化療相關性嘔吐(CINV)研究進展完整版

1、嘔吐所產生的危害嘔吐所產生的危害 病人 脫水，電解質紊亂，吸入性肺炎，病情加重 虛弱，精神抑郁 無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療 更改治療方案 家屬 增加家屬心理負擔 加重經濟負擔 增加護理工作量化療導致的惡心嘔吐的病理生理學預期性嘔吐預期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐遲發(fā)性嘔吐 Delayed化療化療24 hours具有中高度催吐反應的化療引起具有中高度催吐反應的化療引起的惡心嘔吐反應至少持續(xù)的惡心嘔吐反應至少持續(xù)3天天CINV類型類型Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導致的惡心嘔吐化療導致

2、的惡心嘔吐影響嘔吐的因素影響嘔吐的因素化療藥物種類、劑量、給藥途徑和方法既往化療史性別： 女性病人嘔吐重年齡： 年輕人嘔吐重 兒童和老年人嘔吐輕飲酒量：常大量飲酒者嘔吐輕2004年意大利佩魯賈會議達成共識 確立確立4個致吐風險等級個致吐風險等級先后被先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用所采用致吐風險等級致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險患者嘔吐發(fā)生風險HIGH (高度致吐風險高度致吐風險)90%MODERATE (中度致吐風險中度致吐風險)30-90%LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險)10- 30%MINIMAL (輕微致吐風險輕微致吐風險) 1500 mg/m2卡莫司汀卡莫司汀

3、250 mg/m2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼(口服口服)鏈脲霉素鏈脲霉素順鉑順鉑 75 mg/m2伊立替康伊立替康長春瑞濱長春瑞濱 (口服口服)阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1500 mg/m2環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 (口服口服)異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺白消安白消安 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 萬萬U/m2三氧化二砷三氧化二砷苯達莫司汀苯達莫司汀柔紅霉素柔紅霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m2Vp-16 (口服口服)伊達比星伊達比星伊馬替尼伊馬替尼 (口服口服)放線菌素放線菌素D美法

4、侖美法侖 50 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫唑胺替莫唑胺 (口服口服)氨磷汀氨磷汀 300 mg/m2LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險)MINIMAL (輕微致吐風險輕微致吐風險)紫杉醇紫杉醇多西他賽多西他賽 (iv & 口服口服)吉西他濱吉西他濱卡培他濱卡培他濱培美曲塞培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷阿糖胞苷 (低劑量低劑量) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 50-250 mg/m2絲裂霉素絲裂霉素氨磷汀氨磷汀300 mg/m2多柔比星脂質體多柔比星脂質體貝沙羅汀貝沙羅汀米托蒽醌米托蒽醌尼羅替尼尼羅替尼紫杉醇紫杉醇-白蛋白納米粒白蛋

5、白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗西妥昔單抗曲妥珠單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗貝伐單抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼拉帕替尼拉帕替尼達沙替尼達沙替尼厄洛替尼厄洛替尼長春堿長春堿長春新堿長春新堿長春瑞濱長春瑞濱美法侖美法侖 (口服低劑量口服低劑量)甲氨蝶呤甲氨蝶呤50 mg/m2羥基脲羥基脲 (口服口服)博來霉素博來霉素-干擾素干擾素奈拉濱奈拉濱氟達拉濱氟達拉濱克拉屈濱克拉屈濱地西他濱地西他濱來那度胺來那度胺噴司他丁噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺沙立度胺硫鳥嘌呤硫鳥嘌

6、呤 (口服口服)戊柔比星戊柔比星白消安白消安苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 (口服口服)地尼白介素地尼白介素2右丙亞胺右丙亞胺門冬酰胺酶門冬酰胺酶硼替佐米硼替佐米止吐藥物分類止吐藥物分類通過阻斷介導嘔吐的神經遞質而發(fā)揮止吐作用，可分為：通過阻斷介導嘔吐的神經遞質而發(fā)揮止吐作用，可分為： 多巴胺受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑 皮質類固醇皮質類固醇 苯二氮卓類苯二氮卓類 大麻類大麻類 抗膽堿能藥和抗組胺藥抗膽堿能藥和抗組胺藥 5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑 NK-1(P物質物質)受體拮抗劑受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑上市歷史受體拮抗劑上市歷史 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研發(fā)與

7、上市公研發(fā)與上市公司司首次上首次上市時間市時間上市國家上市國家國內國內上市時間上市時間第一代第一代短效短效5-HT3受體受體拮抗劑拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊昂丹司瓊 ( 樞復寧樞復寧)葛蘭素史克葛蘭素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司瓊格拉司瓊 (凱特瑞凱特瑞)羅氏羅氏1994美國美國1996Tropisetron托烷司瓊托烷司瓊 (嘔必停嘔必停)諾華諾華1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司瓊阿扎司瓊 (蘇羅同蘇羅同)日本吉富制藥日本吉富制藥1995日本日本1998Ramosetron雷莫司瓊雷莫司瓊 (奈西雅奈西雅)日本山之內日本山之內1996日本

8、日本2003Dolasetron多拉司瓊多拉司瓊法國法國sanofi-aventis公司公司1997澳大利亞澳大利亞、美國、美國無無第二代第二代長效長效5-HT3受體受體拮抗劑拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美國美國2008l目前目前FDAFDA批準上市的產品有批準上市的產品有4 4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊恩丹西酮恩丹西酮 格拉司瓊格拉司瓊 托烷司瓊托烷司瓊 雷莫司瓊雷莫司瓊 阿扎司瓊阿扎司瓊 多拉司瓊多拉司瓊Palonosetron帕洛諾司瓊第一代第一代5-H

9、T3受體拮抗劑的特點：受體拮抗劑的特點：3肝腎功能異常不必調整劑量肝腎功能異常不必調整劑量個體差異大個體差異大, 建議用最小有效劑量建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑高劑量順鉑: 48%-73%中致吐性抗癌藥物中致吐性抗癌藥物: 60%-85對遲發(fā)性嘔吐控制不佳對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率率:28% 對預期性惡心對預期性惡心/嘔吐控制不佳嘔吐控制不佳常見的副作用常見的副作用: 頭暈頭暈/頭痛頭痛,腹部不適腹部不適,便秘便秘, 嗜睡嗜睡,腹瀉腹瀉, 偶有轉氨酶升高偶有轉氨酶升高CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心無嘔吐和沒有明顯的惡心第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：

10、5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準的適應癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐帕洛諾司瓊特有新結合位帕洛諾司瓊特有新結合位點點28%19%誘發(fā)誘發(fā)5-HT3受體內陷，受體結合位點減少受體內陷，受體結合位點減少54% ，從而發(fā)揮長效拮抗作用從而發(fā)揮長效拮抗作用帕洛諾司瓊與帕洛諾司瓊與5-HT3受受體結合體結合帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 3D構型構型帕洛諾

11、司瓊特有新結合帕洛諾司瓊特有新結合位點是高親和力和超長位點是高親和力和超長半衰期的物質基礎半衰期的物質基礎22%帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR 14-19%CR:無嘔吐和無解救藥物無嘔吐和無解救藥物Study 2:帕洛諾司瓊 0.25 mg iv d1 vs 格拉司瓊 3mg iv d1中國223例III期臨床歐洲570例 III期臨床無地塞米松Study 1:帕洛諾司瓊 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司瓊 32mg iv d1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延遲期(D2-5) 74%:55%P0.05延遲期(D2-5

12、)64%:50%P0.05延遲期(D2-5)42%:41%:29%P0.05延遲期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛諾司瓊 0.75mg iv d1格拉司瓊 40g/kg iv d1Study 3:帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司瓊昂丹司瓊+DEXStudy 4:帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.75mg d1+DEXVS 格拉司瓊格拉司瓊+DEX12%12%P0.001P0.001帕洛諾司瓊+地塞米松 VS 格拉司瓊+地塞米松防治重度致吐化療導致的延遲性惡心/嘔吐更勝一籌l進一步亞組分析表明帕洛諾司瓊+地塞米松預防延遲性嘔吐無論化療方案(DDP或AC或EC)、年齡

13、( 單一單一5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑格拉司瓊或昂丹司瓊格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松地塞米松地塞米松單藥地塞米松單藥l 阿瑞吡坦阿瑞吡坦+地塞米松提高療效地塞米松提高療效(CR 68%)l 在具體情況下可采用地塞米松在具體情況下可采用地塞米松+胃復安或苯海拉明胃復安或苯海拉明沙利度胺預防化療誘導的延遲性惡心嘔吐沙利度胺預防化療誘導的延遲性惡心嘔吐 期隨機單中心交叉對照研究期隨機單中心交叉對照研究劉云鵬，張敬東，滕月娥，張凌云，于萍，金波，趙明芳，石晶，劉世州，宋娜，李智劉云鵬，張敬東，滕月娥，張凌云，于萍，金波，趙明芳，石晶，劉世州，宋娜，李智中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內科中國醫(yī)科大學附

14、屬第一醫(yī)院腫瘤內科 方法：方法： 43例患者入組，41例可評價（95%） A組: 雷莫司瓊0.3mg及地塞米松 10mg化療前30分靜注； B組：A 組止吐方案+反應停 150mg日二次口服，化療第1至5天和B-A組（化療第一周期止吐方案為B組，第二周期為A 組）特征特征治療組治療組對照組對照組P P值值延遲性惡心的完全緩解率（第2至5天，無惡心事件）48.7%48.7%17.1%17.1%p=0.002p=0.002延遲性嘔吐的完全緩解率（第2至5天，無嘔吐事件，無解救治療）78.0%78.0%56.1%56.1% p=0.034p=0.034預期性嘔吐的預防預期性嘔吐的預防l 各類止吐藥療

15、效均不理想l 關鍵在于預防 在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少嘔吐發(fā)生l 行為干預療法放松/系統(tǒng)脫敏療法 音樂催眠/誘導聯想 針灸 l 抗焦慮和鎮(zhèn)靜Alprazolam (阿普唑侖) ： 0.5-2mg 口服，tid，從治療前一天晚上開始Lorazepam (氯普唑侖)： 0.5-2mg 口服，治療前一 天晚上和治療當天早上多日化療止吐原則多日化療止吐原則l推薦總原則推薦總原則(2B級推薦級推薦)l對于持續(xù)對于持續(xù)3天的化療而言，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予天的化療而言，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的的5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑l在持續(xù)多天的化療中，重復使用帕洛諾

16、司瓊在持續(xù)多天的化療中，重復使用帕洛諾司瓊0.25mg是安全的：增加劑是安全的：增加劑量沒有明顯增加不良反應持續(xù)時間和程度量沒有明顯增加不良反應持續(xù)時間和程度（基于既往（基于既往II期臨床曾使用期臨床曾使用90g/kg(30倍倍FDA批準的上市劑量批準的上市劑量)的劑量以及的劑量以及3個個III期臨床使用期臨床使用0.75mg的劑量）。的劑量）。l高度致吐反應高度致吐反應l延遲性惡心嘔吐延遲性惡心嘔吐ld1前前1h口服阿瑞口服阿瑞吡吡坦坦125mg+5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑+DEXld 2-3給予阿瑞給予阿瑞吡吡坦坦80mg/d+DEX阿瑞阿瑞吡吡坦坦MASCC 止吐指南(2008.3)多日順鉑化療止吐推薦l帕洛諾司瓊（帕洛諾司瓊（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松地塞米松 (推薦級別：推薦級別：MASCC:High ASCO:A)MASCC:腫瘤支持多國協作組織腫瘤支持多國協作組織CIN