脂蛋白代謝與衰老課件

1、脂蛋白代謝與衰老課件 脂蛋白代謝與衰老脂蛋白代謝與衰老 脂蛋白代謝與衰老課件 總膽固醇總膽固醇(TC)游離膽固醇膽固醇酯游離膽固醇膽固醇酯 中性脂肪中性脂肪甘油三酯甘油三酯(TG) 非酯化脂肪酸（游離脂肪酸，非酯化脂肪酸（游離脂肪酸，F(xiàn)FA） 磷脂、糖脂磷脂、糖脂 血漿所含脂類（脂質(zhì)）統(tǒng)稱血脂（血漿所含脂類（脂質(zhì)）統(tǒng)稱血脂（lipids）。）。 血脂不溶于水，以脂蛋白的形式運(yùn)輸。血脂不溶于水，以脂蛋白的形式運(yùn)輸。 第一節(jié)第一節(jié) 血脂和血脂和脂蛋白脂蛋白 脂蛋白代謝與衰老課件 脂蛋白的結(jié)構(gòu)脂蛋白的結(jié)構(gòu) 脂蛋白代謝與衰老課件 脂蛋白分類脂蛋白分類 顆粒直徑顆粒直徑 密度密度 主要載脂主要載脂 蛋白

2、蛋白 脂類脂類 % 電泳分類電泳分類 密度分類密度分類 （nm） （kg/L） TG chol CMCM 8001200 0.95 B489010 前前脂蛋白脂蛋白 VLDL 30800.951.006 B100、C1、 C2 6020 寬寬脂蛋白脂蛋白 IDL2335 1.0061.01 9 B100、E3535 脂蛋白脂蛋白 LDL1825 1.0061.06 3 B1001050 脂蛋白脂蛋白 HDL10151.0631.21A1、A2 520 主要脂蛋白的分類和組成主要脂蛋白的分類和組成 脂蛋白代謝與衰老課件 TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTERS PHOSPH

3、OLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 9095%5065% 24%814% 26%1216% 1%47% 12%610% 801000nm3080nm 乳糜微粒乳糜微粒極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白 甘油三酯甘油三酯 膽固醇酯膽固醇酯 磷脂磷脂 游離膽固醇游離膽固醇 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 富含甘油三酯的脂蛋白富含甘油三酯的脂蛋白(CM，VLDL) 脂蛋白代謝與衰老課件 LDLHDL TRIGLYCERIDE CHOLESTERYL ESTERS PHOSPHOLIPIDS FREE CHOLESTEROL PROTEINS 56% 2226% 3545% 615% 2225

4、% 7% 1020% 25% 50% 45% 2025nm813nm 低密度脂蛋白低密度脂蛋白 高密度脂蛋白高密度脂蛋白 甘油三酯甘油三酯 膽固醇脂膽固醇脂 磷酯磷酯 游離膽固醇游離膽固醇 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 富含膽固醇的脂蛋白（富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL) 脂蛋白代謝與衰老課件 第二節(jié)第二節(jié) 血漿脂蛋白代謝血漿脂蛋白代謝 脂蛋白代謝與衰老課件 Lipoproteins Chylomicron VLDL LDL IDL HDL-2 HDL-3 Apolipoprotens ApoA: A-1 A-II A-VI A-V ApoB: B-48 B-100 ApoC: C-1 C-II C-II

5、I-0 C-III-1 C-III-II ApoE: E-2 E-3 E-4 Recetors LDL-R VLDL-R Scavenger-R HDL-R Enzymes LPL LCAT HL CETP MTP ACAT-1 ACAT-2 脂質(zhì)代謝包括的主要因子脂質(zhì)代謝包括的主要因子 脂蛋白代謝與衰老課件 一、血漿脂蛋白代謝密切相關(guān)的酶類一、血漿脂蛋白代謝密切相關(guān)的酶類 參與脂質(zhì)代謝的酶有：參與脂質(zhì)代謝的酶有： v脂蛋白脂肪酶（脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL） v肝脂酶（肝脂酶（hepatic triglyceride lipase，HTGL） vLCAT等。等

6、。 脂蛋白代謝與衰老課件 （一）（一） LPL vLPL是脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺是脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、乳腺 細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成和分泌的一種細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞等實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成和分泌的一種 糖蛋白，分子量為糖蛋白，分子量為60kD。 vApoC為其必需的輔因子。為其必需的輔因子。 v作用：分解脂蛋白核心成分的甘油三酯，并促使作用：分解脂蛋白核心成分的甘油三酯，并促使 脂蛋白之間轉(zhuǎn)移膽固醇、磷脂及載脂蛋白。脂蛋白之間轉(zhuǎn)移膽固醇、磷脂及載脂蛋白。 v活性活性LPL以同源二聚體形式存在，通過靜電引力以同源二聚體形式存在，通過靜電引力 與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多聚糖結(jié)合。

7、與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的多聚糖結(jié)合。 脂蛋白代謝與衰老課件 （二）（二）HTGL HTGL亦稱為肝性亦稱為肝性LPL（hepatic LPL）。）。 vHTGL活性不需要活性不需要ApoC作為激活劑；作為激活劑； v主要作用于小顆粒脂蛋白如主要作用于小顆粒脂蛋白如VLDL殘粒、殘粒、 CM殘粒及殘粒及HDL，調(diào)節(jié)膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn) 運(yùn)到肝，使肝內(nèi)的運(yùn)到肝，使肝內(nèi)的VLDL轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為LDL。 脂蛋白代謝與衰老課件 （三）（三） LCAT vLCAT由由416個氨基酸殘基組成，分子量為個氨基酸殘基組成，分子量為6.3kD， 屬于糖蛋白。屬于糖蛋白。 vLCAT由肝臟合成釋

8、放入血液，以游離或與脂蛋由肝臟合成釋放入血液，以游離或與脂蛋 白結(jié)合的形式存在。白結(jié)合的形式存在。 v作用作用：將：將HDL中的卵磷脂的中的卵磷脂的C2位不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)位不飽和脂肪酸轉(zhuǎn) 移給游離膽固醇，生成溶血卵磷脂和膽固醇酯，移給游離膽固醇，生成溶血卵磷脂和膽固醇酯， 使使HDL變成成熟的變成成熟的HDL球狀顆粒。球狀顆粒。 脂蛋白代謝與衰老課件 二、血漿脂蛋白代謝二、血漿脂蛋白代謝 v外源性代謝途徑：飲食攝入的膽固醇和外源性代謝途徑：飲食攝入的膽固醇和TG 在小腸中合成在小腸中合成CM及其代謝過程。及其代謝過程。 v內(nèi)源性代謝途徑：包括內(nèi)源性代謝途徑：包括 由肝臟合成由肝臟合成VLDL，V

9、LDL轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)變?yōu)镮DL和和 LDL，LDL被肝臟或其它器官代謝的過程。被肝臟或其它器官代謝的過程。 HDL的代謝過程。的代謝過程。 脂蛋白代謝與衰老課件 （一）（一）CM代謝代謝 脂蛋白代謝與衰老課件 （二）（二）VLDL、IDL、LDL代謝代謝 脂蛋白代謝與衰老課件 （三）（三）HDL代謝代謝 v在肝臟和小腸合成時屬于未成形的在肝臟和小腸合成時屬于未成形的HDL（nascent HDL， HDLn）。）。 vHDLn獲取獲取CM、VLDL表層的磷脂和表層的磷脂和ApoA而變成園盤狀的而變成園盤狀的 新生新生HDL。 v新生新生HDL從末梢組織細(xì)胞膜獲得游離膽固醇，經(jīng)從末梢組織細(xì)胞膜獲得游離

10、膽固醇，經(jīng)LCAT作用作用 生成生成CE進(jìn)入進(jìn)入HDL內(nèi)部，形成成熟型內(nèi)部，形成成熟型HDL3和球型和球型HDL2。 vHDL3在在CETP介導(dǎo)下，與介導(dǎo)下，與VLDL、LDL進(jìn)行進(jìn)行CE/TG交換，使交換，使 末梢組織的末梢組織的FC輸送到肝臟。輸送到肝臟。 vHDL2中的中的TG經(jīng)肝臟的經(jīng)肝臟的HTGL作用，可以再變成作用，可以再變成HDL3，使，使 HDL在逆轉(zhuǎn)運(yùn)中再利用，從而防止動脈粥樣硬化的發(fā)生。在逆轉(zhuǎn)運(yùn)中再利用，從而防止動脈粥樣硬化的發(fā)生。 脂蛋白代謝與衰老課件 HDL、CETP對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程 脂蛋白代謝與衰老課件 第三節(jié)第三節(jié) 衰老與脂代謝的改變衰老與脂

11、代謝的改變 v老年人由于參加脂肪分解的脂肪酶活性降低，合成老年人由于參加脂肪分解的脂肪酶活性降低，合成 代謝大于分解代謝，因而老年人脂肪組織中脂肪積代謝大于分解代謝，因而老年人脂肪組織中脂肪積 累增多，許多組織的細(xì)胞膜的脂肪含量也增多。累增多，許多組織的細(xì)胞膜的脂肪含量也增多。 v血清膽固醇水平及主動脈內(nèi)膜的各種脂質(zhì)都隨增齡血清膽固醇水平及主動脈內(nèi)膜的各種脂質(zhì)都隨增齡 而增加。而增加。 v老年人機(jī)體內(nèi)的超氧化物歧化酶活性減少，不飽和老年人機(jī)體內(nèi)的超氧化物歧化酶活性減少，不飽和 脂肪酸易被氧自由基氧化產(chǎn)生的脂褐素也隨之增多。脂肪酸易被氧自由基氧化產(chǎn)生的脂褐素也隨之增多。 脂蛋白代謝與衰老課件 一

12、、老年高脂血癥一、老年高脂血癥 v高脂血癥：高脂血癥：由于體內(nèi)脂類物質(zhì)代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異由于體內(nèi)脂類物質(zhì)代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)異 常使血清中總膽固醇（常使血清中總膽固醇（total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白膽固醇（）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及（或）及（或） 三酰甘油（三酰甘油（triglyceride，TG）水平升高超）水平升高超 過正常范圍高限的一種病癥。過正常范圍高限的一種病癥。 脂蛋白代謝與衰老課件 老年高脂血癥的特征老年高脂血癥的特征 v1 發(fā)生率發(fā)生率血清血清TC值隨年齡增長而增高，其傾向以女性更顯

13、值隨年齡增長而增高，其傾向以女性更顯 著。高脂血癥的發(fā)生率隨年齡增長而升高。著。高脂血癥的發(fā)生率隨年齡增長而升高。 v2 類型類型 男性：最高的是男性：最高的是型，型，20歲開始?xì)q開始型就占型就占50.7%，但隨年，但隨年 齡增長其發(fā)生率逐漸降低；占第齡增長其發(fā)生率逐漸降低；占第2位的是位的是a，并且隨年齡增，并且隨年齡增 長而增高，到長而增高，到70歲時達(dá)歲時達(dá)45.1%，成為發(fā)生率最高的類型。，成為發(fā)生率最高的類型。 女性：各年齡段發(fā)生率最高均為女性：各年齡段發(fā)生率最高均為a型，型，20多歲就高達(dá)多歲就高達(dá) 58.1%，隨著年齡增長下降很慢，隨著年齡增長下降很慢,到到70歲仍高達(dá)歲仍高達(dá)4

14、8.4%；b 型及型及型則隨年齡增長發(fā)生率緩慢增高。型則隨年齡增長發(fā)生率緩慢增高。 脂蛋白代謝與衰老課件 二、高密度脂蛋白的抗氧化作用二、高密度脂蛋白的抗氧化作用 vHDL顆粒含有多種載脂蛋白及酶，具有強(qiáng)大的抗氧顆粒含有多種載脂蛋白及酶，具有強(qiáng)大的抗氧 化活性，不僅可以螯合過渡金屬離子、中斷脂質(zhì)氧化活性，不僅可以螯合過渡金屬離子、中斷脂質(zhì)氧 化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，還可以攝取、儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)及酶解脂質(zhì)化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，還可以攝取、儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)及酶解脂質(zhì) 氧化產(chǎn)物。氧化產(chǎn)物。 vHDL抗氧化作用主要表現(xiàn)為抗氧化作用主要表現(xiàn)為HDL抑制抑制LDL氧化。氧化。 vHDL能有效的保護(hù)能有效的保護(hù)LDL中一部分的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，

15、中一部分的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)， 抑制抑制LDL中各種氧化產(chǎn)物的積聚。中各種氧化產(chǎn)物的積聚。 脂蛋白代謝與衰老課件 （一）載脂蛋白的抗氧化活性（一）載脂蛋白的抗氧化活性 vHDL中具有抗氧化活性的載脂蛋白：中具有抗氧化活性的載脂蛋白：ApoA、ApoE、ApoJ。 vApoA：抗氧化活性的主要成份，可以通過清除：抗氧化活性的主要成份，可以通過清除LDL、動脈、動脈 壁細(xì)胞或兩者中氧化的磷脂，抑制或延遲壁細(xì)胞或兩者中氧化的磷脂，抑制或延遲LDL氧化。氧化。 vApoE：具有明確的抗動脈硬化活性：具有明確的抗動脈硬化活性脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能、顯著脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能、顯著 的抗氧化活性。的抗氧化活性。 vApoJ：在較低

16、的生理學(xué)水平具有細(xì)胞保護(hù)作用，結(jié)合：在較低的生理學(xué)水平具有細(xì)胞保護(hù)作用，結(jié)合ApoJ的的 HDL能抑制能抑制LDL被動脈壁細(xì)胞氧化被動脈壁細(xì)胞氧化與維持細(xì)胞膜和疏水區(qū)與維持細(xì)胞膜和疏水區(qū) 脂蛋白完整性有關(guān)。脂蛋白完整性有關(guān)。 vHDL通過結(jié)合過渡金屬離子阻止氧化，過渡金屬離子的自由態(tài)通過結(jié)合過渡金屬離子阻止氧化，過渡金屬離子的自由態(tài) 是是LDL氧化的催化劑，而血漿氧化的催化劑，而血漿HDL包含的淀粉包含的淀粉多肽是過渡金多肽是過渡金 屬離子的強(qiáng)螯合劑。屬離子的強(qiáng)螯合劑。 脂蛋白代謝與衰老課件 （二）抗氧化酶（二）抗氧化酶 v對氧磷酶對氧磷酶1（para-oxonase，PON1） v血小板活化

17、因子乙酰水解酶（血小板活化因子乙酰水解酶（platelet activating factor-acetylhydrolase，PAF-AH，也稱為脂蛋白，也稱為脂蛋白 相關(guān)磷脂酶相關(guān)磷脂酶A2） v卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT） vHDL抗氧化活性降低時抗氧化活性降低時,不僅不僅HDL含量減少含量減少,而且以上而且以上 的酶活性明顯降低。的酶活性明顯降低。 脂蛋白代謝與衰老課件 1. PON1 vPON 家族由家族由 PON1，PON2，PON3 三成員構(gòu)成，三成員構(gòu)成， 其中其中 PON1

18、 的抗的抗 AS 作用最為重要。作用最為重要。 vPON1 是一類鈣離子依賴性的具有心血管保護(hù)作用是一類鈣離子依賴性的具有心血管保護(hù)作用 的脂酶，主要由肝臟合成，在血清中主要以的脂酶，主要由肝臟合成，在血清中主要以 HDL 為載體，通過與為載體，通過與ApoA-緊密結(jié)合而發(fā)揮作用。緊密結(jié)合而發(fā)揮作用。 vPON1 可以降解氧化脂蛋白中特定氧化的膽固醇酯可以降解氧化脂蛋白中特定氧化的膽固醇酯 和磷脂，來保護(hù)和磷脂，來保護(hù) LDL 和和 HDL 免于過氧化作用。免于過氧化作用。 脂蛋白代謝與衰老課件 2. PAF-AH vPAF 是具有是具有 441 個氨基酸，相對分子質(zhì)量為個氨基酸，相對分子質(zhì)量

19、為 45 kD 的非鈣離子依賴的分泌型的非鈣離子依賴的分泌型 PLA2。 vPAF 有促血小板聚集、單核細(xì)胞趨化和白三烯等炎有促血小板聚集、單核細(xì)胞趨化和白三烯等炎 癥因子釋放等作用，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)，癥因子釋放等作用，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成和炎癥反應(yīng)， LP-PLA2 水解水解PAF 使其失活，故具有抗炎抗使其失活，故具有抗炎抗 AS 作用。作用。 脂蛋白代謝與衰老課件 二、二、LDL 的氧化修飾和致的氧化修飾和致 AS 作用作用 v血管內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞并血管內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞并 沉積于血管壁中，是沉積于血管壁中，是 AS 病變早期表現(xiàn)及病變早期表現(xiàn)及 重要標(biāo)志

20、。重要標(biāo)志。 v研究顯示天然的研究顯示天然的LDL（nLDL）并不在巨噬）并不在巨噬 細(xì)胞內(nèi)聚集，唯有氧化修飾的細(xì)胞內(nèi)聚集，唯有氧化修飾的 LDL（ ox- LDL） 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)為泡沫細(xì)胞。誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)為泡沫細(xì)胞。 脂蛋白代謝與衰老課件 （一）（一）LDL的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu) vLDL是一個平均直徑為是一個平均直徑為22nm和分子質(zhì)量約為和分子質(zhì)量約為2500000的巨的巨 球型分子集團(tuán)。球型分子集團(tuán)。 v一個一個LDL是由平均是由平均1600個膽固醇酯分子、個膽固醇酯分子、600個游離膽固醇個游離膽固醇 分子、分子、700個磷脂分子、個磷脂分子、185個三酰甘油分子以及一個載脂個三酰甘

21、油分子以及一個載脂 蛋白蛋白B分子所組成。分子所組成。 v親脂性內(nèi)核由膽固醇酯和三酰甘油組成，疏水性外殼由單層親脂性內(nèi)核由膽固醇酯和三酰甘油組成，疏水性外殼由單層 的磷脂和游離膽固醇組成，包埋在的磷脂和游離膽固醇組成，包埋在LDL最外層的是單層的載最外層的是單層的載 脂蛋白脂蛋白B。 v載脂蛋白載脂蛋白B是是LDL的標(biāo)志蛋白的標(biāo)志蛋白,也是也是LDL-R識別結(jié)合的配體。識別結(jié)合的配體。 脂蛋白代謝與衰老課件 v組織分布：組織分布：肝、動脈壁平滑肌細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、肝、動脈壁平滑肌細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、 血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等處。血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等處。 v

22、在體內(nèi)在體內(nèi)LDL代謝中，代謝中， LDL-R起雙重作用：起雙重作用： 清除循環(huán)中的清除循環(huán)中的IDL，限制，限制LDL的生成；的生成； 介導(dǎo)細(xì)胞攝取介導(dǎo)細(xì)胞攝取LDL，增加，增加LDL的降解。的降解。 （二）（二） LDL受體受體 脂蛋白代謝與衰老課件 LDL受體途徑受體途徑 (LDL receptor pathway) 若胞內(nèi)若胞內(nèi)游離膽固醇游離膽固醇濃度升高，濃度升高， 則：則： 抑制抑制HMGCoA還原酶，以還原酶，以 減少自身的膽固醇合成；減少自身的膽固醇合成； 抑制抑制LDL受體基因的表達(dá)，受體基因的表達(dá)， 減少減少LDL受體的合成，從而受體的合成，從而 減少減少LDL的攝??；的攝

23、??； 激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ACAT，使游，使游 離膽固醇在胞質(zhì)內(nèi)酯化成膽離膽固醇在胞質(zhì)內(nèi)酯化成膽 固醇酯貯存，以供細(xì)胞的需固醇酯貯存，以供細(xì)胞的需 要。要。 脂蛋白代謝與衰老課件 （三）（三）LDL 的氧化修飾的氧化修飾 v在體內(nèi)在體內(nèi)LDL濃度升高、內(nèi)皮損傷等情況下，濃度升高、內(nèi)皮損傷等情況下，LDL滲滲 透進(jìn)入動脈內(nèi)皮下，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的微濾孔過透進(jìn)入動脈內(nèi)皮下，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的微濾孔過 濾作用，使得大量內(nèi)源性天然抗氧化物被阻擋，濾作用，使得大量內(nèi)源性天然抗氧化物被阻擋， LDL就不再受血漿或細(xì)胞間液中抗氧化物質(zhì)的保護(hù)，就不再受血漿或細(xì)胞間液中抗氧化物質(zhì)的保護(hù)， 此時如果存在吸煙、藥物

24、、高血壓、糖尿病等誘發(fā)此時如果存在吸煙、藥物、高血壓、糖尿病等誘發(fā) 因素，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生因素，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生 大量氧自由基，那么大量氧自由基，那么LDL就會在內(nèi)皮下發(fā)生氧化修就會在內(nèi)皮下發(fā)生氧化修 飾（飾（ ox-LDL）。）。 脂蛋白代謝與衰老課件 LDL的氧化過程的氧化過程 分為分為3個階段：個階段： v遲滯階段遲滯階段氧自由基消耗氧自由基消耗LDL中的內(nèi)源性抗氧化物，中的內(nèi)源性抗氧化物，LDL抗氧化活性抗氧化活性 喪失；喪失； v增殖階段增殖階段氧自由基攻擊氧自由基攻擊LDL中不飽和脂肪酸（中不飽和脂肪酸（polyunsaturated f

25、atty acids，PUFAs）上的雙鍵，使之發(fā)生斷裂，先形成不飽和脂肪酸自）上的雙鍵，使之發(fā)生斷裂，先形成不飽和脂肪酸自 由基，再氧化成脂過氧基，最后生成過氧化脂質(zhì)，而過氧化脂質(zhì)本身就是由基，再氧化成脂過氧基，最后生成過氧化脂質(zhì)，而過氧化脂質(zhì)本身就是 一種氧自由基，可以與另外不飽和脂肪酸自由基分子連鎖循環(huán)反應(yīng)下去，一種氧自由基，可以與另外不飽和脂肪酸自由基分子連鎖循環(huán)反應(yīng)下去， 使脂質(zhì)不斷惡性循環(huán)氧化，生成大量的過氧化脂質(zhì)；使脂質(zhì)不斷惡性循環(huán)氧化，生成大量的過氧化脂質(zhì)； v分解階段分解階段過氧化脂質(zhì)進(jìn)一步分解的產(chǎn)物是活躍的反應(yīng)性醛類物質(zhì)，過氧化脂質(zhì)進(jìn)一步分解的產(chǎn)物是活躍的反應(yīng)性醛類物質(zhì)，

26、可以和載脂蛋白可以和載脂蛋白B發(fā)生交聯(lián)共價結(jié)合。完全喪失了與發(fā)生交聯(lián)共價結(jié)合。完全喪失了與LDL-R的結(jié)合作用，的結(jié)合作用， 轉(zhuǎn)而被巨噬細(xì)胞清道夫受體轉(zhuǎn)而被巨噬細(xì)胞清道夫受體A1識別結(jié)合。識別結(jié)合。 v過氧化脂質(zhì)的分解和反應(yīng)性醛類物質(zhì)的形成是巨噬細(xì)胞清道夫受體過氧化脂質(zhì)的分解和反應(yīng)性醛類物質(zhì)的形成是巨噬細(xì)胞清道夫受體A1識別識別 ox-LDL的必要條件。的必要條件。 脂蛋白代謝與衰老課件 ox-LDL在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用 v誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：通過其細(xì)胞毒性作用直接損傷內(nèi)皮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷：通過其細(xì)胞毒性作用直接損傷內(nèi)皮 細(xì)胞。細(xì)胞。 v誘導(dǎo)單

27、核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和向內(nèi)皮下的趨化誘導(dǎo)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和向內(nèi)皮下的趨化 v參與泡沫細(xì)胞的形成：參與泡沫細(xì)胞的形成：ox-LDL由于表面的抗原決定簇的改由于表面的抗原決定簇的改 變，可以被巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表面的清道夫受體變，可以被巨噬細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表面的清道夫受體 A1識別結(jié)合，這種結(jié)合速度快，數(shù)量大，又不受細(xì)胞內(nèi)膽識別結(jié)合，這種結(jié)合速度快，數(shù)量大，又不受細(xì)胞內(nèi)膽 固醇濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)限制，而且固醇濃度的負(fù)反饋調(diào)節(jié)限制，而且ox-LDL能抵抗溶酶體酶能抵抗溶酶體酶 和組織蛋白酶對它的降解，造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)大量聚集而轉(zhuǎn)變和組織蛋白酶對它的降解，造成細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)大量聚集而轉(zhuǎn)變

28、為泡沫細(xì)胞。為泡沫細(xì)胞。 v影響斑塊穩(wěn)定性影響斑塊穩(wěn)定性 脂蛋白代謝與衰老課件 三、三、oxHDL的形成與致的形成與致AS的機(jī)制的機(jī)制 脂蛋白代謝與衰老課件 （一）（一）oxHDL的形成的形成 v1）一些細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞（）一些細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞（mononuclear cells， MC）中的髓過氧化物酶（）中的髓過氧化物酶（MPO）可催化生成過氧化氫；后）可催化生成過氧化氫；后 者在者在MPO作用下與血漿中氯作用生成次氯酸鹽作用下與血漿中氯作用生成次氯酸鹽(hypochlorite， HOCL)，并將，并將L-酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂醒趸钚缘睦野彼峄鶊F(tuán)，酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂醒趸钚缘睦野彼峄鶊F(tuán)， HOCL和酪氨酸基團(tuán)和酪氨酸基團(tuán)對脂蛋白有較強(qiáng)的氧化能力。對脂蛋白有較強(qiáng)的氧化能力。 v2）體內(nèi)的）體內(nèi)的N-HDL可被可被EC、M等氧化修飾后發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，等氧化修飾后發(fā)生結(jié)構(gòu)改變， 產(chǎn)生產(chǎn)生oxHDL。導(dǎo)致結(jié)合和通過。導(dǎo)致結(jié)合和通過ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)子結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)子(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力下降轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力下降,并并 具細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)具細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)AS發(fā)生。發(fā)生。 脂蛋白代謝與衰老課件 （二）