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1、牽牛子毒性研究進展#王曉帆,張元媛,馬超,陳曉輝*(沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院,沈陽 110016)5101520253035摘要:牽牛子為旋花科植物裂葉牽牛或圓葉牽牛的干燥成熟種子,是利水滲濕要藥,在臨床上雖廣泛應(yīng)用,但其毒性往往被患者忽視,為臨床安全用藥留下隱患。本文對近十年來國內(nèi)外關(guān)于牽牛子的臨床不良反應(yīng)和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)方面的主要研究進展和重要結(jié)果進行了概述,為進一步深入研究和利用牽牛子提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞:牽牛子;毒性;綜述中圖分類號:r917advances of the study on toxicity of morning glory seedwang xiaofan, zhang yu
2、anyuan, ma chao, chen xiaohui(school of pharmacy, shenyang pharmaceutical university, shenyang 110016)abstract: morning glory seed (mgs) is a widely used traditional chinese medicine for clearingdamp and promoting diuresis. recent years,the adverse reaction reports about the toxicity of thisherb has
3、 drawn much attention from medical circles.this paper reviewed the research resultsabout clinical application and toxicity of morning glory seed and provided basis and reference forfurther exploitation of morning glory seed.keywords: morning glory seed; toxicity; review0 引言牽牛子為臨床常用藥1,2,歷版中國藥典對牽牛子均有收
4、載,僅現(xiàn)行版藥典中收載含有牽牛子的中成藥就有一捻金、大黃清胃丸、山楂化滯丸等 7 種;現(xiàn)代中成藥手冊中記載的舟車丸,調(diào)中四消丸等 29 種中成藥均含有牽牛子。盡管牽牛子有著廣泛的藥理活性和種類眾多、有待研究的潛在活性成分,但近年來由于該藥炮制不當(dāng),配伍不宜,藥不對證,用法不妥等原因而屢次出現(xiàn)的有關(guān)牽牛子不良反應(yīng)的臨床報道使研究者意識到必須全面充分的認識該中藥的性能并加以辯證運用。本文對近十年來國內(nèi)外關(guān)于牽牛子的臨床不良反應(yīng)和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)方面的主要研究進展和重要結(jié)果進行了概述,為進一步深入研究和利用牽牛子提供參考依據(jù)。1 牽牛子的化學(xué)成分研究國內(nèi)外學(xué)者對牽牛子化學(xué)成分的研究表明,其所含的各類成分
5、多達十幾種,主要為苷類、生物堿、糖類、揮發(fā)油、脂肪油、赤霉素、氨基酸及礦物質(zhì)等3-7。其中含量最大為樹脂糖苷類混合物牽牛子苷(pharbitin)8-10。牽牛子中生物堿類化合物含量約 0.05%,目前為止,從裂葉牽牛的種子中共分離鑒定了 10 個生物堿類化合物,包括麥角醇(lysergol)、裸麥角堿(chanoclavine)、狼尾草麥角堿(penniclavine)、異狼尾草麥角堿(isopenniclavine)、野麥角堿(elymoclavine)、田麥角堿(agroclarine)、麥角新堿(ergonovine)、麥角辛(ergosine)、麥角寧堿(egosinine)和麥角奴
6、乏寧堿(ergonovinine) 11-13。川崎敏男等14,15從日本市售白牽牛子中提取并鑒定到了鼠李糖、果糖、蔗糖、葡萄糖和一種無色針晶狀植物基金項目:國家自然科學(xué)基金 nsfc(20875064)作者簡介:王曉帆,(1989-),女,在讀碩士研究生,中藥質(zhì)量控制及中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。通信聯(lián)系人:陳曉輝,(1954-),女,教授,藥物質(zhì)量控制方法和藥物動力學(xué)研究、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究和中藥安全性評價研究。 e-mail: cxh_syphu-1-40。反,反-2,4-葵二烯醛(6.887)、2-戊基呋喃(5.327)、2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(5.312)、萜品烯-4-醇(3.7
7、72)16含量為 34.78%。其組成以亞油酸、油酸和棕櫚酸為主。另外,takahashi 等發(fā)現(xiàn)在裂葉牽牛 pharbitis ni (l.)choisy 未成熟的種子中含有多種赤45505560657075霉素:如赤霉素(gibberellin)ga3, ga5, ga20 等。圓葉牽牛種子也含有赤霉素 ga8, ga19,ga20 等多種赤霉素類化合物21。目前,牽牛子化學(xué)成分研究成果較為顯著,而對于其與不良反應(yīng)相關(guān)的化學(xué)成分的研究卻鮮有報道。由于近年來屢次出現(xiàn)牽牛子不良反應(yīng)的臨床報道,所以有必要對牽牛子毒性進行更深入的研究。2 牽牛子的臨床應(yīng)用牽牛子苦寒有毒,性降下行,通瀉之力甚強,入
8、肺可祛痰逐飲,入大腸可瀉下通便,入腎可逐水利尿。既能瀉水,又能利尿,使水濕從二便排解。因而臨床上常用于治療頑固性便秘、水腫和腹水22-24。由于其較強的瀉下作用,牽牛子也被用于治療單純性肥胖癥25-28,并能明顯降低血清膽固醇、血清甘油三酯,提高高密度脂蛋白膽固醇和改變血液流變性。以牽牛子為主藥,配以其他藥物用以治療高血脂所致的高血壓、慢性腎炎、膽結(jié)石、泌尿系統(tǒng)結(jié)石等癥,療效顯著29-32。另外,牽牛子作為治療精神疾病藥物的輔助用藥效果顯著。有文獻報道牽牛子配合氯丙嗪治療精神病總有效率達 97.5%,二丑丸等含有牽牛子的復(fù)方能夠有效治療癲癇33,34。近年來的臨床實踐表明,以牽牛子為主配合其他
9、中藥對慢性支氣管炎、支氣管哮喘、肺炎、肝炎等各種炎癥疾病均有一定的療效35-38。牽牛子作為兒科用藥可治療小兒肺炎、高熱、咳嗽和夜啼39,40。牽牛子具有很好的驅(qū)蟲與抑菌41-43作用,可用于治療兒童和成人的蛔蟲病、絳蟲病44,45,多發(fā)膿腫和淋巴結(jié)核等疾病46,47。藥理研究者在利用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin)的分子模型廣泛篩選能改善老年癡呆癥的天然藥物的過程中發(fā)現(xiàn),牽牛子乙醇提取物具有明顯激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的作用;同時,動物整體水平的藥理試驗也證明牽牛子能明顯改善記憶力48。3 牽牛子的臨床不良反應(yīng)牽牛子入藥首載于陶弘景所著名醫(yī)別錄,被列為下品;本草綱目謂,牽牛子苦寒、有毒。現(xiàn)
10、代臨床應(yīng)用也同樣表明,過量或長期服用牽牛子會引起諸多副作用,重者可致人中毒死亡。萬焱等49報道了患者服用牽牛子后小便失禁的案例,患者黃某因大便不暢服用牽牛子,三次服用后排便順暢但出現(xiàn)小便失禁現(xiàn)象且日益嚴(yán)重。分析表明:牽牛子味苦寒性降,長期服用易傷脾腎之氣。若腎氣虛,膀胱失約則更易出現(xiàn)尿頻、尿急甚至尿失禁的病理現(xiàn)象。某成人患者因腹瀉自行購買了牽牛子 6 兩,服用后腹瀉加重,排出粘液血性便、尿赤、有血塊。孫萬成50分析并總結(jié)此中毒的案例,指出牽牛子所致毒副作用的原因可分為兩類:第一類是因胃腸管粘膜直接刺激所致的嘔吐、腹痛、腹瀉、大便有粘液血的較輕癥狀。第二類是牽牛子吸收后大部分由尿系排泄,刺激腎臟
11、并使之充血,尿量因之增加,呈利尿作用;過量可使腎充血更甚,發(fā)生血尿。吸收后又可影響腦神經(jīng),舌下神經(jīng)易受損,故舌之運動麻痹而有言語障礙;重者可損及中樞神經(jīng),而致昏迷,甚至死亡。-2-糖, 124,20d +107.5 。已鑒別出的牽牛子揮發(fā)油成分有 35 個,包括庚醛(14.37)、等。牽牛子脂肪油中含有大量脂肪酸。有實驗17-20表明牽牛子的脂肪酸徐靜淑51報道指出某女患者因腹脹服牽牛子 50 g 后 24 h 后住院。服藥后約 2 h 嘔吐一808590次、大便糖稀,隨后煩躁不安、頭向后仰、反應(yīng)遲鈍、口角輕微抽動,該癥狀即為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害中毒表現(xiàn)。朱天忠52報道指出某患者因食積不化,大便干
12、結(jié),服用牽牛子粉過量,導(dǎo)致腹痛劇烈、煩躁失語、呼吸急促、神智昏迷等,終因搶救無效而死亡。另外,兒童服用牽牛子更易出現(xiàn)毒副作用。3 位兒童患者服用牽牛子后,均出現(xiàn)嘔吐,煩躁不安,精神萎靡等癥狀。其原因是藥物損害了神經(jīng)系統(tǒng),從而出現(xiàn)的語言障礙、神志不清、心跳加快、呼吸急促淺短等現(xiàn)象,若不及時治療,甚至可致人中毒死亡50,514 牽牛子的毒性研究4.1 牽牛子的毒性機理和毒性物質(zhì)基礎(chǔ)研究牽牛子的毒性可分為三類:第一類,對胃腸道的毒性,因牽牛子直接刺激和作用于胃腸道,可引起的嘔吐、腹痛、腹瀉及黏液性血便等癥狀,繼而產(chǎn)生脫水及電解質(zhì)紊亂等現(xiàn)象;第二類,對肝臟、腎臟的毒性,牽牛子可損傷肝臟、腎臟,從而導(dǎo)致
13、的腎功能衰竭、尿少、血尿、水腫和蛋白尿等53;第三類,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性,因損害神經(jīng)系統(tǒng)而出現(xiàn)的語言障礙、神志不清、心跳加快、呼吸急促淺短、重者甚至可致死亡。4.1.1牽牛子對胃腸道的毒性影響牽牛子最常見的不良反應(yīng)就是因刺激和作用于胃腸道而引起的嘔吐、腹痛、腹瀉及黏液95100性血便等癥狀。周丹研究表明,大鼠離體小腸的收縮幅度隨著水煎牽牛子液的作用濃度的增大而增強 ,牽牛子水煎液中的 ca2+是使離體小腸收縮的主要原因54。牽牛子苷有強烈的瀉下作用,其在腸內(nèi)遇膽汁及腸液分解出牽牛子素,刺激腸道,增進腸蠕動,導(dǎo)致瀉下50。同時,張頌指出,牽牛子的乙醇或水浸出液能加速菊糖(inulin)在腎臟中
14、的排出,對小鼠有瀉下作用,而煎劑則失去致瀉能力,除去牽牛子苷后的水溶液,仍有瀉下作用,故除了已知的牽牛子苷外 ,可能還含其它瀉下成分55。4.1.2牽牛子對肝腎的毒性影響古代文獻記載和現(xiàn)代臨床應(yīng)用都表明牽牛子對人體具有肝腎毒性作用,毒性一直制約著其臨床應(yīng)用。105110115g.m.dugan 等56用牽牛子對大鼠進行了為期 90 d 的亞慢毒性試驗,發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酐和尿素氮值顯著升高,肝臟與腎臟的臟器指數(shù)明顯增加,解剖學(xué)顯示肝細胞出現(xiàn)凋亡;馬超等57-59通過血清生化和組織病理學(xué)方法對牽牛子提取物的腎毒性進行了考察。以血清肌酐,尿素氮和組織病理
15、切片為判斷標(biāo)準(zhǔn),用牽牛子的水提取物和 95%乙醇提取物分別對大鼠進行了連續(xù) 14d 的亞急毒性劑量(15g/kg/day)灌胃給藥,結(jié)果表明牽牛子腎毒性物質(zhì)主要存在于 95%乙醇提取物中。然后用牽牛子 95%乙醇提取物以亞慢毒性劑量(3g/kg/gay)對大鼠進行了為期 10 周的灌胃給藥,結(jié)果顯示亞急毒性劑量和亞慢毒性劑量均能導(dǎo)致大鼠腎損傷。對牽牛子 95% 乙醇提取物的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取物進行了腎毒性考察。病理切片顯示正丁醇組大鼠腎組織出現(xiàn)明顯病變。正丁醇組大鼠的尿素氮和肌酐值均顯著高于對照組、石油醚組和乙酸乙酯組。同時應(yīng)用血清和尿液代謝組學(xué)方法,對不同萃取物組進行-3-分型。鑒
16、于正丁醇組在毒理學(xué)和代謝組學(xué)兩方面研究中所提供的有力論據(jù),可以確認牽牛子的腎毒性部位為 95%乙醇提取物的正丁醇萃取物,為牽牛子的腎毒性物質(zhì)基礎(chǔ)和致毒機理的深入研究奠定了基礎(chǔ)。120125130采用基于 uplc-ms 的代謝組學(xué)方法對上述亞急毒性劑量和亞慢毒性劑量給藥后大鼠的血清、尿液和腎組織代謝物輪廓的變化進行了研究,共發(fā)現(xiàn)磷脂酰膽堿類、溶血卵磷脂類、氨基酸類和兒茶酚胺類等共 30 個代謝產(chǎn)物濃度的變化與牽牛子誘導(dǎo)的腎損傷有關(guān)。血清代謝組學(xué)研究表明,在亞急毒性劑量下,模型組大鼠血清中肌酐和溶血卵磷脂類物質(zhì)濃度明顯升高,而苯丙氨酸濃度下降。在亞慢毒性劑量下,模型組大鼠在不同時間點的血清代謝物
17、輪廓變化有所不同。給藥后第 2 周,濃度發(fā)生變化的主要是溶血卵磷脂和氨基酸類物質(zhì),而第6 周則是磷脂酰膽堿類物質(zhì)濃度顯著升高,給藥后第 10 周出現(xiàn)了模型組血清肌酐、高半胱氨酸、腺苷和溶血卵磷脂濃度明顯高于對照組的現(xiàn)象。尿液代謝組學(xué)結(jié)果顯示,在亞急毒性劑量下,模型組大鼠尿液中氨基酸、葉酸和膽酸濃度明顯高于對照組。在亞慢毒性劑量下,給藥第 2 周模型組濃度發(fā)生變化的內(nèi)源性物質(zhì)主要有馬尿酸、犬尿烯酸、苯乙酰甘氨酸和肌酐;給藥后第 6 周除苯乙酰甘氨酸和肌酐之外,模型組?;撬?、高半胱氨酸、膽酸和去氧膽酸濃度明顯升高;而給藥后第 10 周,在第 6 周原有標(biāo)記物變化的基礎(chǔ)上, 腎上腺素、腺苷和次黃嘌呤
18、在模型組的濃度明顯高于對照組。另外,采用乙腈和二氯甲烷兩種溶劑對大鼠給藥后的腎組織代謝物進行了提取,經(jīng)分析發(fā)現(xiàn),在亞急毒性和亞慢毒性劑量下,模型組腎組織主要表現(xiàn)為溶血卵磷脂,鞘胺醇和磷脂類代謝物輪廓的變化。1354.1.3牽牛子對中樞神經(jīng)的毒性影響徐靜淑51認為牽牛子的主要成分牽牛子苷在腸內(nèi)遇到膽汁和腸液分解出一種水溶性成分牽牛子素,其化學(xué)性質(zhì)和葛根素類似,具有強烈瀉下作用,并且能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),故在長期或大量服用時,會對胃腸道引起嚴(yán)重刺激,導(dǎo)致出現(xiàn)神經(jīng)癥狀也可能與此有關(guān)。實驗表明60,牽牛子靜脈注射 1 mgkg-1,對麻醉犬兔的血壓呼吸無明顯影響,對小鼠皮下注140145150155
19、射之半數(shù)致死量為 37.5 mgkg-1。w.b.rice 等61以牽牛子總生物堿提取物為研究對象用小鼠進行的急毒性實驗表明,該類化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的毒性,結(jié)合臨床不良反應(yīng)報道和其他研究成果62,認為麥角生物堿是牽牛子神經(jīng)毒性的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。4.2 配伍對牽牛子毒性的影響巴豆與牽牛配伍前后的部分藥理研究結(jié)果表明:兩藥配伍屬“相惡”或“相反”范疇,二者合用后瀉下作用增強,抗炎作用減弱,免疫功能降低,對胃粘膜的損傷加重,體重減輕,死亡率增加,對理化刺激反應(yīng)性降低,對血流的影響增大63,64。張國華等65報道,有非法行醫(yī)者自制瓜蒂散、禹功散和導(dǎo)水丸致人死亡 1 例,勘驗結(jié)果認為瓜蒂、牽牛子
20、和大黃三種藥物聯(lián)合服用,其毒理作用相加和增強,加重了藥物的中毒反應(yīng)。4.3 炮制對牽牛子毒性的影響目前中國藥典2010 版規(guī)定牽牛子有生用、炒用。牽牛子生用偏于逐水消腫、殺蟲 。炮制后可降低毒性、緩和藥性、免傷正氣、易于粉碎和煎出、以消食導(dǎo)滯見長。鞠成國等66,67以咖啡酸和咖啡酸乙酯含量及浸出物百分含量為指標(biāo)采用高效液相色譜法探討了牽牛子炒制前后的成分變化,揭示牽牛子的炮制機制,為牽牛子炮制研究奠定基礎(chǔ)。王初等68以水-4-浸出物、脂肪油、瀉下實驗及毒性實驗對牽牛子樣品進行綜合分析評定,從而探討炮制對牽牛子成分、瀉下作用及毒性的影響。結(jié)果表明牽牛子炒品水浸出物含量較高,脂肪油含量降低,瀉下作
21、用較強,毒性較小。為其臨床用藥提供參考依據(jù)。5 結(jié)論160中藥毒性專指中藥對機體組織結(jié)構(gòu)和生理功能的破壞,進而使機體發(fā)生病理變化乃至威脅生命的毒副作用。近年來,牽牛子在臨床上雖廣泛應(yīng)用,然而由于牽牛子服用時間、劑量掌握不佳等原因造成毒性成分在體內(nèi)蓄積而引起中毒不良反應(yīng)臨床報道屢次出現(xiàn)。因此,研究者必須進一步全面充分的研究牽牛子的性能和毒性機理,內(nèi)源性物質(zhì)的變化和毒性物質(zhì)基礎(chǔ),并加以辯證運用。165參考文獻 (references)1 國家藥典委員會. 中國藥典 2010 版m. 大陸: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2010.2 謝觀. 中國醫(yī)藥大辭典m. 天津:天津科學(xué)出版社, 2000.3 林文群
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