《蕈樣霉菌病》PPT課件

1、 一、概述 1806年，法國(guó)皮膚病學(xué)家Alibert首先描述MF MF(mycosis fungoides)：又名蕈樣肉芽腫，是一種T細(xì)胞 惰性淋巴瘤。通常原發(fā)于皮膚，初期時(shí)多種形態(tài)的紅斑為 其典型特征，病程呈慢性進(jìn)行性，經(jīng)過(guò)一段長(zhǎng)短不等的時(shí) 期，可發(fā)展為皮膚腫瘤，晚期可累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟。 SS(sezary syndrome)：又名Sezary網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥、T 細(xì)胞紅皮病、伴不典型淋巴細(xì)胞紅皮病等，一般認(rèn)為是 MF的白血病變異型（目前尚未明確是否為同一疾?。?其特征為剝脫性紅皮病伴劇癢，淺表淋巴結(jié)和肝、脾腫大 以及白細(xì)胞增多，同時(shí)外周血中存在腦回狀核的不典型T 淋巴細(xì)胞（Sezary細(xì)胞

2、，S細(xì)胞）。 MF和SS均為原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞來(lái)源惡性淋巴瘤，是 CTCL的兩種最常見(jiàn)類(lèi)型。二者從細(xì)胞起源、形態(tài)特點(diǎn)、 免疫組化和細(xì)胞遺傳學(xué)特征上難以區(qū)別，但臨床表現(xiàn)、治 療方法和預(yù)后不同，MF5年生存率約為90，SS僅10 20。In(2005y) updated EORTC and WHO classification of CTCL, MF is characterized as an indolent neoplasm and SS is characterized as an aggressive neoplasm. 二、流行病學(xué) 占NHL的23，MF accounts for 60

3、% of new cases of CTCL and SS occurs only to an extent of 5%.近年有增加趨勢(shì)； 以中老年人為主，平均發(fā)病年齡約為5060歲， 我國(guó)病例發(fā)病年齡較國(guó)外約早10年； 男：女2：1，低于30歲者很少發(fā)病，但亦可見(jiàn) 個(gè)案報(bào)道； 黑種人：白種人，黃種人：白種人 三、病因及發(fā)病機(jī)制 1、病毒感染： HTLV-/ HSV（單純皰疹病毒）：在MF的發(fā)展中 很可能具有某種潛在作用； EBV（Epstein-barr病毒）：具有高度致 突變性，主要與B系淋巴系統(tǒng)惡性疾病的 發(fā)生相關(guān)，亦有少數(shù)見(jiàn)于T細(xì)胞系淋巴瘤 的報(bào)道 2、超抗原：不經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞加工遞呈

4、而直接激活 T細(xì)胞的一類(lèi)抗原，往往是某些細(xì)菌或病毒的蛋 白質(zhì)成分。如金黃色葡萄球菌釋放的多種腸毒 素，抗菌治療可使SS病情好轉(zhuǎn)。 3、遺傳：染色體異常無(wú)特異性。 4、職業(yè)接觸或環(huán)境因素：尚未明確。 5、其他：Fas抗原通過(guò)與 Fas-L結(jié)合而介導(dǎo)細(xì)胞凋 亡，細(xì)胞毒性T細(xì)胞所表達(dá)的 Fas-L可與腫瘤細(xì) 胞表面的Fas抗原結(jié)合，從而在機(jī)體自身的抗腫 瘤免疫機(jī)制中起著重要作用。腫瘤細(xì)胞Fas抗原 的丟失可能使其藉此逃脫機(jī)體的有效免疫監(jiān)視， 從而在MF/SS發(fā)病中起到一定作用。 四、細(xì)胞形態(tài)學(xué)與組織病理學(xué) S細(xì)胞：核扭曲呈腦回狀的不典型T淋巴細(xì)胞，具有向表 皮性，常侵入表皮內(nèi)和毛囊上皮細(xì)胞間。 Pa

5、utrier微膿腫：S細(xì)胞單個(gè)散在時(shí)，其周?chē)Ｒ?jiàn)空暈樣透 明空隙，聚集成堆時(shí)則形成灶性小膿腫。 惡性腦回狀T細(xì)胞與炎癥反應(yīng)的淋巴細(xì)胞（腦回狀單個(gè)核 細(xì)胞CMC）區(qū)別：胞核更大、核折疊更明顯，用細(xì)胞 核周長(zhǎng)/核面積之比值計(jì)算胞核外形指數(shù)（nuclear contour index ，NCI），若NCI8則提示為惡性細(xì)胞。敏感性及特 異性較強(qiáng)，診斷價(jià)值較大。 淋巴結(jié)是皮膚外累及的最早發(fā)生以及最常見(jiàn)的部位。 大細(xì)胞轉(zhuǎn)化：部分MF/SS患者的瘤細(xì)胞偶可繼發(fā)地發(fā)生形 態(tài)學(xué)改變，原為小型或中型的細(xì)胞增大而呈間變性大細(xì)胞 樣。一般而言，淋巴浸潤(rùn)區(qū)域中的大細(xì)胞若超過(guò)25即可 定義為大細(xì)胞轉(zhuǎn)化，20左右的患者可

6、發(fā)生轉(zhuǎn)化，通常見(jiàn) 于腫瘤期，亦可發(fā)生于紅斑期或斑塊期，發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者 預(yù)后相對(duì)較差。 五、細(xì)胞免疫學(xué) 絕大多數(shù)為輔助/記憶性T細(xì)胞，表達(dá)CD4、CD45RO、 CD29等抗原，以及全T細(xì)胞抗原CD2、CD3、CD5等，小 部分細(xì)胞表達(dá)CD8（此類(lèi)細(xì)胞的侵襲性可能更強(qiáng)） CD7/CD26-與其他診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合運(yùn)用。 特點(diǎn)：CD4+/CD7-CD26- MF and SS cells are characterized by CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CCR4+, CD45RO+ and they lack certain T-cell markers CD7 and CD26

7、.There are subtypes of MF that are also CD8+. If there is a histological evidence of large cell transformation phenotyping with CD30 is recommended. 六、細(xì)胞和分子遺傳學(xué)： MF/SS患者病變部位的T細(xì)胞表面一般為 鏈T細(xì)胞受體。T細(xì)胞中具有一定的優(yōu) 勢(shì)群體，也就是具有一定的克隆性，其T 細(xì)胞受體有重排現(xiàn)象。用Southern blot 和PCR法檢測(cè)T細(xì)胞受體基因重排。檢測(cè) 到單克隆T細(xì)胞群體并不等于肯定的診斷， 任何時(shí)候細(xì)胞受到刺激發(fā)生局部增值

8、均 可表現(xiàn)為單克隆細(xì)胞群體。 七、臨床表現(xiàn) 1、皮膚病變：是本病的主要表現(xiàn)，呈多樣性。 紅斑期：又稱(chēng)蕈樣前期，通常表現(xiàn)為非特異性的皮膚病 變（多少不等、大小不一、形態(tài)多樣），一般不能與良 性皮膚病鑒別，表面用藥效果不佳，常伴發(fā)頑固瘙癢， 可長(zhǎng)期存在，且多發(fā)于皮膚病變出現(xiàn)之前。一般歷時(shí)較 長(zhǎng)，可持續(xù)數(shù)月、數(shù)年甚至2030年，平均為410年。 斑塊期：又稱(chēng)浸潤(rùn)期，通常在原有皮損的基礎(chǔ)上或原先 外觀正常的皮膚處出現(xiàn)浸潤(rùn)性斑塊，可伴劇烈瘙癢，浸 潤(rùn)處毛發(fā)常脫落。 腫瘤期：從浸潤(rùn)斑塊處或斑片上逐漸或突然出現(xiàn)大小不 一的腫瘤性結(jié)節(jié)，隆起于皮膚表面，亦可從看來(lái)本來(lái)是 正常的皮膚上長(zhǎng)出，可發(fā)生于任何部位，以頭

9、面部、背 部、四肢近段及皮膚褶皺處最多見(jiàn)。一般無(wú)疼痛，繼發(fā) 感染后可出現(xiàn)疼痛。脫發(fā)多見(jiàn)。全身癥狀可見(jiàn)乏力、消 瘦、發(fā)熱等。 2、淋巴結(jié)及內(nèi)臟病變：發(fā)展到一定程度均可 累及淋巴結(jié)和內(nèi)臟，淋巴結(jié)常見(jiàn)于腹股溝， 其次為腋下或頸部；淋巴結(jié)受累時(shí)，內(nèi)臟 器官往往同時(shí)累及，包括肺脾肝腎骨髓 CNS等。 八、實(shí)驗(yàn)室檢查 1、血象： （1）可出現(xiàn)Sezary細(xì)胞，數(shù)目不等。 B05 B15 B21000/mcl sezary cells with positive clone NCI8則提示為惡性細(xì)胞 （2）WBC一般正常，某些病例增多，嗜酸性粒細(xì)胞和單核 細(xì)胞增加，而淋巴細(xì)胞減少，此類(lèi)現(xiàn)象在泛發(fā)性斑塊和 腫

10、瘤期患者尤為多見(jiàn)，提示預(yù)后不佳。 （3）早期HB多正常，晚期可由輕度貧血。 （4）晚期PLT可減少。 2、骨髓象 一般認(rèn)為早期為正常骨髓象，尸檢時(shí)近50 骨髓累及，骨髓侵犯一般較輕微，不引 起造血機(jī)能的改變。 3、其他：LDH和IgG、IgE增加，ESR增快， 細(xì)胞免疫低下，B淋巴細(xì)胞僅為正常的50 ，說(shuō)明體液免疫功能也降低。 九、診斷 MF/SS的診斷主要根據(jù)臨床上以皮膚病變?yōu)橹鞯奶攸c(diǎn)，結(jié) 合皮膚的病理學(xué)檢查特點(diǎn)以及外周血中出現(xiàn)Sezary細(xì)胞而 確定。 In the algorithms developed by the International Society for Cutaneou

11、s Lymphoma (ISCL), the diagnosis of MF is based on integration of clinical, histopathologic, immunopathologic, and molecular biological characteristics. According to the revised criteria, diagnosis of SS includes one of the following: (1)an absolute Szary cell count of 1000 cells/mm3 or more; (2) CD

12、4/CD8 ratio of 10 or higher caused by an increase in circulating CD4+ T cells and/or an abnormal immunophenotype including the significant loss of CD7 (40%) orCD26 (30%) by flow cytometry with evidence of a T-cell clone in the blood. 皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的TNMB分期： T（皮膚） T0 臨床或組織學(xué)上可疑皮損 T1 局限性斑塊、丘疹或濕疹斑，占皮膚表 面積10%以下

13、 T2 廣泛性斑塊、丘疹或濕疹斑，占皮膚表 面積10%以上 T3 腫瘤形成（1） T4 廣泛性紅皮病 N（淋巴結(jié)）? N0 臨床上無(wú)外周淋巴結(jié)腫大，病理上不能診斷淋巴瘤 N1 外周淋巴結(jié)腫大，但活檢病理上不能診斷淋巴瘤 （包括反應(yīng)性增生，皮膚病反應(yīng)性淋巴結(jié)） N2臨床上無(wú)外周淋巴結(jié)腫大，但活檢病理能診斷淋巴 瘤 N3臨床上出現(xiàn)外周淋巴結(jié)腫大，且病理診斷淋巴瘤 M（內(nèi)臟） M0 無(wú)內(nèi)臟器官侵犯 M1 內(nèi)臟器官侵犯（必須有病理證實(shí)，注明所侵犯的器 官） B（外周血）?：指外周血中非典型細(xì)胞占淋巴細(xì) 胞的比例，光鏡下應(yīng)至少計(jì)數(shù)100個(gè)以上的淋巴細(xì)胞。 B0 循環(huán)中無(wú)不典型細(xì)胞（S細(xì)胞）（淋巴細(xì)胞的5

14、%） B1 循環(huán)中出現(xiàn)典型細(xì)胞（S細(xì)胞）（淋巴細(xì)胞的5%） 十、鑒別診斷 1、良性病變： 光化性類(lèi)網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥、皮膚假性T細(xì)胞淋巴 瘤等，易于早期斑片期MF/SS混淆，一般呈良 性病程，皮損處無(wú)典型腦回狀細(xì)胞及Pautrier微 膿腫，局部用藥療效佳，部分有自行消退傾向。 2、可能進(jìn)展至惡性的病變： 斑塊狀副銀屑病、淋巴瘤樣丘疹病等，10 25可能惡性進(jìn)展，故需要長(zhǎng)期隨訪，疑難病 例可多部位、多次取材檢測(cè)。 3、惡性病變： Ki-1陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴 瘤等，一般可通過(guò)臨床表現(xiàn)、病理及免疫表型 和基因重排的檢測(cè)進(jìn)行鑒別。 Ki-1陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤：CD30（Ki-1）

15、+、 EMA+、CD15-，發(fā)病年齡成雙峰（20/60歲）， 可累及淋巴結(jié)和結(jié)外，皮膚受累表現(xiàn)為：典型 的病變位于真皮層，常有表皮破潰，有25病 例侵犯皮下。 4、B細(xì)胞淋巴瘤和髓細(xì)胞白血病累及皮膚：前者表 達(dá)全B細(xì)胞抗原（CD19、CD20、CD22等）， 并可檢出免疫球蛋白輕鏈重排；后者可根據(jù)白 血病細(xì)胞的形態(tài)及免疫組化結(jié)果進(jìn)行鑒別。 5、SS與其他可能伴紅皮病表現(xiàn)的疾病鑒別：銀屑 病、重度接觸性皮炎、藥疹等良性病變及成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤、HL、CLL等惡性淋巴增值 性疾病。 十一、治療 原則： 早期者一般采用針對(duì)皮膚病變的局部治療， 包括光化療法、局部化療和電子束照射治 療等； 進(jìn)

16、展期者可同時(shí)予全身性化療。 1、光化療法 （photochemotherapy）： （1）補(bǔ)骨脂素加紫外線A照射方法（psoralen followed by ultraviolet A irradiation,PUVA） 機(jī)制：8甲氧補(bǔ)骨脂素（8methoxypsoralen,8-MOP） 是一種光敏化合物，當(dāng)其暴露于波長(zhǎng)為320400nm的紫 外線之后即被激活，激活后可插入DNA，與DNA鏈發(fā)生交 聯(lián)，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，達(dá)到殺滅皮膚腫瘤細(xì) 胞的作用；直接的細(xì)胞毒作用，免疫調(diào)節(jié)及誘導(dǎo)凋亡等。 方法：首先服用8-MOP，之后再予大劑量的長(zhǎng)波紫外線A 照射。通常PUVA方案：口服8-

17、MOP 12H后，接受紫外 線A照射，初始劑量為3焦耳/cm2，之后逐漸增大劑量， 根據(jù)皮損類(lèi)型、顏色和光敏感性等決定最終劑量，一般每 周照射23次，知道皮膚病變完全消失后再維持治療36 個(gè)月，逐步減少照射次數(shù)。 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便易行、價(jià)格便宜、毒性較低，在清除早期皮膚 病變、維持疾病緩解(8090)方面有顯著作用。 缺點(diǎn)：非根治性，PUVA治療停止或轉(zhuǎn)為維持治療時(shí)相當(dāng) 部分患者有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。注意與TSEBT、IFN等聯(lián)合治療。 （2）紫外線B(UVB) 波長(zhǎng)范圍280320nm，安全有效、便利。 （3）光細(xì)胞分離法（photopheresis）：又稱(chēng)體外光化療 法（extracorporeal ph

18、otochemotherapy,ECP），為 PUVA的新應(yīng)用。 具體機(jī)制目前尚不明確。 具體方案：先口服8-MOP（），2H后，進(jìn)行體外白細(xì) 胞分離，經(jīng)紫外線A照射后，再將分離的細(xì)胞回輸入患 者體內(nèi)。間隔4周進(jìn)行1次，治療后6W行療效判定，皮 損達(dá)最大程度的消退后再維持治療6個(gè)月，隨后逐漸減 少治療次數(shù)直至停用。 有效率約為5475，對(duì)SS效果好（原因?yàn)镾S患者 外周血中有惡性T細(xì)胞克隆的存在）。 主要在體外進(jìn)行，副反應(yīng)較少，但設(shè)備價(jià)格昂貴。 2、局部化療 （1）HN2： 方法：1020mg溶入50100mlNS中，棉墊覆 蓋皮膚病損處，或涂布全身，除眼瞼、嘴唇、 肛門(mén)、生殖器等部位及皮膚擦

19、爛區(qū)域，療程不 一，通常每日使用，直至完全緩解或皮膚病變 達(dá)最大消退，隨后每日或隔日使用，維持治療6 24個(gè)月。緩解率較高，建議結(jié)合全身治療。 副作用：蕁麻疹、接觸性皮炎、干燥、鱗癌、 基底細(xì)胞癌等 （2）BCNU （3）糖皮質(zhì)激素：有溶解T淋巴細(xì)胞從而導(dǎo)致細(xì)胞 死亡的作用。 3、放療 對(duì)射線敏感，因此全身皮膚電子束照射 （total skin electron beam radiation,TSEB） 是MF/SS的基本療法之一。810W， DT24003600cGy。 4、全身性化療 有效期一般較短，毒性相對(duì)較大，故一般 僅限于復(fù)發(fā)患者、局部化療無(wú)效患者或淋 巴結(jié)及內(nèi)臟受累的患者。 藥物：烷化劑、抗代謝藥、vp-16、VCR、 DDP、ADM、BLM、PDN等， pentostatin 、fludarabine 、cladribin。 MTX最常用。 聯(lián)合化療：CP、CHOP、COP等 5、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 IFN和IL-2 視黃醛衍生物（retinoids） 6、造血干細(xì)胞移植 資料非常有限（Molina A對(duì)22歲難治性SS成功進(jìn)行了 HLA匹配的無(wú)關(guān)供體移植，36月后未見(jiàn)復(fù)