第十一章-非線性藥物動力學

1、2021/3/261 第十一章非線性藥物動力學第十一章非線性藥物動力學 Nonlinear Pharmacokinetics 2021/3/262 第一節(jié)第一節(jié) 非線性藥物動力學簡介非線性藥物動力學簡介 ( (掌握）掌握） 2021/3/263 一般來說一般來說,大部分藥物在體內(nèi)的動力學過程屬于線性大部分藥物在體內(nèi)的動力學過程屬于線性 過程過程。 2021/3/264 t1 2、k、 、Cl與劑量無關。與劑量無關。 血藥濃度與劑量成正比。血藥濃度與劑量成正比。 AUC與劑量成正比與劑量成正比。 /CX V 1/2 0.693/tk 0 /AUCXKV 線性藥物動力學藥動學參數(shù)的特點線性藥物動力

2、學藥動學參數(shù)的特點 2021/3/265 1.線性藥物動力學中的三個基本假設線性藥物動力學中的三個基本假設: 吸收速度為一級或零級速率過程。吸收速度為一級或零級速率過程。 藥物分布速度較快。藥物分布速度較快。 藥物消除為一級速率過程。藥物消除為一級速率過程。 a aa dX k X dt dX kX dt 2021/3/266 三、產(chǎn)生非線性藥物動力學的原因三、產(chǎn)生非線性藥物動力學的原因 n有些藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄任有些藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄任 一過程涉及一過程涉及酶和載體的飽和性酶和載體的飽和性,出現(xiàn)出現(xiàn)非線性藥非線性藥 物動力學。物動力學。 n又稱為又稱為容量限制

3、動力學。容量限制動力學。 n主要表現(xiàn)為主要表現(xiàn)為藥物動力學參數(shù)隨劑量不同而改變。藥物動力學參數(shù)隨劑量不同而改變。 2021/3/267 引起非線性藥物動力學的原因引起非線性藥物動力學的原因 n非線性藥物動力學也稱為非線性藥物動力學也稱為容量限制過程容量限制過程,原因來原因來 自于自于代謝酶和載體系統(tǒng)的飽和性代謝酶和載體系統(tǒng)的飽和性,主要表現(xiàn)主要表現(xiàn): 藥物代謝過程中藥物代謝過程中酶代謝達飽和酶代謝達飽和。 藥物吸收、排泄中藥物吸收、排泄中載體轉運達飽和載體轉運達飽和。 藥物分布時藥物分布時與血漿組織蛋白結合達飽和與血漿組織蛋白結合達飽和。 酶誘導及代謝產(chǎn)物抑制酶誘導及代謝產(chǎn)物抑制 2021/3

4、/268 另外另外,代謝產(chǎn)物抑制也會產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。代謝產(chǎn)物抑制也會產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。 如如:雙香豆素劑量增加后雙香豆素劑量增加后,半衰期延長。半衰期延長。 引起非線性藥物動力學的原因引起非線性藥物動力學的原因 X0 150 mg 286 mg 600 mg t1/210h18h32h 另外另外,酶誘導也會產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。酶誘導也會產(chǎn)生非線性現(xiàn)象。 如如:青蒿素多劑量給藥后青蒿素多劑量給藥后,清除率提高了清除率提高了5倍。倍。 2021/3/269 非線性藥物動力學的特點非線性藥物動力學的特點 v動力學方程服從動力學方程服從米氏方程米氏方程。 vAUCAUC、血藥濃度血藥濃度與劑量不成正比。與劑

5、量不成正比。 v消除半衰期消除半衰期隨劑量增加而延長。隨劑量增加而延長。 v其它藥物可能與其其它藥物可能與其競爭競爭酶或載體系統(tǒng)酶或載體系統(tǒng), ,影響其影響其 動力學過程。動力學過程。 v藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。 2021/3/2610 非線性藥物動力學的識別非線性藥物動力學的識別 l靜脈注射高、中、低三個劑量靜脈注射高、中、低三個劑量,得到不同劑量得到不同劑量 在各個取樣點的血藥濃度時間（在各個取樣點的血藥濃度時間（ti、Ci）數(shù)）數(shù) 據(jù)組。據(jù)組。 1、根據(jù)藥動學參數(shù)（、根據(jù)藥動學參數(shù)（t1/2 、 、k、 、CL）判斷判斷:

6、高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的t1/2基本相等屬線基本相等屬線 性性, 不等屬非線性。不等屬非線性。 2021/3/2611 2、AUC/劑量劑量 判斷判斷: 高、中、低三種劑量的高、中、低三種劑量的AUC/劑量的比值基本劑量的比值基本 相等屬線性相等屬線性,不等屬非線性不等屬非線性,隨劑量增加比值顯隨劑量增加比值顯 著增大。著增大。 0 X AUC KV 2021/3/2612 一、米氏方程一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation） m m V Cdc dtKC Vm:為藥物消除的理論最大速度。為藥物消除的理論最大速度。 Km:米氏常數(shù)米氏常數(shù),為藥物消除速

7、度為為藥物消除速度為Vm一半時的血藥濃度。一半時的血藥濃度。 第二節(jié)第二節(jié) 非線性藥物動力學方程（熟悉）非線性藥物動力學方程（熟悉） 2021/3/2614 n該方程適用于該方程適用于ADME四個過程中的可飽和過程。四個過程中的可飽和過程。 n非線性藥物動力學參數(shù)非線性藥物動力學參數(shù)Km和和Vm在一定條件在一定條件 下是下是常數(shù)常數(shù),但體內(nèi)過程受到各種因素影響而變但體內(nèi)過程受到各種因素影響而變 化時化時,會發(fā)生變化會發(fā)生變化。 2021/3/2615 1、當、當KmC時時,米氏方程可簡化為米氏方程可簡化為: m m VCdc dtKC （線性動力學）（線性動力學） 2、當、當KmC,則則 m

8、m V V Cl K 這與線性動力學藥物總清除率相同這與線性動力學藥物總清除率相同,即即 與血藥濃度無關。與血藥濃度無關。 2021/3/2624 m m V V Cl KC （2）當血藥濃度較高時）當血藥濃度較高時, C Km ,則則 m V V Cl C 藥物總清除率與血藥濃度成反比藥物總清除率與血藥濃度成反比,血藥濃度血藥濃度 增大一倍增大一倍,總體清除率減少至原來的一半。總體清除率減少至原來的一半。 2021/3/2625 （3）當一種藥物既有線性消除）當一種藥物既有線性消除,也有非線性消除時也有非線性消除時 可見可見,當一種藥物既有線性消除也有非線性消除時當一種藥物既有線性消除也有非

9、線性消除時, 總清除率為兩種清除率之和?？偳宄蕿閮煞N清除率之和。 m m V CdX VkX dtKC / m m V VdXdt kV CKC m m V V ClkV KC 2021/3/2626 3、t1/2 將米氏方程積分重排得將米氏方程積分重排得: 0 0 ln m m C CCK C t V （P271,116式）式） 0 1 2 CC當時 0 12 1 0.693 2 m m CK t V 0 1.386 2 m m CK V (ln20.693) l可見可見,隨血藥濃度增大隨血藥濃度增大,半衰期延長。半衰期延長。 2021/3/2627 12 1.386 t 2 m m CK

10、 V 討論討論: （1）當血藥濃度較低時）當血藥濃度較低時,KmC,則則 m 12 m K t0.693 V 為線性動力學特征。為線性動力學特征。 2021/3/2628 （2）當血藥濃度較高時）當血藥濃度較高時, C Km ,則則 12 m C t 2V 此時此時,藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長。藥物的半衰期隨血藥濃度的增加而延長。 2021/3/2629 2021/3/2630 如阿斯匹林如阿斯匹林: 劑量劑量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h 可見可見劑量增加劑量增加,半衰期延長半衰期延長,但不管劑量如何但不管劑量如何,當體當體 內(nèi)藥物濃度充分降低后內(nèi)藥

11、物濃度充分降低后,消除總是符合一級動力消除總是符合一級動力 學過程。學過程。 2021/3/2631 4、血藥時曲線下面積、血藥時曲線下面積 0 0 0 0C AUCCdttdC 0 0 0 0 1 ln C m C CCKmdC VC 00 () 2 m m CC K V 可見可見,血藥濃度時間曲線下面積不成正比關系。血藥濃度時間曲線下面積不成正比關系。 2021/3/2632 當劑量低到當劑量低到KmC0/2時時, 0 m m K AUCC V 00 () 2 m m CC AUCK V 0 () C K 曲線下面積與劑量成正比。曲線下面積與劑量成正比。 2021/3/2633 當當KmC0/2時時, 2 0 2 m C AUC V 00 () 2 m m CC AUCK V 2 0 2 2 m X V V 曲線下面積與劑量平方成正比。曲線下面積與劑量平方成正比。 5、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度 可見可見,增加劑量時增加劑量時,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度高于劑量增加的幅平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度高于劑量增加的幅 度。度