地塞米松醋酸酯注射液的制備

1、地塞米松醋酸酯注射液的制備 摘 要：結(jié)合實(shí)際，重點(diǎn)探討了地塞米松醋酸酯注射液的制備。 關(guān)鍵詞：地塞米;地塞米松用棕櫚酸酯;高壓均質(zhì);注射液;關(guān)節(jié)炎 地塞米松屬于甾體激素類抗炎藥物，在治療重癥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、全身感染和各種惡性淋巴瘤等疾病方面都有著極為廣泛的應(yīng)用，特別是在治療關(guān)節(jié)炎方面，療效更為顯著。由于地塞米松醋酸酯水溶性低，市售的注射液是醋酸地塞米松混懸液，不能靜脈注射，只能肌肉注射，關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部給藥時，藥物吸收困難，容易沉積在骨膜上，而水溶性地塞米松鈉鹽又有消除快，作用時間不能持久的缺點(diǎn)，乳劑能夠克服混懸劑及水針的上述缺點(diǎn)。我們可以將地塞米松用棕櫚酸酯化，使其脂溶性增強(qiáng)，將其溶解于大豆

2、油中制成注射乳劑。這樣它可以在生物體中依靠酯酶水解，水解后可得到活性代謝物地塞米松，從而顯示出持續(xù)的抗炎作用。綜上，我們將地塞米松棕櫚酸酯制成乳劑可以達(dá)到以下兩方面的目的：一是可以解決脂溶性藥物地塞米松棕櫚酸酯的溶解問題，二是可以使乳劑靜注后易濃集于炎癥部位，起到靶向作用，提高抗炎活性，降低毒副作用。 1 材料與方法 1.1 材料 1.2 制劑處方與制備工藝 根據(jù)文獻(xiàn)和預(yù)試驗(yàn)結(jié)果將本品處方工藝初步確定如下： （1）將注射用卵磷脂12g及吐溫80（2g）加入至注射用大豆油100g組成的混合油相中，加熱至80下用磁力攪拌器攪拌至卵磷脂完全溶解，然后加入4g地塞米松棕櫚酸酯，攪拌至藥物完全溶解。（2

3、）將注射用甘油（22.1g）、油酸鈉（1g）分散于適量注射用水中，至磁力攪拌器中加熱至80攪拌至全部溶解。（3）將油相加入至水相中，置于高速組織搗碎機(jī)中1，7000rmp攪拌3次。（4）注射用水稀釋定容至處方量，轉(zhuǎn)移至高壓均質(zhì)機(jī)中，40下，以900bar壓力均質(zhì)610次。（5）裝瓶，封罐氮?dú)猓?21，15min滅菌，冰水浴迅速降溫即得。 2 結(jié)果與討論 2.1 處方因素的考察 2.1.1 卵磷脂加入方法的考察 實(shí)驗(yàn)方法如下：（1）將1.2g卵磷脂溶解于處方量油相中，加熱至80下攪拌使其完全溶解。（2）將同樣量卵磷脂分散于適量注射用水中，8000rpm高速攪拌3次，每次3min。 分別以以上兩種

4、方法制備地塞米松棕櫚酸酯乳劑（4mgoml-1）初乳（100ml），顯微鏡檢粒徑，結(jié)果看出，卵磷脂油加法制備的乳劑初乳與水加法制備的初乳相比大粒子明顯較少，且鏡檢可見的粒子粒徑較均勻。 應(yīng)當(dāng)引起注意的是，卵磷脂在油中的溶解需加熱進(jìn)行，而其對熱不穩(wěn)定，并且加熱溫度過高或時間過長易使油氧化，因此，整個加熱過程不宜過長，且溫度應(yīng)控制在80左右，卵磷脂溶解后即可停止加熱。 2.1.2 油酸鈉的用量考察 其作用主要有以下幾個方面： （1）輔助乳化作用有文獻(xiàn)報道，油酸鈉能夠在形成初乳及高壓均質(zhì)初期迅速地進(jìn)入界面膜，并在卵磷脂進(jìn)入膜之前形成短時間內(nèi)較穩(wěn)定的膜，利于脂質(zhì)微球的穩(wěn)定。（2）由于油酸鈉是弱堿性鹽，

5、因此加入至脂質(zhì)微球中可以調(diào)節(jié)系統(tǒng)的ph。（3）油酸鈉最重要的作用是其可以調(diào)節(jié)油滴表面電荷作用。油酸鈉可以吸附和鑲嵌在已形成的乳滴的界面膜上，使乳劑的微粒帶有負(fù)電荷，產(chǎn)生靜電斥力，防止油滴間相互聚合，進(jìn)而成為乳劑物理穩(wěn)定的因素之一。 2.2 工藝因素的考察 2.2.1 制備溫度的考察 溫度低時，油相粘度較大、形成的乳滴粒度大且粒徑分布寬;升高溫度可以降低油相的粘度，有利于乳滴的形成，而溫度過高會造成乳滴動能增加，相互間加速碰撞、易于聚集產(chǎn)生大油滴甚至導(dǎo)致油水分層、乳劑破裂，且溫度過高對磷脂的穩(wěn)定性不利。 本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)以處方（地塞米松棕櫚酸酯400mg，大豆油10g，卵磷脂1.2g，甘油2.21g，油

6、酸鈉0.1g，注射用水加至100ml）為暫定處方，選取20，40，50，604個溫度考察高壓均質(zhì)過程中溫度的控制對脂質(zhì)微球制備的影響，高壓均質(zhì)操作參數(shù)為900bar、4次，所制備樣品外觀、顯微鏡檢結(jié)果見表2： 表2 高壓均質(zhì)溫度對脂質(zhì)微球的影響 注：“-”表示無小油滴，“+”有10個以下小油滴，“+”有10個以上小油滴。 2.2.2 高壓均質(zhì)過程的工藝考察 高壓均質(zhì)法是目前最常用的制備乳劑的方法，其作用原理是將預(yù)設(shè)的5bar的壓力通過液壓裝置放大，作用于液體，產(chǎn)生撞擊、剪切和空穴作用，分散效果主要取決于液體流速和壓力。在高壓均質(zhì)過程中影響樣品粒徑及穩(wěn)定性的主要因素包括：均質(zhì)壓力、溫度及循環(huán)次數(shù)

7、。 隨著均質(zhì)次數(shù)的增加及壓力的升高，樣品的溫度會逐漸升高，過剩的熱量會影響樣品的穩(wěn)定性，因此一般工業(yè)生產(chǎn)用的高壓均質(zhì)機(jī)內(nèi)部裝有冷熱循環(huán)管以控制溫度。 2.3 處方和制備工藝的確定 按照上述工藝，可以將地塞米松棕櫚酸酯制成符合標(biāo)準(zhǔn)的乳劑。 參考文獻(xiàn) 1柯筱華，王柏，李江慧.含藥脂肪乳劑的靶向作用研究進(jìn)展j.藥學(xué)進(jìn)展，2007，31（2）：54-57. 2joanna r，suzanne g，mohamed n k.long-circulating poly（ethylene glycol）-coated emulsions to target solid tumorsj.eur j pharm biophar