免疫應答的基本過程和效應機制

1、免 疫 應 答 概 述機體接受抗原性異物刺激后，體內(nèi)的抗原呈遞細胞首先對抗原進行加工、處理和呈遞，繼而抗原特異性淋巴細胞對呈遞的抗原進行識別后，引起相應的淋巴細胞發(fā)生活化、增值、分化，進而產(chǎn)生一系列免疫效應，從而將入侵的抗原性異物進行排除的整個生理過程，稱為免疫應答（Immune response)。免疫應答的類型： 體液免疫（B細胞介導）、細胞免疫（T細胞介導）和免疫耐受（特異性無應答）免疫應答發(fā)生的場所： 主要場所為外周免疫器官（淋巴結(jié)和脾臟）免疫應答的意義： 及時清楚外來異物，保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，但不適當?shù)拿庖邞鹨矔斐蓹C體的損傷。免疫應答的過程： 感應階段：指APC對抗原性異物的捕

2、獲、加工處理和呈遞以及特異性淋巴細胞對呈遞抗原的識別。 反應階段：識別抗原后的淋巴細胞在細胞因子的作用下發(fā)生活化、增值、分化為致敏淋巴細胞和漿細胞的階段。 效應階段：指漿細胞分泌的抗體和致敏淋巴細胞釋放效應性淋巴因子或直接發(fā)揮特異性細胞殺傷作用的過程。免疫應答的 基本過程和效應機制TH細胞與抗原呈遞細胞間的相互作用T細胞的活化需要雙信號的參與，這種活化是免疫效應機制發(fā)生的基礎。第一信號：TH細胞表面的TCR識別抗原呈遞細胞表面表達的抗原肽MHC-/類分子復合物后，在CD8/CD4分子同時識別MHC-/類分子的輔助下，通過CD3分子將這種識別信號傳遞到胞內(nèi)。第二信號：抗原呈遞細胞表面的共刺激分子

3、與T細胞表面表達的相應共刺激分子受體相互作用，可以產(chǎn)生T細胞活化的輔助信號。細細胞活胞活化的化的第一第一信號信號途徑途徑APC雙信號參與下T細胞活化的信號轉(zhuǎn)導途徑注：T細胞活化的重要標志之一是胞內(nèi)某些能導致細胞發(fā)生增殖的基因轉(zhuǎn)錄和表達過程的啟動，其中最重要的一個基因是IL-2超抗原參與的超抗原參與的T細胞活化的作用示意圖細胞活化的作用示意圖B細胞與CD4+TH細胞間的相互作用B細胞的雙重功能身份：抗體產(chǎn)生細胞和抗原呈遞細胞。B細胞作為抗原呈遞細胞，其功能的發(fā)揮必須通過TH細胞的介導才能完成，二者的相互作用模式和機制同前述的APC和TH細胞間的作用機制是一樣的。B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，除了自身表

4、達的BCR識別結(jié)合并攝入抗原而產(chǎn)生B細胞活化的第一信號外，還必須有第二信號的參與。該信號的產(chǎn)生也是由共刺激分子對間的相互作用產(chǎn)生的，只是這些分子對分別位于B細胞和CD4+TH細胞上：即B細胞首先吞噬處理并呈遞抗原，繼而CD4+TH細胞識別此呈遞的抗原，同時提供導致該B細胞活化的共刺激信號，最后導致B細胞活化。這種處于活化狀態(tài)的B細胞，又在CD4+ TH細胞提供的細胞因子作用下發(fā)生增值和分化，成為為能產(chǎn)生抗體的漿細胞。B細胞活化的共刺激分子對主要包括：ICAM-1LFA-1、B7 CD28、CD40CD40L、LFA-1ICAM-1（前為B細胞表達，后為TH細胞表達）B細胞細胞活化的活化的雙信號

5、雙信號途徑示途徑示意圖意圖B細胞介導的體液免疫應答分TD抗原和TI抗原引起免疫應答兩種情況：TI抗原引起的體液免疫應答TI抗原分為I型和II型兩種，前者含有兩種分子結(jié)構(gòu)，即特異性抗原決定簇部分和B細胞有絲分裂原兩部分，其中第一部分同BCR結(jié)合產(chǎn)生B細胞活化的第一信號，第二部分同B細胞上的絲裂原受體結(jié)合提供第二信號；II型抗原表面具有眾多重復排列的相同抗原決定簇，沒有有絲分裂原部分，但它在體內(nèi)不易降解，因此呈線性排列的結(jié)構(gòu)可同BCR持久交聯(lián)并長期提供B細胞的活化信號，最終使B細胞活化。TI抗原刺激產(chǎn)生的免疫應答無需TH細胞和巨噬細胞的參與，只能使B細胞產(chǎn)生IgM，這類抗原不能引起免疫記憶，也不能

6、發(fā)生再次免疫應答。TD抗原誘導的體液免疫應答感應階段包括APC對抗原的攝入、加工、處理和呈遞，以及CD4+TH細胞和B細胞識別抗原后啟動活化的階段。一、常規(guī)APC對抗原的處理： APC將加工后的抗原以抗原肽-MHC-II類分子復合物的形式表達于細胞表面；然后CD4+T細胞通過TCR-CD3復合受體與之結(jié)合，并在表面CD4分子與APC表面的自身MHC-II類分子的Ig樣區(qū)相互作用下，誘導產(chǎn)生CD4+TH細胞活化的第一信號；進而通過細胞表面共刺激分子對（B7CD28,ICAM-1LFA-1,LFA-3LFA-2等）的作用，產(chǎn)生CD4+TH細胞活化的第二信號；活化的TH細胞不但反作用于APC（如巨噬

7、細胞等）使后者產(chǎn)生IL-1、12等CK，而且本身又可產(chǎn)生IL-2/4/12R，并分泌產(chǎn)生IL-2/4/5和IFN-等多種CK，在它們的共同作用下可導致T、B細胞的增殖和分化。二、具有雙重功能的B細胞的識別過程：B細胞通過其細胞膜表面免疫球蛋白（BCR）結(jié)合入侵的游離抗原時，即可產(chǎn)生B細胞活化的第一信號；B細胞將結(jié)合的入侵抗原攝入胞內(nèi)進行加工、處理和呈遞，并被相應CD4+TH 細胞識別的同時，與之結(jié)合的CD4+TH細胞表面表達的共刺激分子同該B細胞表面的相應受體，如LFA-1 ICAM-1、 CD28 B7 、CD40LCD40、 ICAM-1 LFA -1（前為TH 細胞表達，后為B細胞表達）

8、相互作用，為B細胞活化提供第二信號。此時B細胞表面可表達IL-2、等多種細胞因子受體。T、B細胞相互作用的電鏡圖抗原與BCR結(jié)合可觸發(fā)第一信號第一信號的傳遞途徑示意圖反應階段：即TB細胞在細胞因子作用下增殖分化為效應細胞的階段。一、CD4+TH細胞的作用： CD4+TH 細胞通過表面IL-4R等和自/旁分泌產(chǎn)生的IL-4結(jié)合，可增殖分化為CD4+TH 細胞，這種細胞克隆可產(chǎn)生以IL4/5/6/10為主的CK(即TH2類細胞因子），為B細胞的增殖分化提供物種基礎。二、B細胞的增殖分化：B細胞在同CD4+TH 細胞作用的同時，在TH2類CK的輔助作用下，一部分細胞可進一步增殖分化為漿細胞，另一少部

9、分則停止分化稱為記憶B細胞，后者可參與再次免疫應答。TD抗原誘導的體液免疫應答效應階段：是漿細胞產(chǎn)生、釋放免疫球蛋白發(fā)揮沒有保護作用或引起免疫病理損傷的階段體液免疫反應階段示意圖（在CK作用下B細胞發(fā)生的增殖和分化過程初次應答：機體初次接受適量抗原刺激后，經(jīng)過一段相對較長的潛伏期后，才能在血清中出現(xiàn)含量較低、持續(xù)時間較短、以IgM為主的抗體，這種現(xiàn)象稱為。此時產(chǎn)生的抗體與抗原結(jié)合的強度較低，IgG出現(xiàn)的時間較晚。再次應答：初次應答后，當抗體下降并恢復正常時，再用相同的抗原進行免疫，則抗體產(chǎn)生的潛伏期明顯縮短，抗體含量明顯上升，且維持時間更為長久，這種現(xiàn)象稱為，也叫回憶應答。抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律初

10、次和再次免疫應答示意圖 參與成分初次應答再次應答參與的B細胞對抗原反應的潛伏期抗體出現(xiàn)的高峰時間抗體的含量產(chǎn)生抗體的種類抗原類型抗體的親和力幼稚B細胞通常47天710天因抗原不同而不同IgM為主TD和TI抗原均可較低記憶B細胞通常13天35天是初次應答的100倍以IgG為主TD抗原較高初次應答與再次應答的比較初次應答與再次應答的比較T細胞介導的細胞免疫應答參與的細胞：APC或病毒感染的細胞及腫瘤細胞、CD4+TH細胞、效應T細胞等三種，其中效應T細胞包括炎性T細胞和細胞毒性T細胞兩種。就炎性T細胞的形成而言，也分三個階段：一、感應階段：即前述的CD4+TH 細胞同APC的相互作用過程，也是通過

11、雙信號途徑而活化的。二、反應階段：經(jīng)雙信號活化的CD4+TH 細胞可表達1L-2/4/12R等，它們可以和抗原/ CD4+TH 細胞活化的APC所釋放的IL-1/12等細胞因子結(jié)合后，增殖分化為CD4+TH（炎性）T細胞。這種細胞再次與APC表面的抗原肽-MHC-II類分子復合物特異性結(jié)合，并在CD4分子輔助下，通過釋放效應性細胞因子而發(fā)揮功能。單核巨噬細胞等APC、靜息TH細胞和活化TH細胞間通過各自釋放的細胞因子來作用于自身或其它相關的免疫細胞，最終實現(xiàn)免疫應答的有序、適度發(fā)生三、CD4+TH1細胞的效應機制：主要是通過釋放的三種細胞因子來實現(xiàn)的。1.IL-2：可促進CD8+Tc細胞增殖分

12、化為致敏Tc細胞；促進CD4+TH1細胞合成分泌IL-2、TNF-和IFN-等效應性細胞因子，經(jīng)正反饋機制而擴大免疫效應。2. TNF-：促進血管內(nèi)皮細胞表達黏附分子和趨化因子，誘導血液中的中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞等向炎癥局部遷移并發(fā)生慢性炎癥反應；激活中性粒細胞并增強其吞噬殺菌能力；導致局部組織發(fā)生損傷和壞死。3. IFN-：促進APC表達MHC-II類分子以使其抗原呈遞作用增強；活化M，增強其吞噬和胞內(nèi)殺傷能力，使之獲得殺傷腫瘤細胞的能力；促進M產(chǎn)生多種細胞因子（IL-1,2,6等）和炎性介質(zhì)（PEG等）來調(diào)節(jié)免疫效應；活化NK細胞，增強殺瘤和抗病毒作用，提高機體的免疫監(jiān)視機能。T細

13、胞介導的細胞免疫應答TH細胞產(chǎn)生的兩種類型細胞因子的基本功能CD8+致敏Tc細胞的形成和作用CD8Tc細胞通過表面的TCR-CD3復合體識別靶細胞/APC表面的抗原肽-MHC-I類分子復合物，并在CD8分子與靶細胞/APC表面表達的I類分子的Ig樣區(qū)結(jié)合，共同為Tc細胞的活化提供第一信號。對病毒感染的靶細胞或腫瘤細胞，因其缺乏共刺激分子而不能提供Tc活化的第二信號，故Tc活化的過程不同于TH細胞的活化過程：此時CD8+Tc細胞在第一信號的作用下可表達IL-2和IFN-等CKR，它們接收CD4+的活化TH細胞和/或TH1細胞分泌產(chǎn)生的相應細胞因子的作用后被進一步激活，開始表達IL-12R等，最后

14、在IL-12等的作用下增殖分化為CD8+Tc細胞。如果病毒感染的靶細胞是APC，或病毒/腫瘤抗原作為外源性抗原經(jīng)APC加工和呈遞，則此時的Tc細胞可直接獲得共刺激信號而活化，也可表達IL-12/2/IFN- 等CKR，在接收IL-12為主的細胞因子作用下進一步分化為致敏Tc細胞。致敏Tc細胞的形成過程示意圖致敏Tc細胞的功能特征：1.只能殺傷攜帶有特異性抗原的靶細胞或微生物；2.殺傷靶細胞時受MHC-I類分子的限制；3.Tc細胞在分化為致敏Tc時有部分細胞可以成為記憶性Tc細胞，參與再次應答時的細胞免疫反應；4.致敏Tc細胞在殺傷靶細胞后，可以繼續(xù)殺傷帶有相應抗原的其它靶細胞，即Tc細胞的再循

15、環(huán)。CTL殺傷效應必須在TCR識別正確抗原決定簇的基礎上，并在MHC的限制下才能發(fā)生初次和再次應答時細胞免疫的發(fā)生特征再次應答時，記憶性CTL前體細胞可迅速識別靶細胞上的抗原后，通過表達IL-2R和自分泌的IL-2結(jié)合后立即發(fā)生反應。初次應答時，幼稚的CD8+Tc細胞必須在TH1類細胞因子（如旁分泌的IL-2）結(jié)合后增殖分化為致敏Tc細胞而發(fā)生反應。CTL的再循環(huán)致敏Tc的效應機制：細胞間接觸后，由Tc向靶細胞中釋放下列物質(zhì)而導致后者發(fā)生凋亡。1.穿孔素(Perforin)：在Ca+參與下可以插入靶細胞膜內(nèi)形成管狀孔道（類似于補體的攻膜復合物結(jié)構(gòu)），最后導致細胞滲透壓改變，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，細胞死亡。2.絲氨酸蛋白酶：即顆