多向分化伴鱗狀分化（包括伴鱗樣分化、腺樣分化和滋養(yǎng)層分化等）伴腺樣分化巢狀尿路上皮癌亞型（包括大巢狀型）伴滋養(yǎng)層分化微囊尿路上皮癌亞型巢狀亞型微乳頭尿路上皮癌亞型微囊型淋巴上皮瘤樣尿路上皮癌亞型微乳頭型彌漫性/漿細胞樣/印戒細胞樣尿路上皮癌亞型淋巴上皮瘤樣肉瘤樣尿路上皮癌亞型淋巴瘤樣合漿細胞樣巨細胞尿路上皮癌亞型肉瘤樣低分化型尿路上皮癌業(yè)型巨細胞樣富含脂質(zhì)尿

25、路上皮癌亞型透明細胞型透明細胞尿路上皮癌亞型富含脂質(zhì)未分化（二）膀胱癌的組織學(xué)分級、免疫組化及分子分型膀胱癌的分級與復(fù)發(fā)和侵襲行為密切相關(guān)。膀胱腫瘤的惡性程度以分級（Grade）表示。目前普遍采用 WH（分級法（WHO1973，WHO 2004。1973年 WHO分級標準根據(jù)癌細胞的分化程度將膀胱癌分為高分化、中分化和低分化3級，分別用Grade1、2、3 或 Grade I、口、川表示。WHO 2004年分級標準將尿路上皮腫瘤分為乳頭狀瘤、低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤（Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential, PU

26、NLM）低級另U乳頭狀尿路上皮癌（low grade ）和高級別乳頭狀尿路上皮癌（high grade ）。推薦采用2004年及2016版的分級標準（表3、圖 2）表3 WHO 1973年及2004年膀胱尿路上皮癌惡性程度分級系統(tǒng)WHO 1973年 分級WHO 2004年 分級乳頭狀瘤乳頭狀瘤低度惡性潛能尿低級別乳頭狀高級別乳頭狀Grade 1 :高分化路上皮乳頭狀瘤Grade 2 :中分化一*尿路上皮癌Grade 3 :低分化尿路上皮癌圖2 WHO 1973及WHO 2004旁胱腫瘤分級方法對比a（O 1973 分級 1二1PUNLMP低綴別高級別UrHO 2004 分級 |11免疫組化檢測

27、應(yīng)用和分子分型：近年來國際病理協(xié)會（ISUP）提出了常用的標志物。Uroplakin III 最特異，但是敏感度較低（19%60%。而 Uroplakin 和 Uroplakin III一樣特異，敏感度更高（63%77%。GATA3是另一個常用的標 志物，67%90喲尿路上皮癌表達。100%勺病例表達 CK7,而 67%勺病例表達CK20, 50%62喲病例共同表達 CK7和 CK20 14%的高級別尿路上皮癌不表達 CK7和CK20而高級別尿路上 皮癌表達CK343 E12。P63是另一個高表達的蛋白（81%92%。 還有S-100P也是尿路上皮癌一個有用的標志物。尿路上皮癌分子分型根據(jù) C

28、K5/6、CD44 CK20和P53表達 情況分為基底樣型（Basal ）、管腔樣型（Luminal ）和野生型 P53樣型，與預(yù)后相關(guān)，基底樣型預(yù)后最差，野生型P53樣型預(yù)后最好。（三）膀胱癌的分期采用最廣泛的是美國癌癥分期聯(lián)合委員會（ AmericanJoint Committee on Cancer Staging , AJCQ 制訂的 TNM分 期系統(tǒng)，推薦應(yīng)用2017年第8版。根據(jù)腫瘤是否浸潤膀胱肌層分為非肌層浸潤性膀胱癌（ Non-muscle-invasive Bladder Cancer NMIBC）和 肌層浸潤性膀胱癌 （Muscle-invasive Bladder Can

29、cer MIBC ）（表 4）。表4 2017年AJCC膀胱癌TNM分期原發(fā)腫瘤（T）TX不能評估原發(fā)腫瘤T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Ta非浸潤性乳頭狀癌Tis原位癌（扁平腫瘤）T1腫瘤侵及上皮下結(jié)締組織T2腫瘤侵犯肌層T2a腫瘤侵及淺肌層（內(nèi)側(cè)1/2）T2b腫瘤侵及深肌層（外側(cè)1/2）T3腫瘤侵及膀胱周圍組織T3a顯微鏡下可見腫瘤侵及膀胱周圍組織T3b肉眼可見腫瘤侵及膀胱周圍組織（膀胱外腫 塊）T4腫瘤侵及以下任何一器官或組織：前列腺、精 囊、子宮、陰道、盆壁、腹壁T4a腫瘤侵及前列腺、精囊、子宮或陰道T4b腫瘤侵犯盆壁或腹壁N （區(qū)域性淋巴結(jié)）：NX區(qū)域性淋巴結(jié)無法評估NO無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1真骨盆

30、腔單個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（膀胱周圍、閉孔、 髂內(nèi)、髂外及骶前淋巴結(jié)）N2真骨盆腔多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（膀胱周圍、閉孔、髂內(nèi)、髂外及骶骨前淋巴結(jié)）N3髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M （遠處轉(zhuǎn)移）MX無法評估遠處轉(zhuǎn)移M0無遠處轉(zhuǎn)移M1有遠處轉(zhuǎn)移M1a非區(qū)域淋巴結(jié)（超過髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以上的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）M1b其他部位及臟器的遠處轉(zhuǎn)移膀胱癌診斷及病理分級、分期的基本原則如下。1. 需詢問病史，體格檢查、超聲、泌尿系CT/MRI檢查或CTU/MRI檢查、胸部 X線/或胸部CT檢查。2. 懷疑膀胱癌的患者應(yīng)行膀胱鏡檢查；對可能需要行根治 性膀胱切除術(shù)或需要化療的患者，建議同時病理活檢；部分患 者行診斷性TURBT明確病理結(jié)果及病理分期

31、。3. 懷疑原位癌、尿脫落細胞陽性而無明確腫瘤、無黏膜異 常者應(yīng)考慮隨機活檢，可選擇熒光膀胱鏡或 NBI膀胱鏡檢 查。4. 肌層浸潤性膀胱癌有骨痛或堿性磷酸酶升高懷疑有骨轉(zhuǎn) 移者，建議骨掃描檢查。5. 尿膀胱腫瘤標志物是一種無創(chuàng)檢查方法，對可疑尿路上 皮腫瘤診斷；中、高危尿路上皮癌患者術(shù)后是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有輔 助作用。6. 推薦采用膀胱癌2017 TNM分期系統(tǒng)（AJCC進行病理 學(xué)分期；推薦采用2016版WH腸胱尿路上皮癌分類標準。五、膀胱癌的治療原則非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer ，NMIBC的標準治療手段首選經(jīng)尿道膀胱腫 瘤電

32、切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)危險決定膀胱內(nèi)灌注治療方案。非肌層浸潤性膀胱癌治療流程（圖3）。TURBTBC灌注治療（單純is）低 危NIMBC原發(fā)，單發(fā)raG，（低級別），直3cm 沒 有cis術(shù)后即刻膀 徑胱灌注中 危NIMBC*不符合低危和高危高危NIMBC符合以下條件之一T1G3CIS同時符乍合 多發(fā)復(fù)發(fā)和直徑c的TW氐級別腫瘤無復(fù)發(fā)繼續(xù)隨訪術(shù)后即刻膀胱灌注誘導(dǎo)及維持灌注術(shù)后即刻膀 胱灌注誘導(dǎo)及維持灌注*隨訪TUR多次復(fù)發(fā)的MBCCIS和T1G3瘤經(jīng)-TURBT灌注無效不元全緩軍或進隨訪TUR根治性膀丿

33、胱切除術(shù)-隨訪NMIBCMIBC重新評估， 灌注及隨方評估全身，況，按IIB治療圖3 非肌層浸潤性膀胱癌治療流程肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（ muscle-invasive bladder cancer , MIBC）、鱗狀細胞癌、腺癌、臍尿管癌等以外科手術(shù) 為主的綜合治療，手術(shù)主要為根治性膀胱切除術(shù)；部分患者可 選擇行膀胱部分切除術(shù)； T2-T4aN0M0 期膀胱尿路上皮癌可選 擇術(shù)前新輔助化療，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果的高危因素決定是否輔 以術(shù)后全身化療和（或）放療。轉(zhuǎn)移性膀胱癌以全身化療為 主，可用姑息性手術(shù)、放療緩解癥狀。 肌層浸潤性膀胱癌治 療流程（圖 4）。圖4肌層浸潤性膀胱癌治療流程六、非

34、肌層浸潤性膀胱癌的治療（NMIBQ （ Ta, T1和Tis ）（一）非肌層浸潤性膀胱癌的危險度分級非肌層浸潤性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜層（Tis、Ta）及固有層（T1），且肌層未見浸潤的膀胱乳頭狀惡性腫瘤，既 往稱為表淺性膀胱癌（ superficial bladder cancer），約75%的患者初診時為非肌層浸潤性膀胱癌，其中Ta占70%T1占20% Tis占10% Ta和T1分期雖然都屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但兩者的生物學(xué)特性有顯著不同，固有層內(nèi)血管及 淋巴管豐富，因此T1期容易發(fā)生擴散。影響NMIBC復(fù)發(fā)和進展的危險因素包括：腫瘤的數(shù)量、大小、分期、分級、復(fù)發(fā)頻率、是否存在原位癌。

35、與復(fù)發(fā)相關(guān)的主要危險因素包括腫瘤的數(shù)量（ 8個）和復(fù)發(fā)頻率（1次/年）；與進展相關(guān)的主要危險因素包括分期（T1）、分級（G3或高級別）和存在原位癌。根據(jù)復(fù)發(fā)風險及預(yù)后的不同，NMIBC可分為以下3組（表5）。表5 NMIBC風險分組低危NMIBC原發(fā)、單發(fā)、T魚6（低級別尿路上皮癌人 晝徑?jīng)]有 CS衛(wèi)（注；必須同時具 備以上條件才足低危非肌層浸潤性膀 胱癌）中危NMIBC所有不包含在低危和高危分類中的 MiBC高危NMIRC以F任何一項：（DT|期腫瘤G3（或高級別尿路上皮 痛）CIS同時滿足；多發(fā)、眞發(fā)和直 徑3cn）的TM1G2（或彳啓別屎銘上皮癌（二）手術(shù)治療1. 經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（

36、TURB）及并發(fā)癥（1） TURBt既是非肌層浸潤性膀胱癌的標準治療方式，也是重要診斷方法，因其具有創(chuàng)傷小、出血少、術(shù)后恢復(fù)快的 優(yōu)點，是非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方式。膀胱腫瘤確切 的病理類型、分級、分期均可根據(jù)首次TURBt后的病理結(jié)果確定。TURBt 兩個目的：一是切除肉眼可見的全部腫瘤，二是切 除腫瘤組織進行病理分級、分期。腫瘤完全切除的方式包括分塊切除（包括腫瘤、膀胱壁基 底及切除區(qū)域邊緣）或整塊切除（用單極或雙極電切、銩激光 或欽激光整塊切除腫瘤是可行的，約96% 100%勺患者切除標本中有逼尿?。?。如果腫瘤較小（小于1cm）,可以將腫瘤與其基底的部分膀胱璧一起切除送病理檢查；

37、如果腫瘤較大，則行分塊切除， 先切除腫瘤的突起部分、然后切除腫瘤的基底部分，切除直至 露出正常的膀胱壁肌層，標本中需包含膀胱肌層成分。在所有 可見腫瘤被切除完畢后，應(yīng)用電切環(huán)多切一片基底組織或用活 檢鉗鉗取小塊基底組織送病理檢查，利于確定病理分期及下一 步治療方案。 TURBt 時盡量避免燒灼，以減少對標本組織的破 壞。門診膀胱鏡檢查時發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)小 Ta/G1 腫瘤可選擇直接電 灼治療，能減輕治療負擔，是可選擇的治療手段之一，目前尚 無前瞻性比較研究來評估腫瘤的預(yù)后。Meta 分析 12 項隨機對照研究，共 2258 例肌層非浸潤性 膀胱癌采用熒光膀胱鏡引導(dǎo)下手術(shù)，與常規(guī)手術(shù)相比能顯著降 低術(shù)

38、后復(fù)發(fā)率、延長首次復(fù)發(fā)時間間隔，延長無復(fù)發(fā)生存時 間，提高腫瘤檢出率，但未能顯著降低進展為肌層浸潤性膀胱 癌的風險。研究顯示 NBI 指示下進行膀胱腫瘤電切手術(shù)，與白光下電 切術(shù)相比，能夠降低低危非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率（ 5.6%及 27.3%）。根據(jù)上述研究結(jié)果，采用熒光引導(dǎo)下的電切或 NBI 引導(dǎo)下 TURBt,能提高腫瘤的發(fā)現(xiàn)率，但能否提高患者總體療效尚有 待進一步證實。（2）TURBt 術(shù)后并發(fā)癥： TURBt 術(shù)后早期最常見的并發(fā) 癥是少量血尿和膀胱刺激癥狀，常能自行緩解，主要并發(fā)癥包 括膀胱穿孔、持續(xù)性出血和尿道狹窄。1）膀胱穿孔： 應(yīng)分辨穿孔屬于腹膜內(nèi)還是腹膜外。

39、對于 腹膜外穿孔，可延長留置導(dǎo)尿管時間，一般可以自愈。對于腹 膜內(nèi)穿孔，建議進行開放性手術(shù)修補。在TURBt手術(shù)過程中，應(yīng)注意避免過度充盈膀胱、切除側(cè)壁腫瘤時可配合應(yīng)用肌松劑 防止閉孔反射等來防止膀胱穿孔。2）術(shù)后出血： TURBt 術(shù)后血尿，積極保守治療無效的患 者，常需要進行內(nèi)鏡下電凝處理，除了處理原先切除的創(chuàng)面外，還需徹底檢查其余的膀胱黏膜和膀胱頸，徹底取出血塊 內(nèi)鏡止血后應(yīng)囑患者暫?？鼓幬锊⒈苊庠黾痈箟旱膭幼?。3）尿道狹窄： TURBt 手術(shù)時盡量避免損傷尿道。輕度尿 道狹窄首選尿道擴張術(shù)，操作時應(yīng)手法輕柔，避免出血。2. 非肌層浸潤性膀胱癌二次電切NMIBC電切術(shù)后，腫瘤殘余是腫瘤

40、術(shù)后復(fù)發(fā)是重要原因之 一。研究顯示， TURBt 術(shù)后腫瘤殘留與腫瘤分期、大小、數(shù)目 以及醫(yī)師技術(shù)相關(guān)，單發(fā)腫瘤殘留率為22，多發(fā)腫瘤的殘留率達 45%，直徑 3 cm殘留率為42，中、高分級的 T1 期膀胱癌期患者，首次電切術(shù)后腫瘤 殘余率達33%55% TaG3期為41.4%。由于電切技術(shù)和送檢腫瘤標本質(zhì)量問題，存在病理分期偏 差。研究顯示約 1.3%25%首次電切為 T1 期的患者在二次電切 后被證實為 MIBC;若首次電切標本無肌層成分，二次電切發(fā) 現(xiàn) 45%為 MIBC ，二次電切可糾正 9%49%患者的病理分期。研究顯示：142例T1期MIBC在首次電切術(shù)后 26周內(nèi)進 行二次電切

41、， OS 基本相似，但能降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和進展 率。一項多中心回顧性研究顯示：評估 2451 例 T1G3/HG 患 者，二次切除能降低初次切除標本中無肌肉成分患者的腫瘤復(fù) 發(fā)率及腫瘤進展率。因此，目前研究顯示：二次電切能發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤殘留病 灶，獲得更準確的病理分期，增加無復(fù)發(fā)生存率，改善患者預(yù) 后，提高治療效果。（1）二次電切適應(yīng)證包括： 首次 TURBt 不充分； 首 次電切標本中沒有肌層組織，TaG1 （低級別）腫瘤和單純原位癌除外；T1期腫瘤；G3 （高級別）腫瘤，單純原位癌除 外。（2）二次電切時機： 首次 TURBt 術(shù)后間隔時間過長會影 響后期灌注化療，若間隔時間過短因膀胱黏膜

42、炎性水腫等，與 殘存的腫瘤病變區(qū)分困難而影響術(shù)中判斷?；仡櫺匝芯匡@示：首次 TURBt術(shù)后6周內(nèi)行二次電切，能 顯著降低患者的復(fù)發(fā)率和進展率，提高 3 年無復(fù)發(fā)生存率。 因此，目前推薦首次術(shù)后 26 周左右行二次電切，原腫瘤部位 需要再次進行切除。（ 3）手術(shù)要點包括： 依次切除原腫瘤基底部位（包括周 圍黏膜炎性水腫區(qū)域） 、其他可疑腫瘤的部位，需切除至膀胱 深肌層。建議在基底部以活檢鉗或電切環(huán)取活檢，必要時可以 進行隨機活檢。二次電切的手術(shù)并發(fā)癥較少，主要為出血、尿道損傷等， 經(jīng)過保守治療均可恢復(fù)（ 4）二次電切術(shù)后灌注：推薦在二次電切術(shù)后 24 小時內(nèi)即刻灌注治療，術(shù)中出現(xiàn)膀胱穿孔或嚴重的

43、肉眼血尿者不建 議灌注。對于高危 NMIBC 患者二次電切術(shù)后病理未見腫瘤殘 存，推薦膀胱灌注 BCG或灌注化療藥物。若術(shù)后有腫瘤殘存， 推薦BCG膀胱灌注治療或膀胱切除術(shù)；若二次電切病理期為 MIBC,建議行根治性膀胱切除術(shù)。3. 經(jīng)尿道膀胱腫瘤激光手術(shù)應(yīng)用于臨床的激光包括2m連續(xù)激光、欽激光、綠激光及銩激光等。術(shù)前需行腫瘤活檢以明確病理診斷。激光手術(shù)可 以凝固、汽化切割組織，術(shù)中出血和發(fā)生閉孔神經(jīng)反射的概率 低。適合于非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的治療。經(jīng)尿道膀胱 腫瘤激光手術(shù)的療效與 TURBt相似。4. 光動力學(xué)治療光動力學(xué)治療（photodynamic therapy , PDT是利用

44、膀 胱鏡將激光與光敏劑相結(jié)合的治療方法。腫瘤細胞攝取光敏劑 后，在激光作用下產(chǎn)生單態(tài)氧，使腫瘤細胞變性壞死。膀胱原 位癌、反復(fù)復(fù)發(fā)、不能耐受手術(shù)、BCG灌注治療失敗患者可嘗試選擇光動力學(xué)治療。常用 膀胱內(nèi)灌注 的 光敏劑包 括 5- 氨基乙酰丙酸 （ 5- HAL、氨基酮戊酸已酯（HAL。其確切療效尚有待多中心大樣 本的臨床研究證實。5. 膀胱部分切除術(shù)由于絕大部分 NMIBC患者均可通過 TURBt切除，因此， 除少數(shù)有足夠切緣的單發(fā)孤立性腫瘤、膀胱憩室內(nèi)腫瘤且隨機 活檢未發(fā)現(xiàn)原位癌的患者，可選擇膀胱部分切除術(shù)。6. 根治性膀胱切除術(shù)若NMIBC患者存在以下高危情況：多發(fā)及反復(fù)復(fù)發(fā)高級別 腫

45、瘤、高級別 T1 期腫瘤；高級別腫瘤合伴有原位癌、淋巴血 管浸潤、微乳頭腫瘤或 BCG灌注失敗的患者，推薦行根治性膀 胱切除術(shù)。對不接受膀胱切除的患者可選擇同步放化療或 TURBt+BCG膀胱灌注，需將不同治療方案的優(yōu)缺點告知患者， 與患者溝通討論后決定。（三）TURBt術(shù)后膀胱灌注治療1. 膀胱灌注化療非肌層浸潤性膀胱癌患者 TURBt術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年內(nèi)復(fù) 發(fā)率為 24%84%。復(fù)發(fā)與原發(fā)腫瘤切除不完全、腫瘤細胞種植 或新發(fā)腫瘤有關(guān)；部分患者會進展為肌層浸潤性膀胱癌，因 此，推薦所有NMIBC患者進行術(shù)后輔助性膀胱灌注治療，包括 膀胱灌注化療和膀胱灌注免疫治療。TURBt 術(shù)后即刻膀胱灌注

46、化療能夠殺滅術(shù)中播散的腫瘤細 胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細胞，能顯著降低NMIBC患者的復(fù)發(fā)率。研究顯示： 2844 例非肌層浸潤性膀胱癌 TURBt 術(shù)后即刻灌注 絲裂霉素 C復(fù)發(fā)率為27%對照組為36%另一項III期臨 床研究顯示：與對照組比，術(shù)后即刻灌注吉西他濱能使復(fù)發(fā)率 降低34% 最新薈萃分析顯示： 2278例NMIBC患者，TURBt術(shù) 后即刻膀胱灌注化療五年復(fù)發(fā)率降低 14%（ 59%降低到 45%）。因此，為預(yù)防腫瘤細胞種植，所有NMIBC患者均推薦行術(shù)后即刻膀胱灌注化療，應(yīng)在術(shù)后 24 小時內(nèi)完成膀胱灌注化 療。若 TURBt 術(shù)中膀胱穿孔或術(shù)后嚴重肉眼血尿時不建議使 用。因為可能增

47、加細菌性膿毒癥甚至死亡風險，嚴禁術(shù)后早期 應(yīng)用卡介苗進行膀胱灌注。膀胱灌注方案包括 早期灌注（誘導(dǎo)灌注） ：術(shù)后 48 周，每周 1 次膀胱灌注；之后維持灌注：每月 1 次，維持 612 個月。 低危NMIBC患者術(shù)后即刻灌注后，腫瘤復(fù)發(fā)率很低，因 此即刻灌注后不推薦維持膀胱灌注治療。 中危NMIBC患者，一般建議術(shù)后即刻膀胱灌注后，繼續(xù) 膀胱灌注化療，每周 1 次，共 8 周，隨后每月 1 次，共 10 個 月，預(yù)防復(fù)發(fā)。 對于高危NMIBC患者，推薦術(shù)后膀胱灌注卡介苗（BCG，預(yù)防復(fù)發(fā)及進展。若復(fù)發(fā)耐受BCG可選擇術(shù)后維持膀胱灌注化療。目前，沒有證據(jù)顯示不同藥物的維持灌注化療方案療效無 顯

48、著差別，但均不推薦 1 年以上的膀胱灌注化療。常用灌 注 化 療藥物 包括 吡柔比 星 （ 常用 劑量 為 每 次3050mg）、表柔比星（常用劑量為每次5080mg）、多柔比屋（常用劑量為每次 3050mg）、羥基喜樹堿（常用劑量為每次1020m、絲裂霉素（常用劑量為每次2060mg）、吉西他濱（常用劑量為每次1000毫克）等。尿液的pH值、化療藥的濃度與膀胱灌注化療效果有關(guān)。 灌注前禁水6小時，減少尿液將藥物稀釋?；熕幬飸?yīng)通過導(dǎo) 尿管灌入膀胱，并保留 0.52小時。膀胱灌注化療的主要不良反應(yīng)是化學(xué)性膀胱炎，與灌注劑 量和頻率相關(guān)，表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，嚴重者可伴有肉眼 血尿或尿中有脫落

49、的膀胱黏膜排出。輕者在灌注間歇期可自行 緩解，多飲水即可。若出現(xiàn)嚴重的膀胱刺激癥狀時，應(yīng)延遲或 停止灌注治療，多數(shù)不良反應(yīng)在停止灌注后可以自行改善（表 6）。表6膀胱癌常用膀胱灌注化療方案溶媒及體保留時間藥物劑量積（小時）絲裂霉素C40mgNS 40ml2表柔比星50mgNS 40ml1吡柔比星40mgGS 40ml0.5羥基喜樹40mgNS 40ml2堿吉西他濱1000mg NS 50ml 12.卡介苗膀胱灌注治療卡介苗（BCG： BCG是高危非肌層浸潤性膀胱癌TURBt后首選的輔助治療藥物。BCG的確切作用機制尚不清楚，目前研 究認為是通過膀胱內(nèi)灌注免疫制劑，誘導(dǎo)機體局部免疫反應(yīng)， 細胞介

50、導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)可能起重要作用，以預(yù)防膀胱腫瘤復(fù) 發(fā)、控制腫瘤進展，但對患者總生存及腫瘤特異性生存沒有明 確療效。絕對適應(yīng)證：包括高危NMIBC和膀胱原位癌。相對適應(yīng)證：中危NMIBC患者。不推薦低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治療。與單純TURBt相比，TURBt術(shù)后聯(lián)合BCG膀胱灌注能預(yù)防 NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)，降低中危、高危腫瘤進展的風險。因此，高 危NMIBC推薦BCG膀胱灌注免疫治療。中危NMIBC患者術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率為42%65%腫瘤進展 的風險為5%8%對于中危 NMIBC患者，一般推薦膀胱灌注化 療，部分患者可選擇 BCG灌注治療。BCG膀胱灌注免疫治療的最佳療程目前尚無定論。

51、由于術(shù) 后膀胱有開放創(chuàng)面或有肉眼血尿等，即刻BCG灌注易引起嚴重的不良反應(yīng)，有造成結(jié)核播散風險，因此禁止術(shù)后即刻灌注，通常在術(shù)后24周后開始進行膀胱腔內(nèi) BCG灌注。BCG膀胱灌注尚無公認的最佳方案。目前BCG治療一般采用 6周灌注誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，再定期進行 3 周的灌注強化以維持 良好的免疫反應(yīng)。BCG需要維持灌注1年以上方能得到臨床獲 益，腫瘤進展的概率降低 37%。灌注時間從 1827 周不等，最 長維持灌注 3 年，但沒有證據(jù)表明任何一種方案明顯優(yōu)于其 他。BCG維持灌注治療的具體方案及劑量目前尚無定論。高危NMIBC患者，BCG灌注 治療一般 采用 60120mg BCG溶于 5060

52、ml 生理鹽水中膀胱灌注，每次保留 2 小時， 1 次/ 周，連 續(xù)6周，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；此后需維持BCG灌注13年（至少1年），分別在第3、6、12、18、24、36個月時重復(fù)BCG灌注1 次/周X3周以保持和強化 BCG的療效。對于中危 NMIBC患者， 建議使用 1/3 標準劑量，其療效與全劑量相同，不良反應(yīng)明 顯減少，但嚴重的全身毒性反應(yīng)發(fā)生率并沒有明顯降低。禁忌證： TURBt 術(shù)后兩周內(nèi)；有嚴重血尿；外傷性導(dǎo)尿 后；有癥狀的尿路感染患者。BCG膀胱腔內(nèi)灌注的主要不良反應(yīng)包括膀胱刺激癥狀、血 尿和全身流感樣癥狀，少見的嚴重不良反應(yīng)包括結(jié)核敗血癥、 肉芽腫性前列腺炎、附睪睪丸炎、關(guān)節(jié)痛和

53、（或）關(guān)節(jié)炎、過敏反應(yīng)等。（四）膀胱原位癌的治療 膀胱原位癌（ Tis ）雖屬于非肌層浸潤性膀胱癌，但通常 分化差，屬于高度惡性腫瘤，發(fā)生肌層浸潤的風險高于Ta、T1 期膀胱癌。 Tis 常與 Ta、 T1 期膀胱癌或肌層浸潤性膀胱癌 同時存在，是預(yù)后欠佳的危險因素之一。單純TURBt無法治愈Tis，與膀胱灌注化療相比，BCG灌注治療 Tis 完全緩解率增加，降低腫瘤進展的風險。Tis的標準治療方案是 TURBt術(shù)，術(shù)后輔助 BCG膀胱灌注 治療。BCG膀胱灌注治療的完全緩解率達到72%93%明顯高于膀胱灌注化療（ 48%），能明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)率和進展率。若 患者無法耐受 BCG灌注，也可選擇

54、灌注化療。約10%至 20%的完全應(yīng)答者最終進展為肌肉浸潤性膀胱癌，而無應(yīng)答者占 66%。BCG治療期間，每34個月定期進行膀胱鏡及尿脫落細胞 學(xué)檢查，若治療 9 個月時未達到完全緩解、或發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、 進展，推薦行根治性膀胱切除術(shù)。當 Tis 合并有肌層浸潤性膀 胱癌時，推薦行根治性膀胱切除術(shù)。（五）TURBt后復(fù)發(fā)腫瘤的治療NMIBC患者TURBt術(shù)后膀胱灌注化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者， 建議再次TURBt治療。術(shù)后可更換膀胱灌注化療藥物進行重新 膀胱灌注治療，也可選擇 BCG灌注，術(shù)前膀胱灌注化療對再次 卡介苗灌注的療效無影響。對反復(fù)復(fù)發(fā)和多發(fā)者，建議行BCG灌注治療或根治性膀胱切除。對于隨訪

55、時出現(xiàn)MIBC; BCG灌注三個月后出現(xiàn)高級別NMIBC 36個月時發(fā)現(xiàn)Tis ; BCG治療中或治療后出現(xiàn)高級別 NMIBC的患者，考慮是卡介苗難治性膀胱癌，此類患者推薦行 根治性膀胱切除。（六）尿細胞學(xué)陽性，膀胱鏡及影像學(xué)檢查陰性患者治療TURBt 術(shù)后復(fù)查時發(fā)現(xiàn)尿細胞學(xué)陽性，但膀胱鏡檢查及影像 學(xué)檢查陰性患者，建議行膀胱鏡下隨機活檢、上尿路細胞學(xué)檢 查及影像學(xué)檢查明確是否有腫瘤，必要時行輸尿管鏡檢查。若 隨機活檢病理為腫瘤，推薦 BCG膀胱灌注治療，若完全反應(yīng)需 維持灌注；若無效或部分緩解，可選擇全膀胱切除、更換灌注 藥物或臨床試驗藥物等。若上尿路腫瘤細胞陽性同時輸尿管鏡 及影像檢查陽性

56、需按照上尿路腫瘤治療。若隨機活檢及上尿路 檢查均陰性，建議定期復(fù)查。（七）NMIBC患者的隨訪（圖3）超聲檢查是最常規(guī)的復(fù)查手段。膀胱鏡檢查是NMIBC患者復(fù)查時的首選的方法，檢查中若發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜可疑病變，均應(yīng) 行活檢明確病理結(jié)果。必要時行尿脫落細胞學(xué)、CT/CTU 或 MRI/MRU等檢查，但均不能完全代替膀胱鏡檢查。推薦所有NMIBC患者在術(shù)后3個月時進行第一次膀胱鏡檢 查，但如果存在手術(shù)切除不完全、腫瘤進展迅速可適當提前。低?；颊咝g(shù)后三個月內(nèi)進行膀胱鏡檢查，如第一次膀胱鏡 檢查陰性，建議術(shù)后 1 年時行第二次膀胱鏡檢查，之后每年 1 次直到第 5 年。高?；颊咄扑]前 2 年每 3 個月行 1 次尿細胞學(xué)及膀胱鏡檢 查，第 3 年開始每 6 個月 1 次，第 5 年開始每年 1 次直到終 身；高?；颊呙磕?1次上尿路檢查（CTU或 IVU檢查