抗惡性腫瘤藥-抗腫瘤藥物的藥理學基礎-抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制-常用的抗惡性腫瘤藥物匯編

1、 2 第一節(jié)第一節(jié) 抗腫瘤藥物的藥理學基礎抗腫瘤藥物的藥理學基礎 一、抗惡性腫瘤藥的分類一、抗惡性腫瘤藥的分類 根據(jù)藥物化學結構和來源根據(jù)藥物化學結構和來源 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制 根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性 3 二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制 抗腫瘤作用的細胞生物學機制抗腫瘤作用的細胞生物學機制 n細胞從一次分裂結束起到第二次分裂完成時止，細胞從一次分裂結束起到第二次分裂完成時止， 稱為一個細胞增殖周期。細胞周期可分為以下稱為一個細胞增殖周期。細胞周期可分為以下 四期：四期： n合成前期（合成前期（G1

2、期）期） nDNA合成期（合成期（S期）期） n有絲分裂前期（有絲分裂前期（G2期）期） n分裂期（分裂期（M期）期） n根據(jù)增殖細胞周期中各期細胞對藥物的敏感性，根據(jù)增殖細胞周期中各期細胞對藥物的敏感性， 可將抗惡性腫瘤藥分為二類：可將抗惡性腫瘤藥分為二類： 能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G G0 0期細胞的藥期細胞的藥 物，如直接破壞物，如直接破壞DNADNA結構以及影響其復制和轉錄的藥物（烷結構以及影響其復制和轉錄的藥物（烷 化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等）?；瘎⒖鼓[瘤抗生素及鉑類配合物等）。 對惡性腫瘤細胞的作用較強，能迅速殺死腫瘤細胞

3、；對惡性腫瘤細胞的作用較強，能迅速殺死腫瘤細胞； 劑量反應接近直線，殺傷力隨劑量的增加而成倍地增加。劑量反應接近直線，殺傷力隨劑量的增加而成倍地增加。 僅對增殖周期的某些時相敏感而對僅對增殖周期的某些時相敏感而對G G0 0期細胞不敏感的藥物，期細胞不敏感的藥物， 如作用于如作用于S S期的抗代謝藥物，作用于期的抗代謝藥物，作用于M M期的長春堿類藥物。期的長春堿類藥物。 對腫瘤細胞的作用較弱，需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用；對腫瘤細胞的作用較弱，需要一定時間才能發(fā)揮殺傷作用； 劑量反應曲線呈漸進線，達到一定劑量時效應不再增加。劑量反應曲線呈漸進線，達到一定劑量時效應不再增加。 1 1、細胞周期

4、非特異性藥物、細胞周期非特異性藥物(CCNSA)(CCNSA) 2 2、細胞周期特異性藥物、細胞周期特異性藥物(CCSA)(CCSA) 抗腫瘤作用的生化機制抗腫瘤作用的生化機制 二氫葉酸還原酶抑制劑如二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤甲氨蝶呤。 胸苷酸合成酶抑制劑如胸苷酸合成酶抑制劑如氟尿嘧啶氟尿嘧啶。 嘌呤核苷酸互變抑制劑如嘌呤核苷酸互變抑制劑如巰嘌呤巰嘌呤。 核苷酸還原酶抑制劑如核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲羥基脲。 DNA多聚酶抑制劑如多聚酶抑制劑如阿糖胞苷阿糖胞苷。 如烷化劑、順鉑、絲裂霉素、博萊霉素、喜樹堿、鬼臼毒素等如烷化劑、順鉑、絲裂霉素、博萊霉素、喜樹堿、鬼臼毒素等 1、干擾核酸生物合

5、成、干擾核酸生物合成 2、直接影響、直接影響DNA結構與功能結構與功能 3、干擾轉錄過程和阻止、干擾轉錄過程和阻止RNA合成合成如放線菌素如放線菌素D、多柔比星等、多柔比星等 4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能、干擾蛋白質(zhì)合成與功能 微管蛋白活性抑制劑如微管蛋白活性抑制劑如長春堿類和紫杉醇類長春堿類和紫杉醇類。 干擾核蛋白體功能的藥物如干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉生物堿類三尖杉生物堿類。 影響氨基酸供應的藥物如影響氨基酸供應的藥物如L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶。 5、影響激素平衡、影響激素平衡 如糖皮質(zhì)激素、雄激素如糖皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素或其拮抗藥、雌激素或其拮抗藥 三、耐藥性機制三、耐藥性機制 天

6、然耐藥性天然耐藥性 獲得耐藥性獲得耐藥性 多藥耐藥性多藥耐藥性 （MDR） 是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結構不同、是指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結構不同、 作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。 基因突變基因突變 腫瘤細胞分裂次數(shù)越多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機會越大腫瘤細胞分裂次數(shù)越多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機會越大 生化機制生化機制 腫瘤細胞內(nèi)活性藥物減少腫瘤細胞內(nèi)活性藥物減少 （攝取減少、活性降低、滅活增加、外排增加）（攝取減少、活性降低、滅活增加、外排增加） 藥物作用的受體或靶酶改變藥物作用的受體或靶酶改變 腫瘤細胞利用

7、更多的替代代謝途徑腫瘤細胞利用更多的替代代謝途徑 腫瘤細胞的腫瘤細胞的DNA修復增加修復增加 藥物外排泵藥物外排泵P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp） 谷胱甘肽及谷胱甘肽谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-轉移酶轉移酶 蛋白激酶蛋白激酶C（PKC） 拓撲異構酶拓撲異構酶 7 第二節(jié)第二節(jié) 常用的抗惡性腫瘤藥常用的抗惡性腫瘤藥 物物 一、影響核酸生物合成的藥物一、影響核酸生物合成的藥物 n又稱又稱抗代謝藥抗代謝藥，化學結構與核酸代謝必，化學結構與核酸代謝必 需物質(zhì)葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似，需物質(zhì)葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似， 從而干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分從而干擾核酸代謝，阻止腫瘤細胞的分 裂繁殖。它們主要作

8、用于裂繁殖。它們主要作用于S期細胞，期細胞，屬細屬細 胞周期特異性藥物胞周期特異性藥物。 8 1、二氫葉酸還原酶抑制藥、二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 【藥理作用】對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使【藥理作用】對二氫葉酸還原酶有強大而持久的抑制作用，使 脫氧胸苷酸（脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影響）合成受阻，影響DNA合成；也可阻止合成；也可阻止 嘌呤核苷酸的合成，故能干擾嘌呤核苷酸的合成，故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。和蛋白質(zhì)的合成。 【臨床應用】主要用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌?！九R床應用】主要用于治療兒童急性白血病和絨毛膜

9、上皮癌。 【不良反應】【不良反應】 n可致口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血可致口腔及胃腸道粘膜損害，如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血 甚至死亡；甚至死亡；骨髓抑制骨髓抑制可致白細胞、血小板減少以至全血象下可致白細胞、血小板減少以至全血象下 降；長期大劑量用藥可致肝、腎損害；妊娠早期應用可致畸降；長期大劑量用藥可致肝、腎損害；妊娠早期應用可致畸 胎、死胎。胎、死胎。 n為減輕其骨髓毒性，可先用大劑量為減輕其骨髓毒性，可先用大劑量MTX，以后再用甲酰四氫，以后再用甲酰四氫 葉酸鈣作為救援劑，以保護骨髓正常細胞。葉酸鈣作為救援劑，以保護骨髓正常細胞。 9 2、胸苷酸合成酶抑制藥、胸苷酸合成

10、酶抑制藥 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 （5-FU） 【藥理作用】在細胞內(nèi)轉變?yōu)椤舅幚碜饔谩吭诩毎麅?nèi)轉變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸而抑制脫氟尿嘧啶脫氧核苷酸而抑制脫 氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸甲基化為脫氧胸 苷酸（苷酸（dTMP），從而影響），從而影響DNA的合成。此外，的合成。此外，5-FU在體在體 內(nèi)轉化為內(nèi)轉化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA 中干擾蛋白質(zhì)中干擾蛋白質(zhì) 合成，故對其他各期細胞也有作用。合成，故對其他各期細胞也有作用。 【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則，常靜脈給藥。分布于全身體液，【體內(nèi)過程】口服吸收不規(guī)則

11、，常靜脈給藥。分布于全身體液， 腫瘤組織中的濃度較高，易進入腦脊液內(nèi)。由肝代謝滅活，腫瘤組織中的濃度較高，易進入腦脊液內(nèi)。由肝代謝滅活， 變?yōu)樽優(yōu)镃O2和尿素分別由肺和尿排出。和尿素分別由肺和尿排出。 【臨床應用】對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮【臨床應用】對消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對卵巢癌、宮 頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。 【不良反應】【不良反應】骨髓抑制骨髓抑制和消化道毒性較大，重者血性腹瀉而死；和消化道毒性較大，重者血性腹瀉而死； 可引起脫發(fā)、皮膚色素沉著；偶見可引起脫發(fā)、皮膚色素沉著；偶見肝、腎功能損害肝、腎功能損害。 10 【

12、藥理作用和耐藥性】在體內(nèi)先經(jīng)酶催化變成硫代肌【藥理作用和耐藥性】在體內(nèi)先經(jīng)酶催化變成硫代肌 苷酸，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，阻礙核苷酸，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，阻礙核 酸合成，對酸合成，對S S期細胞及其它期細胞有效。腫瘤細胞對期細胞及其它期細胞有效。腫瘤細胞對 6-MP6-MP可產(chǎn)生耐藥性，因耐藥性細胞中可產(chǎn)生耐藥性，因耐藥性細胞中6-MP6-MP不易轉變不易轉變 成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解之故。成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解之故。 【臨床應用】對兒童急性淋巴性白血病療效好，因起【臨床應用】對兒童急性淋巴性白血病療效好，因起 效慢，多作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌效慢，多

13、作維持藥用。大劑量用于治療絨毛上皮癌 有一定療效。有一定療效。 【不良反應】常見【不良反應】常見骨髓抑制骨髓抑制和消化道粘膜損害；少數(shù)和消化道粘膜損害；少數(shù) 病人可出現(xiàn)黃疸和病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能損害肝功能損害。 3、嘌呤核苷酸互變抑制藥、嘌呤核苷酸互變抑制藥 巰嘌呤（巰嘌呤（6-MP6-MP） 11 【藥理作用】能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變【藥理作用】能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變 為脫氧胞苷酸，從而抑制為脫氧胞苷酸，從而抑制DNADNA的合成。它能選擇性地的合成。它能選擇性地 殺傷殺傷S S期細胞。期細胞。 【臨床應用】對慢性粒細胞白血病有確效，也可用于【臨床應用】對慢性粒細胞白

14、血病有確效，也可用于 急性變者。對黑色素瘤也有暫時緩解作用。用藥后急性變者。對黑色素瘤也有暫時緩解作用。用藥后 可使瘤細胞集中于可使瘤細胞集中于G G1 1期，故常作為同步化藥物以提期，故常作為同步化藥物以提 高腫瘤對化療或放療的敏感性。高腫瘤對化療或放療的敏感性。 【不良反應】主要為【不良反應】主要為骨髓抑制骨髓抑制。也有消化道反應。也有消化道反應。腎腎 功能不良者慎用?？芍禄ィ袐D忌用。功能不良者慎用?？芍禄?，孕婦忌用。 4、核苷酸還原酶抑制藥、核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲（羥基脲（HUHU） 12 【藥理作用】在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二【藥理作用】在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二 或三磷

15、酸胞苷，進而抑制或三磷酸胞苷，進而抑制DNADNA多聚酶的活性而多聚酶的活性而 影響影響DNADNA合成；也可摻入合成；也可摻入DNADNA中干擾其復制，使中干擾其復制，使 細胞死亡。細胞死亡。S S期細胞對之最敏感。期細胞對之最敏感。 【臨床應用】治療成人急性粒細胞性白血病和【臨床應用】治療成人急性粒細胞性白血病和 單核細胞白血病。單核細胞白血病。 【不良反應】【不良反應】骨髓抑制骨髓抑制和胃腸道反應。對和胃腸道反應。對肝肝功功 能有一定影響。能有一定影響。 5、DNA多聚酶抑制藥多聚酶抑制藥 阿糖胞苷（阿糖胞苷（AraCAraC） 13 二、直接破壞二、直接破壞DNA并阻止其復制的藥物并阻

16、止其復制的藥物 1、烷化劑、烷化劑（alkylating agents） n是一類化學性質(zhì)很活潑的化合物。它們具有是一類化學性質(zhì)很活潑的化合物。它們具有 活潑的烷化基團，能與細胞中活潑的烷化基團，能與細胞中DNA或蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì) 中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用，中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用， ?？尚纬山徊媛?lián)結或引起脫嘌呤作用，使?？尚纬山徊媛?lián)結或引起脫嘌呤作用，使 DNA鏈斷裂，在下一次復制時，又可使核堿鏈斷裂，在下一次復制時，又可使核堿 酸對錯碼，造成酸對錯碼，造成DNA結構和功能的損害，重結構和功能的損害，重 者可致細胞死亡。者可致細胞死亡。 氮芥氮芥 是最早應用的烷化劑，選

17、擇性低，局部刺激性強，必是最早應用的烷化劑，選擇性低，局部刺激性強，必 須靜脈注射。目前主要利用其速效的特點，作為縱隔壓須靜脈注射。目前主要利用其速效的特點，作為縱隔壓 迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學治療。可有惡心、嘔吐、迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學治療?？捎袗盒?、嘔吐、 昡暈、視力減退、脫發(fā)、黃疸、月經(jīng)失調(diào)和皮疹等不良昡暈、視力減退、脫發(fā)、黃疸、月經(jīng)失調(diào)和皮疹等不良 反應。反應。 環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX） 為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物。為氮芥與磷酰胺基結合而成的化合物。 【藥理作用】環(huán)磷酰胺在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色【藥理作用】環(huán)磷酰胺在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色 素素P-450

18、氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，它在腫瘤氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，它在腫瘤 細胞內(nèi)，分解出有強效的磷酰胺氮芥而發(fā)揮作用。細胞內(nèi)，分解出有強效的磷酰胺氮芥而發(fā)揮作用。 【臨床應用】【臨床應用】抗瘤譜較廣，應用廣泛抗瘤譜較廣，應用廣泛。對惡性淋巴瘤療效。對惡性淋巴瘤療效 顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、 乳腺癌等也有效。乳腺癌等也有效。 【不良反應】常見【不良反應】常見骨髓抑制骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)等，大劑、惡心、嘔吐、脫發(fā)等，大劑 量可引起量可引起出血性膀胱炎出血性膀胱炎。 噻替派噻替派 為乙撐亞胺類烷化劑的代表。為乙

19、撐亞胺類烷化劑的代表。 n抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡 性黑色素瘤等。性黑色素瘤等。 n對骨髓有抑制作用，引起白細胞和血小板減少。對骨髓有抑制作用，引起白細胞和血小板減少。 n局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射及動脈內(nèi)給局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射及動脈內(nèi)給 藥和腔內(nèi)給藥。藥和腔內(nèi)給藥。 白消安（馬利蘭）白消安（馬利蘭） 在體內(nèi)解離后起烷化作用。在體內(nèi)解離后起烷化作用。 n小劑量即可明顯抑制粒細胞生成，對慢性粒細胞白小劑量即可明顯抑制粒細胞生成，對慢性粒細胞白 血病療效顯著，但對慢性粒細胞白血病急性病變及血病療效顯著，但對慢性粒

20、細胞白血病急性病變及 急性白血病無效。急性白血病無效。 16 2、破壞、破壞DNA的鉑類配合物的鉑類配合物 順鉑（順氯氨鉑，順鉑（順氯氨鉑，DDP） n破壞破壞DNA的結構和功能。屬周期非特異性藥物。的結構和功能。屬周期非特異性藥物。 n抗瘤譜廣，對乏氧腫瘤細胞有效。對非精原細胞性睪丸瘤抗瘤譜廣，對乏氧腫瘤細胞有效。對非精原細胞性睪丸瘤 最有效，與最有效，與BLM及及VLB聯(lián)合化療，可以根治；對頭頸部鱗聯(lián)合化療，可以根治；對頭頸部鱗 狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤及肺癌等狀細胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴瘤及肺癌等 也有效。也有效。 n主要不良反應有消化道反應、主要不良反應有

21、消化道反應、骨髓抑制骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、耳耳 毒性毒性，大劑量或連續(xù)用藥可致嚴重而持久的，大劑量或連續(xù)用藥可致嚴重而持久的腎毒性腎毒性。 卡鉑（碳鉑，卡鉑（碳鉑，CBP） 抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，主要抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，主要 是是骨髓抑制骨髓抑制。 17 3 3、破壞、破壞DNADNA的抗生素類的抗生素類 絲裂霉素絲裂霉素C C（MMCMMC） n能與能與DNADNA的雙鏈交叉聯(lián)結?？梢种频碾p鏈交叉聯(lián)結?？梢种艱NADNA復制，也能使部分復制，也能使部分DNADNA斷斷 裂。屬周期非特異性藥物。裂。屬周期非特異性藥物。 n抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白

22、血病、惡性抗瘤譜廣，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細胞白血病、惡性 淋巴瘤等。淋巴瘤等。 n不良反應主要為明顯而持久的不良反應主要為明顯而持久的骨髓抑制骨髓抑制，其次為消化道反應，其次為消化道反應， 偶見心、肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎。注射局部刺激性大偶見心、肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎。注射局部刺激性大 博萊霉素（博萊霉素（BLMBLM） n主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外陰、 宮頸等）。與宮頸等）。與DDPDDP及及VLBVLB合用治療睪丸癌，可達根治效果。也合用治療睪丸癌，可達根治效果。也 用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。用于淋巴瘤的聯(lián)合治療。

23、 n不良反應有發(fā)熱、脫發(fā)等。不良反應有發(fā)熱、脫發(fā)等。肺毒性肺毒性最為嚴重，是引起間質(zhì)性最為嚴重，是引起間質(zhì)性 肺炎或肺纖維化。肺炎或肺纖維化。 18 4、拓撲異構酶抑制藥、拓撲異構酶抑制藥 喜樹堿類（喜樹堿類（CPT） n主要作用于主要作用于DNA拓撲異構酶拓撲異構酶，干擾，干擾DNA 結構和功能。屬細胞周期非特異性藥物。結構和功能。屬細胞周期非特異性藥物。 n對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急對胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急 性及慢性粒細胞白血病等有一定療效，對性及慢性粒細胞白血病等有一定療效，對 膀胱癌、大腸癌及肝癌也有一定療效膀胱癌、大腸癌及肝癌也有一定療效 n不良反應較大，主要有

24、不良反應較大，主要有泌尿道刺激癥狀泌尿道刺激癥狀、 消化道反應、消化道反應、骨髓抑制骨髓抑制及脫發(fā)等。及脫發(fā)等。 19 鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物 n植物西藏鬼臼的有效成分鬼臼毒素經(jīng)改造半合成又植物西藏鬼臼的有效成分鬼臼毒素經(jīng)改造半合成又 得依托泊苷（鬼臼乙叉苷，得依托泊苷（鬼臼乙叉苷，VP16）和替尼泊苷）和替尼泊苷 （鬼臼噻吩苷，（鬼臼噻吩苷，VM26） 。 n鬼臼毒素能與微管蛋白相結合而破壞紡錘絲的形成。鬼臼毒素能與微管蛋白相結合而破壞紡錘絲的形成。 但但VP16和和BM26則不同，它能干擾則不同，它能干擾DNA拓樸異構拓樸異構 酶酶，阻止，阻止DNA復制，屬于細胞周期非特異性藥物。復

25、制，屬于細胞周期非特異性藥物。 nVP16單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于單用雖也有效，但臨床上常與順鉑聯(lián)合用于 治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。也用于惡性淋治療肺癌及睪丸腫瘤，有良好效果。也用于惡性淋 巴瘤治療。巴瘤治療。VM26對腦瘤也有效。對腦瘤也有效。 n不良反應有不良反應有骨髓抑制骨髓抑制及胃腸道反應等。及胃腸道反應等。 20 三、干擾轉錄過程阻止三、干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物合成的藥物 放線菌素放線菌素D D（更生霉素）（更生霉素） 【藥理作用】能嵌入到【藥理作用】能嵌入到DNADNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和 胞嘧啶（胞嘧啶（G-CG-C）堿基對

26、之間，與）堿基對之間，與DNADNA結合成復合體，結合成復合體， 阻礙阻礙RNARNA多聚酶的功能，阻止多聚酶的功能，阻止RNARNA特別是特別是mRNAmRNA的合成，的合成， 從而妨礙蛋白質(zhì)合成而抑制腫瘤細胞生長。屬周期從而妨礙蛋白質(zhì)合成而抑制腫瘤細胞生長。屬周期 非特異性藥物，但對非特異性藥物，但對G G1 1期作用較強，且可阻止期作用較強，且可阻止G G1 1向向S S 期的轉變。期的轉變。 【臨床應用】抗瘤譜較窄。對惡性葡萄胎、絨毛膜上【臨床應用】抗瘤譜較窄。對惡性葡萄胎、絨毛膜上 皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經(jīng)母 細胞瘤等的療

27、效較好。細胞瘤等的療效較好。 【不良反應】消化道反應蠕惡心、嘔吐、口腔炎等?！静涣挤磻肯婪磻鋹盒?、嘔吐、口腔炎等常 見。見。骨髓抑制骨髓抑制先呈血小板減少，后即出現(xiàn)全血細胞先呈血小板減少，后即出現(xiàn)全血細胞 減少。少數(shù)病人可出現(xiàn)脫發(fā)、皮炎、畸胎等。減少。少數(shù)病人可出現(xiàn)脫發(fā)、皮炎、畸胎等。 21 多柔比星（阿霉素，多柔比星（阿霉素，ADM） n能嵌入能嵌入DNA堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制堿基對之間，阻止轉錄過程，抑制 RNA合成，也阻止合成，也阻止DNA復制。屬周期非特異性復制。屬周期非特異性 藥物，藥物，S期細胞對它更為敏感。期細胞對它更為敏感。 n抗瘤譜廣，療效高，可用于多種聯(lián)合化

28、療。如急抗瘤譜廣，療效高，可用于多種聯(lián)合化療。如急 性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病、惡性淋巴肉性淋巴細胞白血病或粒細胞白血病、惡性淋巴肉 瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌、胃癌、肝癌 及膀胱癌等。及膀胱癌等。 n最嚴重的毒性反應為最嚴重的毒性反應為心臟毒性心臟毒性，還有，還有骨髓抑制骨髓抑制、 消化道反應、皮膚色素沉著及脫發(fā)等不良反應。消化道反應、皮膚色素沉著及脫發(fā)等不良反應。 22 四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1、微管蛋白活性抑制藥、微管蛋白活性抑制藥 長春堿類長春堿類 主要有長春堿（主要有長春堿（VLB）及長春新堿（

29、）及長春新堿（VCR）,它們?yōu)樗鼈優(yōu)?夾竹桃科長春花植物所含的生物堿。夾竹桃科長春花植物所含的生物堿。 【藥理作用】可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑【藥理作用】可使細胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑 制作用，制作用，VLB較較VCR強。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋強。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋 白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成，是白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成，是 作用于作用于M期的藥物。期的藥物。 【臨床應用】【臨床應用】VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜 上皮癌。上皮癌。VCR對兒童急性淋

30、巴細胞白血病療效較好，起效較對兒童急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較 快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并快，常與強的松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并 常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 【不良反應】【不良反應】VLB可引起可引起骨髓抑制骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等，偶、消化道反應、脫發(fā)等，偶 有外周神經(jīng)癥狀。有外周神經(jīng)癥狀。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起對骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥神經(jīng)癥 狀狀，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等，表現(xiàn)為指、趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等 23 紫杉醇類紫杉醇類

31、n紫杉醇是我國紅豆杉樹皮中提取的有效成分。紫杉醇是我國紅豆杉樹皮中提取的有效成分。 n能促進微管聚合，同時抑制微管借聚，從而使紡錘能促進微管聚合，同時抑制微管借聚，從而使紡錘 體失去正常功能，細胞有絲分裂停止。體失去正常功能，細胞有絲分裂停止。 n對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，對肺癌、食管癌、對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，對肺癌、食管癌、 大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有 一定的療效。一定的療效。 n不良反應主要有不良反應主要有骨髓抑制骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心臟毒性和、神經(jīng)毒性、心臟毒性和 過敏反應。過敏反應。 24 2、干擾蛋白體功能的藥

32、物、干擾蛋白體功能的藥物 三尖杉酯堿三尖杉酯堿 n從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取而得。 n作用機制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋作用機制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋 白體分解，釋出新生肽鏈，但對白體分解，釋出新生肽鏈，但對mRNA或或tRNA與與 核蛋白體的結合并無阻抑作用。核蛋白體的結合并無阻抑作用。 n對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白對急性粒細胞白血病療效較好，對急性單核細胞白 血病、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤也有效。血病、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤也有效。 n不良反應有不良反應有骨髓抑制骨髓抑制、消化道反應、脫發(fā)等

33、，偶有、消化道反應、脫發(fā)等，偶有 心臟毒性等。心臟毒性等。 25 3、影響氨基酸供應的藥物、影響氨基酸供應的藥物 L-門冬酰胺酶門冬酰胺酶 nL-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細胞不 能自行合成，需從細胞外攝取。能自行合成，需從細胞外攝取。L-門冬酰胺門冬酰胺 酶可將血清門冬酰胺水解，從而使腫瘤細胞酶可將血清門冬酰胺水解，從而使腫瘤細胞 缺乏門冬酰胺供應，生長受抑。正常細胞能缺乏門冬酰胺供應，生長受抑。正常細胞能 合成門冬酰胺，受影響較少。合成門冬酰胺，受影響較少。 n主要用于急性淋巴細胞白血病。主要用于急性淋巴細胞白血病。 n常見的不良反應有常見的不良反應

34、有消化道反應消化道反應等，偶見過敏等，偶見過敏 反應，應作皮試。反應，應作皮試。 26 五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 n乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢腫乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢腫 瘤及睪丸腫瘤等均與相應的激素失調(diào)有關，因此瘤及睪丸腫瘤等均與相應的激素失調(diào)有關，因此 應用某些激素或其拮抗藥，改變失調(diào)狀態(tài)，可以應用某些激素或其拮抗藥，改變失調(diào)狀態(tài)，可以 抑制這些腫瘤生長，且無骨髓抑制等不良反應。抑制這些腫瘤生長，且無骨髓抑制等不良反應。 但激素作用廣泛，使用不當也有害。但激素作用廣泛，使用不當也有害。 1、性激素、性激素 雌激素類：用于前列腺瘤治療

35、，還用于絕經(jīng)雌激素類：用于前列腺瘤治療，還用于絕經(jīng)7年以年以 上的乳癌而有內(nèi)臟或軟組織轉移者。上的乳癌而有內(nèi)臟或軟組織轉移者。 雄激素類：對晚期乳腺癌，尤其是骨轉移者效佳。雄激素類：對晚期乳腺癌，尤其是骨轉移者效佳。 甲羥孕酮酯：用于腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。甲羥孕酮酯：用于腎癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌。 27 2、抗雌激素類、抗雌激素類 n他莫西芬（他莫西芬（tamoxifen）為抗雌激素藥，它可在靶）為抗雌激素藥，它可在靶 組織上拮抗雌激素的作用。已證實，某些乳癌細胞組織上拮抗雌激素的作用。已證實，某些乳癌細胞 的生長有賴于雌激素，且在乳癌組織上已檢出雌激的生長有賴于雌激素，且在乳癌組織上已檢

36、出雌激 素受體，故可用于治療晚期乳癌。與雄激素的療效素受體，故可用于治療晚期乳癌。與雄激素的療效 同，但無后者的男性化副作用。同，但無后者的男性化副作用。 n氨魯米特（氨基導眠能）為催眠藥格魯米特（導眠氨魯米特（氨基導眠能）為催眠藥格魯米特（導眠 能）的衍生物，具有抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成及阻能）的衍生物，具有抑制腎上腺皮質(zhì)激素合成及阻 止雄激素轉變?yōu)榇萍に氐淖饔??？捎糜诮^經(jīng)后晚期止雄激素轉變?yōu)榇萍に氐淖饔谩？捎糜诮^經(jīng)后晚期 乳腺癌。乳腺癌。 28 3、腎上腺皮質(zhì)激素、腎上腺皮質(zhì)激素 n能抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對能抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細急性淋巴細 胞白血病及惡性淋巴瘤

37、胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好，作用快而短暫，的療效較好，作用快而短暫， 易產(chǎn)生耐藥性。對易產(chǎn)生耐藥性。對慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病除減低淋巴除減低淋巴 細胞數(shù)目外，還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血。對細胞數(shù)目外，還可緩解伴發(fā)的自身免疫性貧血。對 其他癌無效，且可能因抑制免疫功能而助長癌瘤擴其他癌無效，且可能因抑制免疫功能而助長癌瘤擴 展。展。 n僅在癌瘤引起發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時可少量短僅在癌瘤引起發(fā)熱不退、毒血癥狀明顯時可少量短 期應用以改善癥狀（應合用抗癌藥及抗菌藥）。期應用以改善癥狀（應合用抗癌藥及抗菌藥）。 n常用的有常用的有潑尼松、潑尼松龍、氟美松潑尼松、潑尼松龍、氟美松等

38、。等。 29 六、其它六、其它 n腫瘤細胞凋亡誘導劑：三氧化二砷（腫瘤細胞凋亡誘導劑：三氧化二砷（As2O3），）， 用于急性早幼粒細胞白血病用于急性早幼粒細胞白血病 n腫瘤細胞分化誘導劑：維腫瘤細胞分化誘導劑：維A酸酸 n酪氨酸激酶抑制劑：格列維克酪氨酸激酶抑制劑：格列維克 n生物反應調(diào)節(jié)劑：干擾素生物反應調(diào)節(jié)劑：干擾素 n抗腫瘤侵襲及轉移藥抗腫瘤侵襲及轉移藥 n新生血管生成抑制劑新生血管生成抑制劑 n腫瘤耐藥性逆轉劑腫瘤耐藥性逆轉劑 n腫瘤基因治療藥物腫瘤基因治療藥物 30 第三節(jié)第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應用抗惡性腫瘤藥的聯(lián)合應用 和毒性反應和毒性反應 一、聯(lián)合應用抗惡性腫瘤藥的原則一、

39、聯(lián)合應用抗惡性腫瘤藥的原則 1、從細胞增殖動力學出發(fā)進行設計、從細胞增殖動力學出發(fā)進行設計 （1）用打擊不同時相的幾藥合用，在多個環(huán)節(jié)上殺滅瘤）用打擊不同時相的幾藥合用，在多個環(huán)節(jié)上殺滅瘤 細胞。細胞。 （2）交替應用周期非特異性和周期特異性藥物。）交替應用周期非特異性和周期特異性藥物。 2、從抗腫瘤藥物的抗瘤機制出發(fā)進行設計。、從抗腫瘤藥物的抗瘤機制出發(fā)進行設計。 3、從減低藥物的毒性出發(fā)進行設計。、從減低藥物的毒性出發(fā)進行設計。 4、從抗瘤譜出發(fā)進行設計。、從抗瘤譜出發(fā)進行設計。 5、給藥方法的設計：應使用機體能耐受的最大劑量，特、給藥方法的設計：應使用機體能耐受的最大劑量，特 別是對那些

40、病期較早，體質(zhì)較好的腫瘤患者。用大劑別是對那些病期較早，體質(zhì)較好的腫瘤患者。用大劑 量間歇用藥法比小劑量連續(xù)用藥法療效好，有利于大量間歇用藥法比小劑量連續(xù)用藥法療效好，有利于大 量殺滅瘤細胞，減少耐藥性發(fā)生，也有利于機體正常量殺滅瘤細胞，減少耐藥性發(fā)生，也有利于機體正常 組織的迅速恢復。組織的迅速恢復。 31 二、抗惡性腫瘤藥的毒性反應二、抗惡性腫瘤藥的毒性反應 n目前臨床使用的細胞毒抗惡性腫瘤藥物對腫瘤目前臨床使用的細胞毒抗惡性腫瘤藥物對腫瘤 細胞和正常細胞尚缺乏理想的選擇作用，即藥細胞和正常細胞尚缺乏理想的選擇作用，即藥 物在殺傷惡性腫瘤細胞的同時，對某些正常的物在殺傷惡性腫瘤細胞的同時，

41、對某些正常的 組織也有一定程度的損害，毒性反應成為化療組織也有一定程度的損害，毒性反應成為化療 限制劑量使用的關鍵因素，同時亦影響了患者限制劑量使用的關鍵因素，同時亦影響了患者 的生存質(zhì)量。的生存質(zhì)量。 32 抗惡性腫瘤藥的毒性反應抗惡性腫瘤藥的毒性反應 n近期毒性近期毒性 n共有的毒性反應：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速共有的毒性反應：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅速 的組織，如骨髓、消化道和毛囊等，出現(xiàn)的組織，如骨髓、消化道和毛囊等，出現(xiàn)骨髓抑制、骨髓抑制、 消化道反應和脫發(fā)消化道反應和脫發(fā)等。等。 n特有的毒性反應：出現(xiàn)較晚，常常發(fā)生于長期大量特有的毒性反應：出現(xiàn)較晚，常常發(fā)生于長期大量 用藥后，可累及用藥后，可累及心（多柔比星）、腎（順鉑）、肝心（多柔比星）、腎（順鉑）、肝 （甲氨蝶呤）、肺（甲氨蝶呤）、肺（博萊霉素博萊霉素）等重要器官。等重要器官。 n遠期毒性：主要見于長期生存的患者，包括第遠期毒性：主要見于長期生存的患者，包括第 二原發(fā)惡性腫瘤、不育和致畸。二原發(fā)惡性腫瘤、不育和致畸。