焦慮與抑郁概述

1、 焦慮與抑郁 病 因 治 療 藥 物 實(shí) 驗(yàn) 模 型 l焦慮是指一種缺乏明顯客觀原因的內(nèi)心 不安或無(wú)根據(jù)的恐懼，預(yù)期即將面臨不 良處境的一種緊張情緒，表現(xiàn)為持續(xù)性 精神緊張（緊張、擔(dān)憂、不安全感）或 發(fā)作性驚恐狀態(tài)（運(yùn)動(dòng)性不安、小動(dòng)作 增多、坐臥不寧、或激動(dòng)哭泣），常伴 有自主神經(jīng)功能失調(diào)表現(xiàn)（口干、胸悶、 心悸、出冷汗、雙手震顫、厭食、便秘 等）。 l抑郁是一種持久的心境低落狀態(tài)，并伴 有情感低落、猶豫不決、記憶減退、思 考困難、孤獨(dú)、悲觀失望、自我責(zé)備、 身體不適等為主要特征的一類情感障礙。 抑郁癥（ depression ） 焦慮癥（ anxiety ） 抑制向下 驚恐向上 焦慮和抑郁障

2、礙共病 （comorbid anxiety and depression） 抑郁癥抑郁癥 過(guò)度擔(dān)憂過(guò)度擔(dān)憂 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ( (如頭暈、震顫如頭暈、震顫) ) 大汗大汗 口干口干 坐立不安坐立不安 呼吸急促呼吸急促 焦慮癥焦慮癥 抑郁心境抑郁心境 無(wú)價(jià)值感無(wú)價(jià)值感/ /罪惡感罪惡感 自殺觀念自殺觀念 l睡眠障礙睡眠障礙 l食欲改變食欲改變 l心血管心血管/ /消化消化 系統(tǒng)癥狀系統(tǒng)癥狀 l注意力障礙注意力障礙 l易激惹易激惹 l精力減退精力減退 l遺傳因素遺傳因素 l神經(jīng)生化神經(jīng)生化 （5-HT5-HT 、NE NE 、- GABAGABA、 Glu-RGlu-R、腺苷系統(tǒng)、腺苷系

3、統(tǒng)、 組胺系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)、NO、阿片肽）、阿片肽） l神經(jīng)內(nèi)分泌神經(jīng)內(nèi)分泌 （HPAHPA軸、軸、 HPGHPG軸、軸、 CRF、CCK、神經(jīng)肽、神經(jīng)肽 Y 、NAS) l環(huán)境社會(huì)環(huán)境社會(huì) l遺傳因素遺傳因素 l神經(jīng)生化神經(jīng)生化 （5-HT5-HT、NENE、 DADA、 AchAch、-GABA-GABA） l神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂 （HPAHPA軸、軸、HPTHPT軸、軸、HPGHHPGH軸、軸、 膽固醇膽固醇、雌激素、雌激素） l環(huán)境社會(huì)環(huán)境社會(huì) 抑郁癥抑郁癥焦慮癥焦慮癥 邊緣葉邊緣葉 藍(lán)斑核藍(lán)斑核 縫核縫核 杏仁核杏仁核 額葉前皮層額葉前皮層 （BDZ-R） （下丘腦失去杏仁核的

4、控制時(shí)，（下丘腦失去杏仁核的控制時(shí)， 下丘腦垂體腎上腺功能軸下丘腦垂體腎上腺功能軸 失控）失控） （與杏仁核相連）（與杏仁核相連） （去甲腎上（去甲腎上 腺素神經(jīng)元）腺素神經(jīng)元） （存在（存在5-HT神經(jīng)元）神經(jīng)元） 苯二氮卓類藥物（苯二氮卓類藥物（ 地西泮地西泮 氯氮卓）氯氮卓） 某些抗抑郁藥某些抗抑郁藥 1、 三環(huán)類：丙米嗪、多慮平三環(huán)類：丙米嗪、多慮平 2、SSRIs：氟伏沙明、氟西汀、西酞普蘭：氟伏沙明、氟西汀、西酞普蘭 、 舍曲林及帕羅西汀舍曲林及帕羅西汀 3、MAOIs：苯乙肼：苯乙肼 4、SNRIs：文法拉辛：文法拉辛 5、NaSSAs： 米他扎平米他扎平 阿扎哌隆類：丁螺環(huán)酮阿

5、扎哌隆類：丁螺環(huán)酮 -受體阻斷劑：受體阻斷劑： 普奈洛爾 MAOI s：異丙肼、 MAOaI：?jiǎn)崧蓉惏?抗抑郁藥的分類抗抑郁藥的分類 四環(huán)類：馬普替林、 米安色林 SSRIs ：氟伏沙明、氟西汀、西酞普 蘭、舍曲林及帕羅西汀 NARIs:瑞波西汀 SNRIs:文法拉辛（雙重抑制） DA重?cái)z取抑制劑 ：安非他酮 NaSSA :米氮平(米他扎平) 三環(huán)類：丙咪嗪、 氯丙咪嗪（氯米帕明 ）、阿米替林 抗焦慮模型抗焦慮模型 非條件反射模型非條件反射模型 條件反射模型條件反射模型 探究行為模型 社會(huì)行為模型 探究行為模型探究行為模型 l高架十字迷路模型（高架十字迷路模型（Elevated plus-ma

6、ze test） l明暗穿箱模型（明暗穿箱模型（Light-dark transitions test） l開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄩ_(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停∣pen-field test） l孔板實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停装鍖?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停℉ole board test） l爬梯實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ㄅ捞輰?shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停⊿taircase test） l新型食物消耗模型（新型食物消耗模型（Novel food consumption test） 社會(huì)行為模型社會(huì)行為模型 l大鼠群居接觸實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停ù笫笕壕咏佑|實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停⊿ocial interaction test） l分離發(fā)聲實(shí)驗(yàn)分離發(fā)聲實(shí)驗(yàn) (Separation vocalization test

7、) lVogel 沖突實(shí)驗(yàn) （the Vogels conflict test ） l足部電擊誘導(dǎo)的攻擊模型（足部電擊誘導(dǎo)的攻擊模型（Foot-shocked induced aggression） 實(shí)驗(yàn)裝置示意圖實(shí)驗(yàn)裝置示意圖 開(kāi)臂高懸敞開(kāi)是小開(kāi)臂高懸敞開(kāi)是小 鼠厭惡和恐懼的環(huán)鼠厭惡和恐懼的環(huán) 境境 計(jì)算老鼠進(jìn)入開(kāi)臂的計(jì)算老鼠進(jìn)入開(kāi)臂的 次數(shù)百分比和開(kāi)臂滯次數(shù)百分比和開(kāi)臂滯 留時(shí)間百分比留時(shí)間百分比 小鼠明暗箱實(shí)驗(yàn)裝置示意圖小鼠明暗箱實(shí)驗(yàn)裝置示意圖 （ Light - dark transitions test ） 小鼠喜暗厭光小鼠喜暗厭光 而傾向于在暗而傾向于在暗 箱停留箱停留 觀察并記錄

8、各項(xiàng)指標(biāo)：觀察并記錄各項(xiàng)指標(biāo)： 進(jìn)入明箱潛伏期、進(jìn)入明箱潛伏期、 明箱停留時(shí)間、明箱停留時(shí)間、 穿箱次數(shù)、總跨格數(shù)穿箱次數(shù)、總跨格數(shù) l觀察記錄5 min內(nèi)老 鼠進(jìn)入內(nèi)外圈的次數(shù)、 在內(nèi)圈（中央?yún)^(qū)）停 留的時(shí)間及總的跨格 數(shù)。 l抗趨觸作用比進(jìn)入 中央?yún)^(qū)次數(shù)/總跨格 數(shù)1000 l觀察記錄老鼠5 min 內(nèi)的探頭次數(shù)、時(shí)間 (動(dòng)物兩眼消失在洞 中為一次探頭)及探 頭潛伏期，站立數(shù)及 跨格數(shù) l依據(jù)：幾乎所有主要類型的 抗焦慮藥（BDZ類、丁螺環(huán) 酮等）都有一個(gè)共同特點(diǎn),即 增加動(dòng)物的攝食與咀嚼。 l實(shí)驗(yàn)時(shí)禁食16h后將小鼠單 獨(dú)置于塑料盒內(nèi)，塑料盒內(nèi) 放置食物皿，內(nèi)盛一定量的 新型食物新型食物

9、記錄每只小鼠5 min 內(nèi)消耗的食物量。計(jì)算小鼠 單位體重消耗的食物量。 l第一階段：大鼠禁水24h， 記錄放入操作箱后3min 的舔水次數(shù)，淘汰舔水 少于300次的大鼠。 l第二階段：繼續(xù)禁水24h， 放入操作箱，給予電擊， 鼠嘴脫離瓶嘴電擊停止 （舔水次數(shù)：電擊次數(shù) =20：1），記錄懲罰期 （3min）大鼠的舔水次 數(shù)。 小鼠足部電擊誘導(dǎo)的攻擊實(shí)驗(yàn)小鼠足部電擊誘導(dǎo)的攻擊實(shí)驗(yàn) l行為絕望（behavioural despair） 1、小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)（tail suspension test in mice） 2、大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（forced swimming test） l未預(yù)知的長(zhǎng)期應(yīng)激

10、刺激（chronic unpredictable stress） l藥物誘發(fā)的模型 利血平引起的體溫降低（the hypothermia induced by reserpine） l適應(yīng)1min，記錄后 5min的不動(dòng)時(shí)間。 大鼠在水中微蜷軀體，大鼠在水中微蜷軀體， 呈漂浮狀態(tài)，并且鼻孔呈漂浮狀態(tài)，并且鼻孔 露出水面可以判斷為大露出水面可以判斷為大 鼠的不動(dòng)行為鼠的不動(dòng)行為 l大鼠在遭受長(zhǎng)期應(yīng)激后出現(xiàn)一系列情緒性行為大鼠在遭受長(zhǎng)期應(yīng)激后出現(xiàn)一系列情緒性行為 改變，如自發(fā)活動(dòng)減少、學(xué)習(xí)能力下降、食欲改變，如自發(fā)活動(dòng)減少、學(xué)習(xí)能力下降、食欲 減退減退 、快感缺失等、快感缺失等. l（1）應(yīng)激儀器

11、：電擊、振蕩、光刺激、聲、）應(yīng)激儀器：電擊、振蕩、光刺激、聲、 寒冷、禁食、禁水、傾斜寒冷、禁食、禁水、傾斜45的飼養(yǎng)籠、濕籠的飼養(yǎng)籠、濕籠 等。等。 l（2）藥效測(cè)定：自發(fā)活動(dòng)用開(kāi)場(chǎng)箱（）藥效測(cè)定：自發(fā)活動(dòng)用開(kāi)場(chǎng)箱（open field box），逃避行為用穿梭箱（），逃避行為用穿梭箱（shuttle box），快感缺失用飲蔗糖水量。（），快感缺失用飲蔗糖水量。（1次次/周）周） l應(yīng)激和用藥時(shí)間持續(xù)應(yīng)激和用藥時(shí)間持續(xù)35周，甚至周，甚至9周。周。 l最后一次應(yīng)激或用藥后若干小時(shí)進(jìn)行藥效檢測(cè)。最后一次應(yīng)激或用藥后若干小時(shí)進(jìn)行藥效檢測(cè)。 l原理：利血平治療高血壓病 人時(shí)一部分出現(xiàn)抑郁癥，藥 理

12、學(xué)證明利血平具有排空腦 內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的作用，引 起體溫降低。 l材料：雄性小鼠、半導(dǎo)體溫 度計(jì) l操作：動(dòng)物分組，首先測(cè)定 每只小鼠的肛溫，共3次，求 平均值，作為基礎(chǔ)值。之后 立即SC利血平2.0-2.5mg/kg. 給予利血平18h，測(cè)定直腸體 溫連續(xù)3次后，給予受試藥物， 然后每1h測(cè)定1次體溫，共計(jì) 7h。 謝謝 謝謝 ！ GABA BDZ Cl 通道 Cl- 1 GABA GABAA受體及Cl 離子通道 GABAA受體及Cl 離子通道 復(fù)合物： 1 GABA結(jié)合 位點(diǎn) BDZ結(jié)合 位點(diǎn) 1 1 2 通道開(kāi)放頻度增加， 每次時(shí)間不變 增加GABA與結(jié)合部 位的親和力 l-氨基丁酸（G

13、ABA）是主要的中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì) lHPA:HPA:下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺腎上腺 lHPT:下丘腦下丘腦-垂體垂體-甲狀腺軸甲狀腺軸 lHPG：下丘腦-垂體-性腺 lHPGH：下丘腦下丘腦-垂體垂體-生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素 lCRF：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 lNAS:神經(jīng)活性類固醇（雌激素、孕酮），具有較強(qiáng)的抗焦慮和抗 驚厥作用 l神經(jīng)肽Y可能是一種強(qiáng)有力內(nèi)源性抗焦慮物質(zhì) l異丙肼是本世紀(jì)50年代問(wèn)世的第一個(gè)抗抑郁藥物。異丙肼原是一 種抗結(jié)核藥，因有多說(shuō)、多動(dòng)、失眠和欣快感等中樞興奮作用， 1957年試用于抑郁病人并獲得成功。 l瑞波西?。ǎ┦且环N新型選擇性去甲腎上 腺素重?cái)z取抑制劑（） l選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制 劑