房顫抗凝治療的現(xiàn)狀與進展1118

1、房顫抗凝治療的現(xiàn)狀與進展【關(guān)鍵詞】 房顫 房顫（）是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，罹患人口約%，其發(fā)病隨著年齡的增加而增加，在歲以上的人群中已達%，房顫除引起臨床癥狀和影響生活質(zhì)量外，還引起嚴重的并發(fā)癥，最嚴重的是腦栓塞。在美國每年的發(fā)生率是.%1，在所有中風(fēng)病人當中，有%是由于房顫所引起，在歲以上的個體中，房顫是獨立致病原因2，而且房顫所致的中風(fēng)癥狀更嚴重，是房顫致死致殘的最主要原因之一3。因此對房顫病人的抗凝治療十分重要。 1 房顫抗凝治療的現(xiàn)狀 atria研究表明，美國房顫適合抗凝治療的患者中，55歲以下、5564歲、6574、7584歲以及85歲以上患者華法令的應(yīng)用率為5%。然而，在對

2、中國部分地區(qū)房顫患者的回顧性調(diào)查中，住院患者抗凝治療率僅6.6%4；胡大一等在中國人群所作的流行病學(xué)調(diào)查資料表明，房顫患者抗凝治療率僅2%，可見在中國對房顫患者抗凝治療的推廣和普及任重而道遠。 在過去的十幾年里，對房顫的抗凝治療進行了廣泛研究，目前，華法令的抗凝效果已經(jīng)得到公認，有關(guān)的臨床試驗已經(jīng)證實華法令在房顫相關(guān)的中風(fēng)中的有效作用，比較試驗發(fā)現(xiàn)，華法令的抗凝治療的結(jié)果使得房顫相關(guān)性中風(fēng)的危險減少8%，總死亡率下降33%5。然而試驗同時發(fā)現(xiàn)華法令治療使得病人出血的危險從1.0%增加到1.%（每年）6。由于華法令存在治療窗口窄，伴有出血并發(fā)癥及必須定期監(jiān)測血指標等缺陷，使得其在臨床應(yīng)用中受到限

3、制。人們試圖尋找更加安全有效的藥物達到抗栓的目的。 積極評價抗凝治療的適應(yīng)證和強度，對于有效預(yù)防腦卒中，減少出血并發(fā)癥，提高患者服藥依從性具有重要意義。affirm研究建議對所有房顫患者，以及雖然恢復(fù)并維持了竇性心律，但存在腦卒中危險因素的患者都應(yīng)給予持續(xù)抗凝治療7。目前一致的認為是應(yīng)根據(jù)危險分層來選擇合適的抗凝治療。瓣膜病性房顫患者應(yīng)積極主張用華法令抗凝（有禁忌證者除外），使inr穩(wěn)定在23之間。近年來，非瓣膜病性房顫患者有逐年增高的趨勢。關(guān)于非瓣膜病性房顫患者，美國胸科醫(yī)院關(guān)于慢性房顫患者抗凝指南指出：對于小于65歲，無高血壓病、栓塞病史、近期心力衰竭病史的房顫患者，使用阿司匹林30032

4、5mg/d，對于預(yù)防栓塞并發(fā)癥即安全又有效，而對于大于65歲特別是75歲以上，先前存在基礎(chǔ)心臟病或危險因素（缺血性腦卒中病史，高血壓者，糖尿病，心力衰竭等）的房顫患者應(yīng) 給予華法令治療（有禁忌證者除外）。另外美國acc/aha制定的房顫抗凝治療指南指出：腦卒中高危因素的患者inr應(yīng)控制在23之間，年齡超過75歲，出血并發(fā)癥的危險增加但又沒有明顯禁忌證的患者，inr應(yīng)控制在23之間。在常規(guī)治療期間，應(yīng)反復(fù)評價抗凝治療的必要性。目前尚無充分的證據(jù)顯示，房顫中應(yīng)用低分子量肝素或其它抗血小板制劑有益，而且尚無國人預(yù)防血栓發(fā)生的最佳inr值的研究，一般認為，inr值應(yīng)調(diào)整在2.5左右，既可預(yù)防血栓，又可

5、減少出血并發(fā)癥。十五期間，針對我國人群房顫的發(fā)生率，流行病調(diào)查及危險因素的分析等，以胡大一教授為主的課題組開展了多中心大樣本的的調(diào)查研究，目前已初見成果8。 2 房顫抗凝治療新進展 近年來隨著抗血小板制劑的發(fā)展，人們試圖通過獨立應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用抗血小板制劑的方法來達到減少房顫患者栓塞事件發(fā)生率。臨床試驗表明，阿司匹林血栓素途徑抑制劑（mg/）和噻氯匹啶受體拮抗劑（、）均為有效抗血小板藥物，能顯著減少缺血性事件的發(fā)生。但噻氯匹啶因具有嚴重的不良反應(yīng)而在臨床應(yīng)用中受到限制。血小板糖蛋白/受體拮抗劑靜脈用于冠脈介入治療的患者中已顯示減少早期事件發(fā)生率，但長期口服治療并無益處，甚至增加死亡率9，而新一代

6、受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）被大型臨床試驗證實為很有前景的抗血小板藥物。另外其它一些抗凝劑如直接凝血酶抑制劑、因子抑制劑等在房顫抗凝治療中的應(yīng)用也在逐漸展露頭角。 2.1 阿司匹林 阿司匹林具有較好的抗動脈血栓的作用已經(jīng)被肯定，但對其預(yù)防靜脈血栓的作用則說法不一，大多數(shù)認為其無效。但的試驗結(jié)果提示：阿司匹林組（/）比安慰劑組減少了%的栓塞發(fā)生率，.，最近的試驗又表明阿司匹林對血液淤滯有關(guān)的血栓事件同樣具有保護性作用10。在e對比試驗中，阿司匹林組病人深靜脈血栓和肺動脈栓塞的危險減少了%，從而否定了抗血小板制劑對靜脈血栓無效的觀點，從而提示抗血小板制劑有可能可用于房顫抗栓治療。有試驗顯示了阿司匹

7、林可以使中風(fēng)的危險減少%，同時出血的危險沒有增加11，但目前已有的阿司匹林與華法令的對比試驗顯示，阿司匹林預(yù)防房顫血栓的作用不及華法令，華法令使中風(fēng)危險下降了%，而阿司匹林為%，幾乎相差一半。由于存在種族差異，我國患者對于阿司匹林預(yù)防房顫的合適劑量尚有待進一步確定。 2.2 聯(lián)合用藥 人們在尋求新的抗栓藥物的同時，也在通過聯(lián)合應(yīng)用抗栓藥物，以求達到增強抗栓效果，降低出血風(fēng)險的目的。有人將阿司匹林和低劑量華法令進行聯(lián)合，為此設(shè)計了試驗12，將房顫患者隨機分為華法令劑量調(diào)節(jié)組（.）和阿司匹林（）加華法令固定劑量組（目標值.），這一試驗被提前終止，因為缺血性中風(fēng)事件和體循環(huán)栓塞事件在聯(lián)合治療組中已明

8、顯增高，該聯(lián)合方案并不能有效防止中風(fēng)事件。較大規(guī)模的naspeaf研究表明，口服中等強度的華法令（平均2.0左右）合用抗血小板藥物優(yōu)于單用華法令抗凝組，可降低有高危腦卒中風(fēng)險房顫患者的血栓栓塞事件（出血、猝死、心力衰竭）。噻吩并吡啶類衍生物（氯吡格雷）為一種新型的抗血小板藥物，它可抑制動、靜脈內(nèi)血栓形成，或使形成血栓的體積減小，并抑制血小板脫顆粒反應(yīng)，可延長出血時間。在大鼠下腔靜脈內(nèi)注射組織促凝血因子形成血液高凝狀態(tài)后結(jié)扎下腔靜脈誘發(fā)靜脈淤滯性血栓，在血栓誘導(dǎo)前口服氯吡格雷可明顯降低靜脈血栓形成，這一觀察表明誘導(dǎo)的血小板活性在靜脈血栓形成中的重要作用。總之，大量臨床試驗已表明其在防治心血管疾病

9、方面比阿司匹林更有效，因此其具有很好的應(yīng)用前景，但其單獨應(yīng)用能否有效降低房顫患者血栓栓塞事件的發(fā)生率尚待證實；再有由于阿司匹林和氯吡格雷分別作用于抗血小板聚集的兩個不同環(huán)節(jié)，故兩者聯(lián)合應(yīng)用可能具有更好的功效，有可能是華法令的合適替代品13。cure試驗的亞組分析表明，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷在房顫腦卒中的預(yù)防比單用阿司匹林的效果好，但兩者合用的費用要明顯高于口服抗凝劑。晚近，在歐洲進行的一項比較華法令和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷的臨床試驗結(jié)果表明，華法令對預(yù)防房顫腦卒中的效果明顯優(yōu)于上述二種抗血小板藥物合用。目前國內(nèi)外相關(guān)試驗甚少，從這些實驗室指標看，華法令可能優(yōu)于阿司匹林加氯吡格雷聯(lián)合治療，

10、故其結(jié)果尚有待于大規(guī)模長期試驗進一步檢驗。目前正在進行%試驗，共納入 患者，計劃歷時個月，可以為我們提供氯吡格雷加阿司匹林聯(lián)合治療能否預(yù)防房顫血栓并發(fā)癥的有力證據(jù)。 2.3 經(jīng)皮左心耳堵閉術(shù) 在非瓣膜病患者，由于%以上的血栓位于左心耳，所以理論上通過介入技術(shù)，將左心耳堵閉后，能夠顯著降低血栓栓塞事件的發(fā)生率。目前已有來自臨床的成功報道。相信該技術(shù)在未來房顫的抗凝治療中有望占有一定的位置。 2. 新的口服直接凝血酶抑制劑 近年國外一些新型的口服直接凝血酶抑制劑和問世，該類藥具有起效迅速，口服劑量恒定及無需監(jiān)測等特點。國外已有等系列試驗觀察了的安全性，最佳劑量，并與標準劑量華法令抗凝（r值.）在非

11、瓣膜病性房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防作用上進行隨機對比。其中和14是年剛發(fā)布結(jié)果的兩個大樣本的臨床試驗，樣本量分別達到例和例，入選患者均合并有缺血性腦卒中的危險因素，所用的劑量均為固定的，每日次，觀察終點包括缺血性腦卒中、體循環(huán)栓塞、嚴重出血事件及死亡等。試驗的結(jié)果顯示，組和華法令組的腦卒中和嚴重出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無顯著性，但n組總的出血事件發(fā)生率和包括死亡、栓塞事件及嚴重出血并發(fā)癥在內(nèi)的聯(lián)合終點事件發(fā)生率均顯著低于華法令組15。組的主要不良反應(yīng)為肝酶升高，發(fā)生率為%，顯著多于華法令組（.%），但這種肝酶升高是一過性的，出現(xiàn)時間多在開始用藥后的個月之間，之后，無論停藥與否，肝酶均逐漸恢復(fù)正常

12、。相信的問世，會給抗凝治療帶來一個嶄新的局面16。 循證醫(yī)學(xué)為預(yù)防腦栓塞提供了有力的實驗數(shù)據(jù)，基于各種隨機化實驗的結(jié)果，明確制定了合理的治療建議，但其尚未得到廣泛的執(zhí)行，將來很可能會發(fā)現(xiàn)一些新的更好的抗凝方案，使醫(yī)生對預(yù)防腦栓塞具有更多的靈活性。我們有理由相信：隨著人類征服房顫的新時代的到來，尋求一種既安全又有效的抗凝手段已為時不長，大量臨床試驗以及循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)會為我們帶來抗凝治療的新篇章。【參考文獻】 1 wolf pa,abbott rd,kannel wb.atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke.the

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