《利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議——深靜脈血栓形成治療分冊》（2013）要點(diǎn)匯編.

1、本word文檔 可編輯 可修改1.利伐沙班臨床應(yīng)用中國專家建議深靜脈血栓形成治療分冊（2013）要點(diǎn).靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism,VTE）是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的最常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓形成（deepvenousthrombosis，DVT）和肺栓塞PE）。DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢；DVT常導(dǎo)致PE和血栓后綜合征（PTS），嚴(yán)重者顯著影響生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者死亡。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國VTE高危人群發(fā)病率并不低，與歐美等國家相當(dāng)?？鼓荄VT的基本治療，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和管腔再通，

2、從而減輕癥狀、降低PE發(fā)生率和病死率?？鼓幬锇▊鹘y(tǒng)抗凝藥如肝素類、維生素K拮抗劑（VKA）和新型口服抗凝藥物如Xa因子抑制劑等。肝素類抗凝藥注射不便、以及有發(fā)生如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥及骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；傳統(tǒng)口服抗凝藥如華法林需要定期監(jiān)測和調(diào)整劑量、且與多種藥物/食物存在相互作用。新型口服抗凝藥物具有口服、起效迅速、藥效可預(yù)測、無需常規(guī)凝血指標(biāo)監(jiān)測、無需常規(guī)調(diào)整劑量等優(yōu)勢。1利伐沙班的作用機(jī)制及藥理學(xué)特征Xa因子為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑中重要的作用靶點(diǎn)，是凝血途徑共同通路的第一步。每分子Xa因子活化即可產(chǎn)生大約1000分子凝血酶，因此抑制Xa因子比滅活凝血酶具有更強(qiáng)的抑制

3、纖維蛋白形成的能力。利伐沙班特異性地直接抑制游離和結(jié)合的Xa因子，阻斷了凝血酶生成的爆發(fā)而抑制血栓形成。口服吸收迅速，24h達(dá)到最大峰濃度（Cmax）；血漿濃度-時(shí)間曲線呈劑量依賴性；絕對生物利用度為80%100%，血漿蛋白結(jié)合率為92%95%。利伐沙班主要通過細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝。1/3有活性的原型藥物通過腎臟排泄，2/3經(jīng)肝臟被代謝為無活性產(chǎn)物，分別通過糞便和尿液排泄；平均終末消除半衰期711h。2DVT急性期及長期治療的劑量建議給予利伐沙班15mg2次/d，共3周，此后，20mg1次/d至少3個(gè)月，并根據(jù)DVT的危險(xiǎn)因素來決定長期治療的時(shí)間。對于肌酐清除率（CrCl

4、）3049ml/min的患者，應(yīng)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估。如出血風(fēng)險(xiǎn)超過VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20mg1次/d降低為15mg1次/d。對CrCl1529ml/min的患者應(yīng)慎用。對于臨床高度懷疑急性DVT同時(shí)排除抗凝禁忌的患者，建議立即給予利伐沙班治療至診斷明確。3禁忌證利伐沙班禁用于下述患者：對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有活動(dòng)性出血的患者；伴有凝血異常和有出血風(fēng)險(xiǎn)的肝損害患者，包括Child-PughB和C級的肝硬化患者；孕婦及哺乳期婦女；CrCl15ml/min的患者。4利伐沙班的實(shí)驗(yàn)室檢測無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)。特殊情況（如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生血栓栓塞事件或者嚴(yán)重出血事件、

5、需要溶栓或者可疑依從性差，可通過敏感性試劑測定凝血酶原時(shí)間（PT）或測定抗Xa因子活性來評估利伐沙班的抗凝作用）下推薦如下。4.1PT建議采用NeoplastinPlus法PT測定評估利伐沙班的抗凝作用。不建議采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）監(jiān)測利伐沙班的抗凝作用。4.2抗Xa因子活性測定5利伐沙班在DVT急性期和預(yù)防VTE復(fù)發(fā)中的臨床研究證據(jù)6利伐沙班用于DVT急性期及長期治療在特殊情況下的處理6.1長期抗凝治療患者的圍手術(shù)期建議6.1.1術(shù)前長期接受利伐沙班治療的患者擬行擇期手術(shù)時(shí)，包括中度（如腹部手術(shù)、泌尿生殖系統(tǒng)手術(shù)、大范圍口腔手術(shù)、胸科手術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)）

6、及高度出血風(fēng)險(xiǎn)大手術(shù)（如神經(jīng)外科、復(fù)雜眼科、復(fù)雜心臟及血管外科手術(shù)），建議應(yīng)在末次給藥24h后進(jìn)行；包括接受治療劑量和預(yù)防劑量治療的患者。對于術(shù)中需要肝素/低分子肝素抗凝的心臟/大血管手術(shù)，在術(shù)前按手術(shù)需求進(jìn)行利伐沙班與非口服抗凝藥物橋聯(lián)抗凝（見6.3.3節(jié)）。如需急診手術(shù)，術(shù)前應(yīng)監(jiān)測凝血功能并給予凝血酶原復(fù)合物（PCC）或新鮮冰凍血漿（FFP）。低出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)，如體表膿腫切開或簡單拔牙，無需停藥。如可能，避免在利伐沙班給藥后24h進(jìn)行有創(chuàng)操作。6.1.2術(shù)后手術(shù)（擇期或急診手術(shù)）或有創(chuàng)操作后，如果臨床情況穩(wěn)定且止血充分的情況下，應(yīng)在術(shù)后610h恢復(fù)利伐沙班給藥。術(shù)中使用肝素/低分子肝素抗凝

7、的手術(shù)，術(shù)后止血充分且臨床情況穩(wěn)定后，可按6.3.3節(jié)所述在術(shù)后1224h恢復(fù)利伐沙班給藥。對于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，在術(shù)后24h后重新開始利伐沙班給藥。盡可能在術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)降低后開始抗凝。手術(shù)后重新開始利伐沙班給藥時(shí)不需要其他抗凝藥物進(jìn)行橋接。對于術(shù)后需要禁食時(shí)間較長不能口服且有中到高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者（如腹部手術(shù)），可以先使用非口服抗凝藥物直到可以開始口服利伐沙班。6.1.3軸索麻醉（包括脊柱和硬膜外麻醉）目前尚無利伐沙班長期抗凝治療患者采用軸索麻醉的證據(jù)，如可能可考慮全麻等其他麻醉方式。如果實(shí)施有創(chuàng)性脊柱穿刺（如腰穿），利伐沙班給藥需延遲24h。6.1.4硬膜外留置導(dǎo)管術(shù)后使用硬膜外留置

8、導(dǎo)管的患者如同時(shí)抗凝有發(fā)生硬膜外或硬膜下血腫的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦同時(shí)使用利伐沙班。拔出留置的導(dǎo)管后至少6h后才可給予利伐沙班。6.2特殊患者的建議6.2.1高齡對于高齡DVT患者需要口服利伐沙班抗凝治療的，建議根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整治療劑量。6.2.2低體重通常無需根據(jù)體重調(diào)整劑量。對于接受長期治療的患者，推薦體重50kg的患者給藥劑量降低為15mg1次/d。6.2.3腎功能不全肌酐清除率的公式為：（CrCl=(140-年齡)體重（kg）/0.814血肌酐（mol/L），女性計(jì)算時(shí)需要乘以系數(shù)0.85。輕度腎損害（CrCl5080ml/min）：無需調(diào)整劑量。中度腎損害（CrCl3047ml/min

9、）：前3周初始劑量15mg2次/d，3周后應(yīng)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評估。如出血風(fēng)險(xiǎn)超過VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20mg1次/d降低為15mg1次/d。重度腎損害（CrCl30ml/min）：CrCl1529ml/min：慎用利伐沙班，劑量推薦同中度腎損害；CrCl15ml/min：不推薦使用利伐沙班；如果腎臟功能惡化至CrCl15ml/min，均應(yīng)停藥。6.2.4肝功能異常輕度肝損害患者（Child-Pugh分級A）無需調(diào)整劑量。利伐沙班禁用于發(fā)生凝血障礙、出血風(fēng)險(xiǎn)高的肝臟疾病患者，包括肝硬化患者（Child-Pugh分級B和C）。用藥期間出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者應(yīng)加以監(jiān)測并予保肝治療直至恢復(fù)

10、正常。如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上伴有膽紅素升高，建議減低劑量或停用。6.2.5血小板異常血小板計(jì)數(shù)低于50109/L者不推薦使用利伐沙班，血小板計(jì)數(shù)為(50100)109/L謹(jǐn)慎使用。6.2.6接受溶栓、手術(shù)取栓或植入下腔靜脈濾器進(jìn)行血栓去除（包括導(dǎo)管、系統(tǒng)性溶栓和手術(shù)取栓）的急性DVT患者的抗凝強(qiáng)度及療程與未進(jìn)行血栓去除的患者相同。采用下腔靜脈濾器替代抗凝治療的急性近端DVT患者，如果出血風(fēng)險(xiǎn)已消除，建議采取常規(guī)抗凝治療。6.2.7小腿肌間深靜脈血栓形成的患者小腿肌間DVT可以采用和股靜脈DVT相同的治療劑量（前3周15mg2次/d，3周以后20mg1次/d至少3個(gè)月）。6.2.8

11、其他特殊人群6.3抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換當(dāng)患者需要從一種抗凝藥物轉(zhuǎn)換為另一種時(shí)需兼顧療效和安全性。6.3.1由VKA轉(zhuǎn)為利伐沙班如果患者從華法林轉(zhuǎn)換為利伐沙班，應(yīng)首先停止華法林，且密切監(jiān)測INR，當(dāng)INR2.0可開始利伐沙班給藥，此后無需監(jiān)測凝血指標(biāo)。6.3.2由利伐沙班轉(zhuǎn)為VKA對于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR2.0可停用利伐沙班。對接受靜脈/皮下注射抗凝藥物治療的患者，包括普通肝素、低分子肝素和磺達(dá)肝癸鈉，應(yīng)于下次注射抗凝藥物給藥時(shí)開始利伐沙班治療。6.4聯(lián)合用藥總體上與利伐沙班存在相互作用的藥物較少。利伐沙班主要通過CYP3A4代謝，為轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白P-糖蛋白

12、（P-gp）的底物。因此利伐沙班在與影響這些通路的藥物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。與其他抗凝藥物和抗血小板藥物聯(lián)合使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)必須謹(jǐn)慎，并評估獲益-風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班可與小劑量阿司匹林（100mg/d）合用，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)。不推薦利伐沙班與雙聯(lián)抗血小板聯(lián)合（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或者其他噻吩并吡啶藥物，例如噻氯匹定，普拉格雷、替格瑞洛）。與非甾體抗炎藥物（例如萘普生和布洛芬）聯(lián)用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。7利伐沙班不良反應(yīng)及處理原則主要的不良反應(yīng)為出血，出血可表現(xiàn)為輕微出血、嚴(yán)重出血或危及生命的出血。輕微出血包括鼻衄、牙齦出血、瘀斑、月經(jīng)量增多等；嚴(yán)重出血表現(xiàn)為消化道出血、肉眼血尿等。危及生命的出血例如顱內(nèi)出血

13、等。7.1出血預(yù)防及處理原則DVT患者在抗凝治療前及治療過程中應(yīng)注意評估出血風(fēng)險(xiǎn)，并確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮＜m正可逆的出血危險(xiǎn)因素，如未控制的高血壓患者，應(yīng)積極控制血壓后再開始考慮抗凝治療。7.2出血的處理應(yīng)根據(jù)出血的嚴(yán)重程度和部位進(jìn)行個(gè)體化管理。嚴(yán)重出血時(shí)停用利伐沙班；可給予活性炭或洗胃，減少藥物吸收。進(jìn)行局部壓迫，根據(jù)情況評估是否需要采取手術(shù)，給予補(bǔ)液、輸血、血流動(dòng)力學(xué)支持治療等措施。必要時(shí)可給予止血治療，如PCC、FFP、重組凝血因子VIIa。危及生命的出血：停用利伐沙班；如可能應(yīng)手術(shù)止血；同時(shí)給予補(bǔ)液、輸血、血流動(dòng)力學(xué)等支持治療，并積極給予PCC、FFP等止血治療。7.3藥物過量處理如果發(fā)生利伐沙班用藥過量，短時(shí)間內(nèi)可以考慮洗胃來減少吸收；監(jiān)測相關(guān)的凝血指標(biāo)，如果發(fā)生出血，請參考利伐沙班出血事件管理推薦策略進(jìn)行處理。7.4藥物漏服處理如果15mg2次/d治療期間（第121天）