最新降血脂藥物PPT文檔

1、高血脂癥指血液中指血液中膽固醇膽固醇或或甘油三酯甘油三酯增加增加，或，或脂脂蛋白蛋白增加增加高血脂癥的分類高血脂癥的分類高膽固醇血癥高膽固醇血癥 hmg coa(羥甲基戊二酰輔酶a)還原酶抑制劑類藥物高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥 纖維酸衍生物類藥物混合型高血脂癥混合型高血脂癥藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物hch3ch3oooohoch3ch3hch3ch3oooohoch3ch3ch3hch3ohooch3ch3ooohohna+hch3oooohoch3ch3nfonhch3ch3ooohoh ooohohnnfch3ch3nch3sooch3 nooohohf ca2+ca2+ca2+na+nfonh

2、ch3ch3ooohoh ca2+nch3ch3ooohfoh(lovastatin)辛 伐 他 汀 (simvastatin)普伐 他 汀 rrrrrr美 伐 他 汀 (mevastatin)1976年青 霉菌 (penicillium citricum)培 養(yǎng) 液抑 制 hmg coa 還 原酶降 低 狗 和 獼 猴 的 血漿 膽固 醇水 平狗 試 驗 中 引 起 腸 形 態(tài) 學 ,停 止臨 床 土曲 霉菌 (aspergillus terreus)培 養(yǎng) 液1987年 , 第 一 個上 市 藥 物 1989年 ,藥 效 比 洛 伐 他 汀 增 強 一 倍222(atorvastatin

3、calcium)(rosuvastatin calcium)(pitavastatin calcium)rrsrsr(fluvastatin sodium)rs(pravastatin sodium)氟 伐 他 汀 阿 伐 他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐 他 汀 劑 量 :20-80mg劑 量 :20-80mg劑 量 :20-40mg劑 量 :20-80mg劑 量 :10-80mg劑 量 :10-80mg劑 量 :1-2mg自 營諾 卡菌 (nocardia autotrophica)培 養(yǎng) 液洛 伐 他 汀 2西 立 伐 他 汀 鈉(cerivastatin sodium)劑 量 :0.

4、2-0.8mg與 吉 非貝齊 合 用發(fā) 生 橫紋 肌溶 解 癥2001年 8月 ，被撤 銷作用機制作用機制酶的競爭性抑制劑抑制了內(nèi)源性膽固醇的合成刺激ldl受體將血液中的ldl轉(zhuǎn)運到肝臟中，降低血清ldl含量ohoch3ohscoaoomoohoh碳鏈母環(huán)hmg coa hmg coa 還原酶抑制劑還原酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系ohoch3ohscoaoomoohoh碳鏈母環(huán)hmg coastatins母環(huán)碳鏈側(cè)鏈側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)改造3,5-二羥基戊酸或其內(nèi)酯基是藥效團，手性碳原子絕對構(gòu)型需與洛伐他汀的構(gòu)型一致，手性碳原子立體構(gòu)型 (3r,5s)和(3r,5r)氟伐他汀為反式異構(gòu)體，(3r,5s)型有藥理活性

5、，(3s,5r)無藥理活性開環(huán)形式的活性比內(nèi)酯好ohohcoomoooh碳鏈母環(huán)碳鏈母環(huán)12345藥物發(fā)現(xiàn)及臨床藥物hch3ch3oooohoch3ch3hch3ch3oooohoch3ch3ch3hch3ohooch3ch3ooohohna+hch3oooohoch3ch3nfonhch3ch3ooohoh ooohohnnfch3ch3nch3sooch3 nooohohf ca2+ca2+ca2+na+nfonhch3ch3ooohoh ca2+nch3ch3ooohfoh(lovastatin)辛 伐 他 汀 (simvastatin)普伐 他 汀 rrrrrr美 伐 他 汀 (mev

6、astatin)1976年青 霉菌 (penicillium citricum)培 養(yǎng) 液抑 制 hmg coa 還 原酶降 低 狗 和 獼 猴 的 血漿 膽固 醇水 平狗 試 驗 中 引 起 腸 形 態(tài) 學 ,停 止臨 床 土曲 霉菌 (aspergillus terreus)培 養(yǎng) 液1987年 , 第 一 個上 市 藥 物 1989年 ,藥 效 比 洛 伐 他 汀 增 強 一 倍222(atorvastatin calcium)(rosuvastatin calcium)(pitavastatin calcium)rrsrsr(fluvastatin sodium)rs(pravasta

7、tin sodium)氟 伐 他 汀 阿 伐 他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐 他 汀 劑 量 :20-80mg劑 量 :20-80mg劑 量 :20-40mg劑 量 :20-80mg劑 量 :10-80mg劑 量 :10-80mg劑 量 :1-2mg自 營諾 卡菌 (nocardia autotrophica)培 養(yǎng) 液洛 伐 他 汀 2西 立 伐 他 汀 鈉(cerivastatin sodium)劑 量 :0.2-0.8mg與 吉 非貝齊 合 用發(fā) 生 橫紋 肌溶 解 癥2001年 8月 ，被撤 銷連接鏈的結(jié)構(gòu)改造必須兩個碳連接 增加或減少活性下降ch2ch2, ch=ch, 有活性c

8、c或och2沒有活性ch=ch，trans-活性優(yōu)于cis-活性結(jié)論：碳鏈可以是ch2ch2, ch=cho h o hc o o m碳鏈母 環(huán)hch3oooohoch3ch3mevastatin 母環(huán)結(jié)構(gòu)改造母環(huán)結(jié)構(gòu)改造六氫萘環(huán)不是必需基團六氫萘環(huán)不是必需基團對氟苯基和異丙基或環(huán)對氟苯基和異丙基或環(huán)丙基等基團有利于親合丙基等基團有利于親合力力肝臟肝臟 選擇性地抑制肝選擇性地抑制肝臟臟hmg coa還原酶，還原酶，減少副作用減少副作用藥物脂溶性越好，越能通過被動擴散透過肝細胞膜，使藥物有選擇性地聚集在肝臟ohohcoom碳鏈母環(huán)hch3ch3oooohoch3ch3nch3ch3ooohfoh

9、na+nfonhch3ch3ooohohooohohnnfch3ch3nch3sooch3nooohohf氟伐他汀鈉第一個全合成的hmg coa還原酶抑制劑消旋體cis上市, 3r,5s有藥理活性,3s,5r無藥理活性1994年膠囊上市，2001年緩釋片劑上市適應癥:飲食調(diào)節(jié)無效的原發(fā)性高膽固醇血 癥,作為飲食和運動的輔助療法 nch3ch3fohohcoona+-第三節(jié) 纖維酸衍生物肯定：降低ldl，可減少發(fā)生冠心病的危險，但tg也是冠心病的獨立危險因子tg升高，冠心病臨床事件及其死亡率顯著增加強調(diào)有冠心病危險的病人需檢查脂蛋白譜和甘油三酯豐富的脂蛋白(trl)殘粒纖維酸衍生物又叫苯氧乙酸類

10、或貝特類顯著的降低tg和升高hdl降低tg達2050%，升高hdl達1035%，并可增強ldl對氧化的抵抗力被建議用作治療高甘油三酯血癥的一線藥物。臨床藥物：臨床藥物：ch3ch3och3ch3ohocloch3ch3ooch3och3ch3ohonhocloch3ch3oooclch3ch3och3ch3ohoclcl吉 非貝齊 (gemfibrozil)氯 貝 特(clofibrate)非諾 貝特(fenofibrate)苯 扎 貝 特(bezafibrate)環(huán) 丙貝 特(ciprofibrate)纖維酸衍生物分子作用機制纖維酸衍生物分子作用機制 1996年，schoonjans 等提出

11、纖維酸衍生物是核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖活化受體(ppar)的激動劑第四節(jié) 其它降血脂藥物乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶（乙酰膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶（acat）抑制劑）抑制劑 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（mtp）抑制劑）抑制劑多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類膽固醇吸收抑制劑：膽固醇吸收抑制劑：依替米貝依替米貝(ezetimibe)膽酸螯合劑：考來烯胺膽酸螯合劑：考來烯胺(cholestyramine)煙酸煙酸(nicotinic acid) 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cetp）抑制劑）抑制劑 膽酸螯合劑膽酸螯合劑是陰離子堿性交換樹脂是陰離子堿性交換樹脂臨床藥物：考來烯胺臨床藥物：考來烯胺

12、、考來替泊考來替泊 等等適應癥：適應癥：高膽固醇血癥高膽固醇血癥 對高甘油三酯血癥無效對高甘油三酯血癥無效作用機制：作用機制：吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)吸附腸內(nèi)膽酸，阻斷膽酸的肝腸循環(huán)膽固醇膽固醇7-羥化酶羥化酶上調(diào)，增加膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸。使肝上調(diào)，增加膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸。使肝細胞中膽固醇需求增加，增加細胞中膽固醇需求增加，增加ldl受體表達，這些補償受體表達，這些補償性作用可增加血中性作用可增加血中l(wèi)dl的消除率，降低的消除率，降低ldl評價：評價：tc作用是公認的，但劑量大作用是公認的，但劑量大(330 g /d)副作用大，患者不易耐受副作用大，患者不易耐受 煙酸煙酸(nicotini

13、c acid)屬于b族維生素小劑量可升高hdl，并降低tg，但對ldl沒有影響大劑量(2-3 g/d)對所有的脂質(zhì)和脂蛋白都有作用是最有效的升高hdl藥物，已被建議作為治療高膽固醇血癥的一線藥物評價：副反應多，耐受性不好，患者難以忍受煙酸一般不單獨使用，而是與其它藥物如他汀類藥物合用，煙酸和洛伐他汀的復方制劑（nicostatin）已被fda批準上市 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cetp)抑制劑抑制劑 cetp的功能是將膽固醇酯從hdl轉(zhuǎn)移到vldl和ldl，并將vldl所含的tg反向轉(zhuǎn)移到hdl抑制cetp可增加hdl可單獨治療或與他汀類藥物聯(lián)合治療torcetrapib(cp-529

14、414) 處于期臨床阿托伐他汀/torcetrapib的復方制劑處于期臨床研究膽固醇吸收抑制劑：依替米貝膽固醇吸收抑制劑：依替米貝(ezetimibe)適應癥：治療高膽固醇血癥可單獨治療或與他汀藥物聯(lián)合治療不通過cyp 450系統(tǒng)進行代謝，嚴重不良事件發(fā)生率與安慰劑相近noffohoh2002年 底上市 ， 10mg 片 劑依替米貝的發(fā)現(xiàn)依替米貝的發(fā)現(xiàn)nomeomeonoohmeonomeooohohohho2conoffohoh乙 酰輔 酶 a 膽 固 醇 乙 酰轉(zhuǎn)移酶（acat，小腸 吸 收 膽 固 醇重 要的 酶）抑 制劑設(shè) 計目 的 ：sch48461sch53695構(gòu) 效 關(guān)系 研

15、究 ：體 外 對 acat作用 較弱 但體 內(nèi) 可 有 效 的 抑 制膽固 醇的 吸 收sch48461在 小腸 壁 起 作用 ，相 和 相 代 謝 形 成 許 多極 性 化合 物 代 謝與 葡 糖苷 酸 結(jié) 合 活 性 代 謝 物 1234阻止 其 它 位 點的 代 謝抑 制腸 吸 收 膽 固 醇 是 sch48461的 33倍依 替 米 貝依替米貝構(gòu)效關(guān)系依替米貝構(gòu)效關(guān)系2-氮雜環(huán)丁酮環(huán)是保持活性的必需基團4位碳上單取代活性優(yōu)于雙取代4位和3位碳原子的構(gòu)型為(3r,4s)或(3s,4s)都有活性 n-芳香基團是必需的，但苯基上的取代基對活性影響不大 烴基的鏈長縮短或延長活性都下降，苯基被烷

16、烴基取代活性也下降 noohrfohr=f, ome1234必 需 的 立 體 構(gòu) 型氮 雜 環(huán) 丁 酮 是 必 需 基團立 體 構(gòu) 型 不 是 必 需 的碳 鏈 是 必 需 的代謝代謝腸道吸收，1-2h達血藥濃度，半衰期為22h，80-90通過葡糖苷酸化作用形成活性代謝物 通過肝腸循環(huán)反復被運回腸道，延長了在腸內(nèi)的停留時間被葡糖苷酸化后，95以上活性代謝物存在于腸腔或小腸壁，血液中含量較少 oohohohho2conoffoh活 性 代 謝 物 合成方法合成方法 nofofbrldanofofnofoofbh3cbsnofoohfpd / c , h2nohfoohfpd(oac)2,hcl

17、o4-78oc+苯 醌柱 層 析 （3r， 4s）復方制劑 復方 適應癥上市阿托伐他汀鈣/磺酸氨氯地平(atorvastatin calcium /amlodipine besylate) 高血壓、心絞痛、血脂異常 2004年1月美國 洛伐他汀/煙酸(lovastatin/niacin)降低ldl和tg水平，升高hdl水平2002年1月辛伐他汀/依替米貝(simvastatin/ezetimibe)高膽固醇血癥2004年墨西哥、德國阿托伐他汀鈣/torcetrapib高膽固醇血癥期臨床膽固醇和甘油三酯代謝途徑膽固醇和甘油三酯代謝途徑膽汁酸結(jié)合樹脂膽汁酸結(jié)合樹脂藥物：考來烯胺（藥物：考來烯胺（colestyramine，消膽胺）消膽胺） 考來替泊（考來替泊（colostipol，降膽寧）降膽寧）藥理作用：藥理作用： 1血漿血漿tc、ldl-c 2血漿血漿hdl這類藥物降tc作用是