流行病學(xué)實驗課件

1、1 流行病學(xué) 實驗研究 2 是以確定范圍的人群為研究對象，按照隨機的原則 分組，對其中一組施加某種干預(yù)措施作為實驗組，同時 給予其他研究對象相應(yīng)的對照措施，在相同的環(huán)境中隨 訪觀察并比較組間某預(yù)期事件的發(fā)生率及其差別，以驗 證研究假設(shè)或評價干預(yù)措施效果的研究設(shè)計。 定義 Definition 研究對象 評估指標(biāo) 邏輯順序 時間方向 接受干預(yù)措施的研究組和對照組 前瞻性（縱向） （人為施加的）因 果 預(yù)期事件的發(fā)生率或類似指標(biāo) 3 + + 研究因素研究因素試驗組試驗組 + + 對照措施對照措施對照組對照組 N 研究對象研究對象疾病事件疾病事件 + - - a b c d 過去過去 基本原理基本原

2、理 現(xiàn)在現(xiàn)在 R n n 同步觀察隨訪同步觀察隨訪 干預(yù)實驗干預(yù)實驗 均衡性檢驗均衡性檢驗 對照對照 Control 盲法盲法 Masking 重復(fù)重復(fù) Repeatability 標(biāo)準化標(biāo)準化 Standardization 隨機隨機 Randomization 現(xiàn)場實驗現(xiàn)場實驗 社區(qū)試社區(qū)試 驗驗 干預(yù)措施干預(yù)措施 4 特征 Characteristics 有對照組 參與實驗的所有成員必須是來自一總體的抽 樣人群并且是隨機分配到各組的 由研究者施加干預(yù)措施 在嚴格的控制條件下，隨訪觀察并比較實驗 組與對照組某預(yù)期疾病事件發(fā)生率的差別 5 現(xiàn)場實驗 Field Trials 社區(qū)實驗 Com

3、munity Trials 臨床實驗 Clinical Trials 未患病的個體 一般人群 某未患病人群或其亞群 現(xiàn)患某病的個體病人 分類 Classification 處理因素的性質(zhì)基本研究單位受試對象的狀態(tài) 隨機對照實驗 Randomized controlled trials, RCT 類實驗 Quasi-experiments 預(yù)防性試驗 Prophylactic Trials 治療性試驗 Therapeutic Trials 6 又稱準試驗或非隨機試驗，是一類沒有 隨機分配或沒有對照組的實驗設(shè)計 類實驗 Quasi-trials 局限性： 組間數(shù)量不等；基線情況不均衡 易受時、空環(huán)

4、境及人為因素的影響 研究結(jié)果的可信度低 應(yīng)用： 多用于要求樣本數(shù)量大，研究范圍 廣，隨機分組不可能實施的情況下 類型： 1. 無對照組 2. 有對照組，但不是隨機對照 7 現(xiàn)場實驗與社區(qū)試驗 實驗研究的準備 研究現(xiàn)場的確定 研究三要素的確定與測量 隨訪及效應(yīng)資料的收集 8 人群 A 人群 B 基線調(diào)查 研究對象 調(diào)查內(nèi)容： 疾病的發(fā)病或患病水 平 暴露因素的分布現(xiàn)狀 影響因素、KAB、等 社區(qū)實驗 community trials 9 人群 A 人群 B 隨機 分配 干預(yù) 措施 實驗人群 對照人群 基線調(diào)查 研究對象干預(yù)措施 對照類型： 空白對照 前后對照 歷史對照 社區(qū)實驗 communit

5、y trials 10 人群 A 人群 B 隨機 分配 干預(yù) 措施 實驗人群 對照人群 基線調(diào)查 效應(yīng)測量 效應(yīng)測量 研究對象疾病事件干預(yù)措施 社區(qū)實驗 community trials 效應(yīng)資料的獲?。?人群隨訪調(diào)查、 測量 人群監(jiān)測 常規(guī)登記記錄資 料、等 監(jiān)監(jiān) 測測 隨隨 訪訪 11 一. 實驗研究的準備 研究目的 實驗設(shè)計 實施實驗 分析數(shù)據(jù) 研究結(jié)論 假設(shè)的說明 Specific Hypothesis 書面方案 A Written Protocol 妥善組織、監(jiān)控 統(tǒng)計描述、假設(shè)檢驗 發(fā)表結(jié)果 文獻檢索歷史及現(xiàn)狀 12 設(shè)計方案 Design Protocols 13 題目（題目和立

6、題理由） 目的和目標(biāo)、背景（有關(guān)資料的結(jié)果和可能的危害） 研究對象和場地 試驗設(shè)計（隨機、對照、盲法、重復(fù)等） 受試者的選擇標(biāo)準和步驟 受試因素的規(guī)定標(biāo)準和測量方法 效應(yīng)因素的選擇與評價標(biāo)準 隨訪觀察 分析與評價計劃 內(nèi)容: 14 二. 研究現(xiàn)場的確定 4. 具備實施干預(yù)、隨訪的基礎(chǔ)條件的人群 1. 符合實驗基本條件的人群 有足夠數(shù)量 人口相對穩(wěn)定，流動性較小 依從性好、便于隨訪 疫苗效果評價時，應(yīng)選擇近年內(nèi)未發(fā)生所研究疾病流行的人群或地區(qū) 2. 預(yù)期疾病的發(fā)病率高而且穩(wěn)定的人群 基本醫(yī)療衛(wèi)生條件良好 管理機構(gòu)健全、基本設(shè)備完善 適當(dāng)?shù)娜宋沫h(huán)境 3. 能從干預(yù)措施中獲得較大利益的人群 對干預(yù)措

7、施敏感 干預(yù)措施不會導(dǎo)致傷害 15 篩選標(biāo)準：用公認、確切的標(biāo)準選擇研究對象 易感年齡段人群 近期內(nèi)未接受與本病有關(guān)的其它措 施 合格性評價標(biāo)準：(納入 / 排除 inclusion / exclusion) 對干預(yù)措施有禁忌癥者 已經(jīng)出現(xiàn)所研究的疾病事件者 有特殊處理（治療）需要者 有可能無法追蹤者（失訪、拒絕、 不依從等） 因其它因素可能對措施效果造成明 顯影響者 根據(jù)研究目的和要求篩選的，符合一定標(biāo)準的人群 三. 研究三要素的確定與測量 1. 研究對象 subject 16 實驗組與對照組 隨機的原則 對照的原則 隨機抽取研究對象 隨機分配研究對象 隨機對照（安慰劑） 非隨機對照 空白對

8、照（測量、檢診機會?） 歷史對照 自身對照 受試成員與研究人群的基本特征相同 比較組成員對預(yù)期疾病事件的易感性可比 比較組成員發(fā)生預(yù)期疾病事件的機會可比 比較組成員接受的干預(yù)措施與隨訪程序相同 17 2. 處理因素 treatment 費用效益比 費用效果比 安全性評價： 有效性評價：能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體、預(yù)期的臨床及人群效果 較可靠的流行病學(xué)、血清學(xué)及臨床效果資料 不能導(dǎo)致感染或疾病 無劇烈反應(yīng)或副作用 經(jīng)濟學(xué)評價： 科學(xué)性評價：客觀、明確、公認 準確性、可靠性、區(qū)分度 可行性評價：實施條件、過程的可操作性 可能監(jiān)控的程度 18 3. 試驗效應(yīng) end-point (outcome) 效應(yīng)指標(biāo)的

9、確定： 具備優(yōu)良的特性： 與重大事件有關(guān)的綜合指標(biāo)（如死亡、發(fā)病、致殘、治愈等） 定量、客觀、明確；特異、敏感；損傷?。?關(guān)聯(lián)性：能反映問題的實質(zhì) 普遍性：能估計所有病例的變化 正確性：靈敏，而且能被準確的測量 依從性：患者和醫(yī)生都容易接受 主要效應(yīng)指標(biāo) Primary end-point 能反映干預(yù)措施的 效應(yīng)特征 確定樣本量 確定統(tǒng)計分析方法 19 觀察期限及測量方法 研究目的 處理因素的效應(yīng)規(guī)律和作用特點 20 四. 隨訪及效應(yīng)資料的收集 1. 對照觀察： 2. 盲法觀察： 3. 質(zhì)量控制： 失訪 Loss to follow-up 表現(xiàn)：組間失訪率的差異 組間失訪原因 的不同 后果：使

10、原定樣本量減少降（低研究效率） 組間樣本比例失調(diào)（引入新的 偏倚） 在研究者控制的標(biāo)準環(huán)境下對實驗組和對 照組進行對等的隨訪和觀察測量 根據(jù)實驗要求和具體研究環(huán)境選用單盲或 雙盲法 標(biāo)準化、均衡性、失訪、依從性、等 21 五. 實驗資料的歸納與分析 基本特征的描述與均衡性檢驗 免疫學(xué)效果評價 流行病學(xué)效果評價 安全性評價 22 發(fā)病率的比較 率的 95% C.I. p Sp96. 1 流行病學(xué)效果評價 累積發(fā)病率 人年發(fā)病率 23 保護率 protective rate, PR %100 0 10 P PP PR 人群中受到疫苗保護而免于發(fā)病者所占的比重 P1 接種組的發(fā)病率 P0 對照組的發(fā)

11、病率 24 效果指數(shù) efficacy index, EI 1 0 P P EI 是對照組的發(fā)病率相當(dāng)于實驗組發(fā)病率的倍數(shù) 相對危險性的倒數(shù) P1 接種組的發(fā)病率 P0 對照組的發(fā)病率 25 臨床試驗臨床試驗 26 系指任何一種有病人（受試者） 參加的、有計劃的試驗，其目的是尋求在 相同條件下，對未來病人的最適治療方法。 是以病人為對象，以符合科學(xué) 原則規(guī)定的方法來比較或評價某種醫(yī)學(xué) 處理的效果及其臨床價值的一類實驗性 研究 一. 定義 27 m + N NeR B AM+ em eM Em EM 隨機同期對照試驗 Randomized Concurrent Control Trials 28

12、 臨床試驗、現(xiàn)場實驗和社區(qū)試驗 的基本特征比較 29 二. 臨床實驗設(shè)計的科學(xué)原則 隨機的原則 對照的原則 盲法的原則 重復(fù)的原則 標(biāo)準化的原則 30 每一實驗單位都有同等的機會 被分配到任一組中, 分組過程及結(jié)果不 受人為因素的干擾和影響。 每個受試者進入各組的機會均等 各種非處理因素在比較組間的分布基 本均衡 資料統(tǒng)計分析方面的考慮 1. 隨機分組 Randomized Allocation 31 2. 設(shè)置對照 Controlled Observation 比較研究是臨床試驗的重 要方法，為了說明某種處理的療效 和安全性，必須提供可靠的比較基 準。 - 抵消非處理因素的干擾 - 消除自發(fā)

13、性變化的影響 - 提供比較與參照的基準，突出處理的凈效 應(yīng) 32 - 安慰劑對照 Placebo Control - 空白對照 No - Treatment Control - 劑量組對照 Dose - response Control - 陽性藥物對照 Active Control - 外部對照 Historical Control 對照的類型 33 3. 盲法觀察 Blinding (Masking) - 保證測量的一致性 - 避免測量過程中的主觀干擾 是臨床實驗中十分重要的設(shè)計原則和 質(zhì)量控制措施。所謂盲法觀察即不讓受試者、 相關(guān)研究工作人員知曉受試者的分組和接受干 預(yù)措施的具體狀態(tài)，以

14、避免他們的行為或決定 對信息測量、反饋及效果評價等的干擾和影響 34 安慰劑 Placebo 安慰劑是指感官性狀與實驗藥物完全相 同，但不含實驗藥物有效成分的制劑。 使用安慰劑的目的主要是為了避免主觀 偏見和心理暗示對研究結(jié)果的影響。 35 4. 重復(fù)性 Repeatability 臨床實驗應(yīng)在足夠數(shù)量的人群中進行， 以確保研究結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性。 所謂樣本量即根據(jù)實驗設(shè)計的要求，獲 得有意義結(jié)果所需的最小觀察人數(shù) 36 需要多少病人參加試驗？ 實驗的主要目的 主要療效指標(biāo) 主要數(shù)據(jù)處理分析方法 要求檢出的最小療效差別 其他（可利用的病人、經(jīng)費、倫理、等） 37 用常規(guī)藥物治療消化性 潰瘍

15、的愈合率一般為60，現(xiàn)采 用新療法, 要求愈合率達到80 以上,如= 0.05, = 0.2, 要得出兩 組療效有差別的結(jié)論, 每組各需 要多少病人進行試驗? 38 兩組率的比較 2 21 2 2211 pp qpqpUPQU N P =（P1P2）/2 Q =（1P） 39 2 2 6 . 08 . 0 2 . 08 . 04 . 06 . 084. 03 . 07 . 0645. 1 N 用單側(cè)檢驗, 查 U 值表 U0.05 = 1.645 U 0.2 = 0.84 P = (0.6 0.8)/2 = 0.7 Q = (1.0 0.7) = 0.3 = 42 40 醫(yī)學(xué)研究三要素 的標(biāo)準

16、化 5. 標(biāo)準化 Standardization 測量與隨訪過程 的標(biāo)準化 研究對象的選擇 研究因素的規(guī)定 研究效應(yīng)的判斷 41 采用隨機分配的方法, 將一組符合 要求的（Eligible）研究對象分別分配到試 驗組與對照組, 然后安排相應(yīng)的處理措 施, 在一致的條件下或相同的環(huán)境里同 步觀察試驗效應(yīng), 并用客觀的標(biāo)準對結(jié) 果進行實事求是的衡量、比較和評價。 隨機同期對照試驗 Randomized Concurrent Control Trials 42 歷史對照實驗 Historical Control Trials NeM+ + eM EM + +Ne em m Em 將新療法組病人的療效

17、與過去接受標(biāo) 準療法病人的經(jīng)歷進行比較。 多用于預(yù)后較差、無特效治療手段疾 病新療法療效的初步評價 43 通過同一組病人治療前后癥狀 和體征暫時緩解的程度來衡量療法效果 的一種常用實驗研究方法。其具體做法 是以相同的時間間隔，系列地給予每個 病人兩種或兩種以上的處理，通過比較 得出療法間效果差別的大小或療效優(yōu)劣 的順序。 病人內(nèi)對比設(shè)計 Within-Patient Comparison 44 交叉實驗的特點 在幾個連續(xù)、相等的實驗期 內(nèi)，每個病人順序接受兩種 或兩種以上的處理 隨機安排療法順序 病人內(nèi)對比 45 自身前后對照實驗 Self - Controlled Trials NeM + +m em Em eM EM 第一階段第二階段 將同一組病人在前、后兩個