神經(jīng)肌接頭及肌肉病變中國(guó)醫(yī)科大學(xué)

1、概述神經(jīng)-肌肉接頭疾病是指神經(jīng)肌肉接頭間傳遞障礙所引起的疾病，主要包括重癥肌無(wú)力和Lambert-Eaton綜合征等肌肉疾病是指骨骼肌本身病變所引起的疾病，主要包括肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，周期性癱瘓，多發(fā)性肌炎，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良和線粒體肌病等本章重點(diǎn)1.重癥肌無(wú)力(MG)的概念、臨床表現(xiàn) 及治療2.MG有哪些臨床診斷試驗(yàn)3.MG危象的概念、類型及臨床表現(xiàn)、 鑒別診斷及搶救原則概念神經(jīng)-肌肉接頭 電沖動(dòng)必須通過(guò)NMJ&突觸間化學(xué)傳遞中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢支配骨骼肌運(yùn)動(dòng) 錐 體 外 系 意志性指令皮層錐體細(xì)胞興奮皮質(zhì)脊髓束 小 腦 系統(tǒng)前角細(xì)胞周圍神經(jīng)神經(jīng)肌接頭肌纖維收縮或舒張主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的完成NMJ傳遞是復(fù)雜的電化

2、學(xué)過(guò)程突觸: 突觸前膜: 內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)囊泡ACh釋放至突觸間隙ACh與突觸后膜(肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(acytylcholine receptor, AChR)結(jié)合運(yùn)動(dòng)單位: 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及支配的肌纖維概念神經(jīng)-肌肉接頭突觸結(jié)構(gòu)示意圖 1/3突觸前膜再吸收利用神經(jīng)遞質(zhì)Ach的去向1/3膽堿脂酶水解滅活 1/3與突觸后膜Ach-R結(jié) 合 肌興奮收縮 興奮傳遞通路的完整肌纖維活動(dòng)的條件 肌纖維結(jié)構(gòu)的完整 能量的供給a.阻礙Ca+內(nèi)進(jìn)入神經(jīng)末稍：肉毒桿菌中毒、高M(jìn)g+血癥b.Ach合成與釋放減少：氨基糖甙類藥物、癌性類肌無(wú)力綜合征c.膽堿脂酶活性被抑制：有機(jī)磷中毒d.競(jìng)爭(zhēng)抑制Ac

3、h-R：美洲箭毒e.突觸后膜Ach-R破壞：重癥肌無(wú)力f. 肌細(xì)胞膜電位異常：周期性癱瘓、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良和先天性肌強(qiáng)直癥g.某些酶或載體缺乏ATP合成：線粒體疾病h.肌細(xì)胞膜病變：肌炎、肌營(yíng)養(yǎng)不良不同疾病可能牽涉的環(huán)節(jié)重癥肌無(wú)力(Myasthenia Gravis, MG) 神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscular junction)定位發(fā)生傳遞障礙的(transmission dysfunction)獲得性(acquired)自身免疫病(autoimmune disease)定性神經(jīng)肌肉接頭概念部分 & 全身骨骼肌易疲勞, 呈波動(dòng)性肌無(wú)力特點(diǎn): 活動(dòng)后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重臨床

4、特征概念人群發(fā)病率820/10萬(wàn)患病率約50/10萬(wàn)2040歲常見(jiàn), 40歲女性患病率為男性23倍,中年以上發(fā)病者以男性居多胸腺瘤: 5060歲MG患者多見(jiàn), 90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累頸肌受累飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音臨床表現(xiàn) 肢體無(wú)力, 上肢重于下肢, 近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累, 出現(xiàn)咳嗽無(wú)力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn) 平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn) 奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 鋰鹽, 四環(huán)素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀感染妊娠月經(jīng)前后, 精神創(chuàng)傷, 過(guò)度疲勞避

5、免使用的藥物病情加重原因&誘因臨床表現(xiàn) 受累肌易疲勞: 持續(xù)活動(dòng)導(dǎo)致暫時(shí)性肌無(wú)力加重, 短期休息后好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn)3. 臨床檢查疲勞試驗(yàn): 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善受累肌無(wú)力不符合任一神經(jīng)神經(jīng)根&中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分布進(jìn)展性病例受累肌可輕度肌萎縮, 感覺(jué)正常, 通常無(wú)反射改變 臨床表現(xiàn) 患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力, 以致不能維持換氣功能, 稱為危象是MG常見(jiàn)的致死原因 4. 危象肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù))可誘發(fā)危象,情緒波動(dòng)&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀臨床表現(xiàn) 膽堿能危象 (Cholinergic crisis)肌無(wú)力危象 (Myasthenic cr

6、isis)反拗危象 (Brittle crisis) 4. 危象臨床表現(xiàn) 臨床經(jīng)過(guò) a.少數(shù)輕病者可自愈b.多數(shù)病例遷延 波動(dòng)期：5年內(nèi)，12年內(nèi)變化大 穩(wěn)定期：510年預(yù)后較好， 慢性期：10年預(yù)后較好，少危象c.個(gè)別病例暴發(fā)：死亡率高1. Osserman分型被國(guó)內(nèi)外廣泛采用2年內(nèi)從型發(fā)展為AB型型: 眼肌型A型: 輕度全身型B型: 中度全身型型: 重癥急進(jìn)型型: 遲發(fā)重癥型臨床分型 型: 占15%20%, 僅眼肌受累A型:30%, 進(jìn)展緩慢, 無(wú)危象, 眼肌， 骨骼 肌受累,對(duì)藥物敏感。B型:25%, 骨骼肌&延髓肌嚴(yán)重受累, 無(wú)危象,藥物敏感性欠佳臨床分型 型:約10%癥狀同型 型:1

7、5%, 癥狀危重, 進(jìn)展迅速, 數(shù)周 至數(shù)月達(dá)高峰, 胸腺瘤高發(fā), 可 發(fā)生危象,藥效差, 常需氣管切開(kāi) &輔助呼吸, 死亡率高具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MG患者多為女性, 2030歲起病AChR-Ab檢出率較低合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好2. 根據(jù)發(fā)病年齡性別伴發(fā)胸腺瘤AChR-Ab(+)HLA相關(guān)性&治療反應(yīng)等綜合評(píng)定MG分為兩個(gè)亞型:臨床分型 具有HLA-A2A3抗原的MG多為男性, 4050歲發(fā)病AChR-Ab檢出率較高, 多合并胸腺瘤皮質(zhì)類固醇療效好 臨床分型 3. 其他類型約12%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難, 哭聲微弱, 肢體無(wú)力, 呼吸功能不全癥狀生

8、后48h內(nèi)出現(xiàn)癥狀, 持續(xù)數(shù)日至數(shù)周, 逐步改善, 直至完全消失母親&患兒都能檢出AChR-Ab, 新生兒癥狀隨抗體滴度降低而消失嚴(yán)重呼吸功能不全患兒可血漿交換治療, 呼吸機(jī)支持&營(yíng)養(yǎng) 新生兒MG臨床分型 少見(jiàn), 癥狀重, 家族史. 新生兒期通常無(wú)癥狀,嬰兒期表現(xiàn)眼肌麻痹&肢體無(wú)力(2)先天性MGAChR基因突變導(dǎo)致離子通道病, 包括:慢通道綜合征:離子通道開(kāi)放期異常延長(zhǎng)，對(duì)ACh反應(yīng)增強(qiáng)奎尼丁有效快通道綜合征:對(duì)ACh反應(yīng)減弱，抗膽堿酯酶藥可能有效臨床分型 3. 其他類型 可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤 40歲以上患者常見(jiàn)輔助檢查 1.胸部X線 & CT平掃約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激出現(xiàn)

9、衰減反應(yīng)(神經(jīng)肌肉傳遞障礙)眼肌型陽(yáng)性率低, 故正常不能排除診斷2. 電生理檢查低頻波幅遞減(5HZ, 右面神經(jīng))輔助檢查 3. AChR-Ab測(cè)定 85%90%的全身型, 50%60%單純眼肌型MG患者AChR-Ab滴度增高但抗體水平可與臨床狀況不平行輔助檢查 1. 診斷 根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌癥狀的波動(dòng)性晨輕暮重特點(diǎn)服用抗膽堿酯酶藥物有效等通?？纱_診診斷&鑒別診斷 可疑病例可通過(guò)下述檢查確診重復(fù)活動(dòng)后受累肌肉肌無(wú)力明顯加重AChR-Ab滴度測(cè)定診斷&鑒別診斷 1. 診斷 AChR-Ab增高敏感性88%特異性99%但正常不能排除診斷疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))重復(fù)活動(dòng)

10、后受累肌肉肌無(wú)力明顯加重診斷&鑒別診斷 1. 診斷 新斯的明12mg肌注,20min肌力改善, 約持續(xù)2h為(+)新斯的明(neostigmine)試驗(yàn)注射前注射后診斷&鑒別診斷 阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng)抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)1. 診斷 騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml, i.v注射2mg, 如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg30s內(nèi)肌力改善, 持續(xù)約5min為(+)抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)診斷&鑒別診斷 騰喜龍(tensilon)試驗(yàn)1. 診斷 用低頻(5Hz)&高頻(10Hz以上)重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng)如動(dòng)作電位波幅遞減10%以上為(+), MG(+)率約

11、80%應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥17h后檢查, 否則可假陰性 神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查診斷&鑒別診斷 1.診斷 2. 鑒別診斷 (1) MG與Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征鑒別要點(diǎn)MGMGLambert-EatonLambert-Eaton綜合征綜合征病變性質(zhì)及部位自身免疫病, 突觸后膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳遞障礙自身免疫病, 累及膽堿能突觸前膜使Ach合成釋放減少患者性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥, 如肺癌臨床特點(diǎn)眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨骼肌波動(dòng)性肌無(wú)力, 活動(dòng)后加重、休息后減輕, 晨輕暮重四肢肌無(wú)力為主, 下肢癥狀重, 腦神經(jīng)支配肌不受累或輕疲勞試驗(yàn)(+)短暫用力后肌力增

12、強(qiáng)、持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞是特征性表現(xiàn)Tensilon試驗(yàn)(+)可呈(+), 但不明顯低頻高頻重復(fù)電刺激波幅均降低, 低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高診斷&鑒別診斷 明確的病史 新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀(2) 肉毒桿菌&有機(jī)磷中毒蛇咬傷引起NMJ 傳遞障礙診斷&鑒別診斷 2. 鑒別診斷 肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良伴延髓麻痹甲亢&神經(jīng)癥等診斷&鑒別診斷 2.鑒別診斷 (3)其他肌無(wú)力謝 謝神經(jīng)肌肉接頭和肌肉疾病中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院神經(jīng)內(nèi)科王曉宏1. 抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg, 4次/d (根據(jù)癥

13、狀確定個(gè)體化劑量)吞咽困難可餐前30min服藥晨起無(wú)力可起床前服長(zhǎng)效溴吡斯的明180mg少數(shù)患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射 可改善癥狀,不能影響病程治療 腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐, 流涎, 支氣管分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動(dòng)過(guò)強(qiáng)&唾液過(guò)多治療 1. 抗膽堿酯酶藥v 抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差, 已行胸腺切除患者適用v 用藥早期肌無(wú)力可能加劇, 應(yīng)住院治療, 劑量& 療程個(gè)體化Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內(nèi)障, 骨質(zhì)疏松, 戒斷綜合征等 副作用病因治療治療 2.皮質(zhì)類固醇大劑量潑尼松(開(kāi)始6080 mg/d

14、) p.o, 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔 日515mg/d)隔日用藥可減輕副作用, 1個(gè)月癥狀改善, 數(shù)月療效達(dá)峰甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d, 連用35d, 13個(gè)療程用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解治療 2.皮質(zhì)類固醇硫唑嘌呤(azathioprine)23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開(kāi)始4嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后, 用抗膽堿酯 酶藥改善不明顯可試用4小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者骨髓抑制, 易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能, 白細(xì)胞3109/L停用治療 3.免疫抑制劑病因治療驍悉(mycophenolate mofetil)1g, p.o, 2次/d, 通常遲

15、至數(shù)月起效選擇性抑制T & B淋巴細(xì)胞增生治療 3.免疫抑制劑 副作用輕微(腹瀉惡心腹痛發(fā)熱白細(xì) 胞減少&水腫等)療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月, 安全, 費(fèi)用昂貴 暫時(shí)改善病情急驟惡化&肌無(wú)力危象患者癥狀胸腺切除術(shù)前處理, 避免&改善術(shù)后呼吸危象治療 4.血漿置換病因治療4劑量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 連用35d4用于各種類型危象, 較血漿置換簡(jiǎn)單易行4副作用: 頭痛, 感冒樣癥狀, 12d可緩解治療 5.免疫球蛋白病因治療胸部CT(縱隔窗)胸腺瘤治療 6.胸腺切除女n癥狀： 四肢肌肉無(wú)力，近端重，下肢重于上肢，極少累及腦神經(jīng)支配的肌肉與呼吸肌。個(gè)別嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸肌麻痹、 心動(dòng)過(guò)速或過(guò)

16、緩、 室性心律失常、 血壓升高而危及生命n血清K：發(fā)作期25年, 40歲后仍能行走, 通常不伴心肌 受累&認(rèn)知功能缺損, 血清CK不顯著, 預(yù)后好臨床表現(xiàn)(2) Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy, BMD)1. 假肥大型 常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳肌病 遺傳缺陷: 4q35染色體, 同源框基因(長(zhǎng)約180個(gè) 堿基對(duì)的DNA序列)重組 臨床表現(xiàn)2. 面肩肱(Landouzy-Djerine)型肌營(yíng)養(yǎng)不良 (facioscapulohumeral dystrophy) 自兒童期至中年, 多在青春期發(fā)病 肌無(wú)力典型局限于面肩&臂肌, 常見(jiàn)翼狀肩胛, 心臟不受累

17、, 臨床嚴(yán)重程度差異頗大臨床表現(xiàn)早期癥狀:表情肌無(wú)力, 眼瞼閉合不全吹哨&鼓腮困難面肌萎縮, 呈斧頭臉特殊肌病面容逐漸侵犯上肢帶肌如三角肌/岡上肌/岡下肌, 以及肱二頭肌肱三頭肌&胸大肌上半部三角肌&腓腸肌偶見(jiàn)假肥大肩胛肌受累出現(xiàn)翼狀肩胛口輪匝肌假肥大, 口唇變厚微噘脛前肌/腓骨肌常受累, 下肢遠(yuǎn)端可無(wú)力&足下垂一般不伴心肌損害, 病變可向軀干肌&髖肌蔓延病情進(jìn)展緩慢, 一般不影響正常壽命臨床表現(xiàn)EMG顯示肌源性損害肌肉活檢表現(xiàn)肌病征, 但組織學(xué)改變較輕血清CK水平正?；蜉p度增高 臨床表現(xiàn) 包含一組肌營(yíng)養(yǎng)不良變異型 常染色體顯性或隱性遺傳, 散發(fā)病例不少見(jiàn) 病變主要累及肢體近端 此型有Dys存

18、在, 無(wú)Xp21突變 一般包括: 不符合DMDBMD或面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng) 不良診斷標(biāo)準(zhǔn), 但表現(xiàn)肢帶肌無(wú)力患者臨床表現(xiàn)3. 肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(limb-girdle dystrophy)-Erb型兒童晚期青少年或成年早期發(fā)病, 男女均罹患 與Duchenne型和Becker型相比, 肩帶肌&骨盆帶肌 幾乎同等程度受累 首發(fā)癥狀: 骨盆帶肌萎縮, 腰椎前凸, 呈鴨步, 上 樓&坐位站起困難 肩胛帶肌受累可見(jiàn)肌萎縮抬臂困難&翼狀肩胛,無(wú) 假肥大 病情進(jìn)展緩慢, 病后平均20年喪失行動(dòng)能力臨床表現(xiàn)EMG &肌活檢均為肌源性損害 血清CK輕度, ECG正常 常染色體顯性遺傳, 也有散發(fā)病例 3050歲常見(jiàn)

19、 首發(fā)癥狀: 上瞼下垂&眼球運(yùn)動(dòng)障礙, 雙側(cè)對(duì)稱 逐漸出現(xiàn)吞咽困難輕度面肌力弱咬肌無(wú)力&萎縮 構(gòu)音不清等, 吞咽困難嚴(yán)重, 可能需鼻飼或胃造 口術(shù) 血清CK正常或輕度升高 臨床表現(xiàn)4. 眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良(oculopharyngeal dystrophy) 常染色體顯性變異型 典型40歲后起病; 純合子發(fā)病較早, 癥狀較重 主要影響手足小肌肉腕伸肌足背屈肌 病程緩慢進(jìn)展 也有報(bào)道常染色體隱性遺傳或散發(fā)的遠(yuǎn)端肌病, 表現(xiàn)年輕人進(jìn)行性下肢無(wú)力 臨床表現(xiàn)5. 遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良(distal dystrophy) 典型常染色體顯性遺傳, 隱性遺傳&散發(fā)病例 某些病例與線粒體DNA缺失有關(guān) 通常30歲前

20、發(fā)病 早期上瞼下垂, 出現(xiàn)進(jìn)展性眼外肌麻痹, 常見(jiàn) 面肌無(wú)力&四肢肌亞臨床受累 病程緩慢進(jìn)展, 易誤診為重癥肌無(wú)力 臨床表現(xiàn)6. 眼肌型肌營(yíng)養(yǎng)不良(ocular dystrophy) X連鎖隱性(Xq28)遺傳, 常染色體顯性(1q11)很少 兒童期發(fā)病, 緩慢進(jìn)展 肌萎縮無(wú)力&攣縮(肱二頭肌肱三頭肌腓骨肌& 脛前肌常見(jiàn), 后擴(kuò)展至肢帶肌) 可見(jiàn)心臟傳導(dǎo)異常&心肌病, 血清CK輕度, 應(yīng) 監(jiān)測(cè)心臟功能, 必要時(shí)植入起搏器 臨床表現(xiàn)7. 埃-德型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Emery-Dreifuss dystrophy) 40歲后發(fā)病表現(xiàn)進(jìn)展性脊旁肌無(wú)力背部疼痛 &典型脊柱后凸可有家族史 血清CK輕度 CT顯

21、示脊旁肌為脂肪所代替 臨床表現(xiàn)8. 脊旁肌營(yíng)養(yǎng)不良(paraspinal dystrophy) 臨床確診 臨床表現(xiàn)&遺傳方式 基因&抗肌萎縮蛋白檢測(cè) EMG肌肉病理檢查血清CK測(cè)定 肌無(wú)力的病人須注意除外遺傳性病因 必要時(shí)應(yīng)檢查家族的其他成員 由于許多遺傳性疾病有不同的臨床表現(xiàn) 可以采用遺傳學(xué)檢查確定 診斷 治療本病迄今無(wú)特異性治療, 支持療法為主謝 謝肢體無(wú)力, 上肢重于下肢, 近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累, 出現(xiàn)咳嗽無(wú)力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn) 平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn) 3. 其他類型約12%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難, 哭聲微弱, 肢體無(wú)力, 呼吸功能不全癥