生物化學_核苷酸代謝ppt課件

1、第九章第九章 核苷酸代謝核苷酸代謝 Nucleotide Metabilism第一節(jié)第一節(jié) 核苷酸的功能核苷酸的功能核酸合成的原料核酸合成的原料DNADNA合成的原料（合成的原料（dATPdATP、dGTPdGTP、dCTPdCTP、dTTPdTTP）RNARNA合成的原料（合成的原料（ATPATP、GTPGTP、CTPCTP、UTPUTP）體內能量利用形式體內能量利用形式ATPATP是細胞主要能量形式是細胞主要能量形式生理調節(jié)物質生理調節(jié)物質AMPAMP、ADPADP和和ATPATP等是酶的變構效應劑等是酶的變構效應劑cAMPcAMP和和cGMPcGMP是信號轉導的第二信使。是信號轉導的第二

2、信使。輔酶的組分輔酶的組分NADNAD+ +、NADPNADP+ +、FADFAD和和SHCoASHCoA都含有都含有AMPAMP輔因子合成的前體物輔因子合成的前體物GTPGTP是四氫生物蝶呤合成的前體物是四氫生物蝶呤合成的前體物提供磷酸基提供磷酸基ATPATP形成代謝的活性中間物形成代謝的活性中間物UDP-UDP-葡糖、葡糖、GDP-GDP-甘露糖等參與糖復合物合成等甘露糖等參與糖復合物合成等CDP-CDP-膽堿、膽堿、CDP-CDP-乙醇胺、乙醇胺、CDP-CDP-二酰甘油等參與磷二酰甘油等參與磷脂合成脂合成SAMSAM是活性甲基供體是活性甲基供體PAPSPAPS是活性硫酸供體是活性硫酸供

3、體第二節(jié)第二節(jié) 核酸的降解與核苷酸代謝核酸的降解與核苷酸代謝一、一、核核酸酸與與核核苷苷酸酸降降解解胃 酸蛋 白 質蛋 白 質 分 解 代 謝食 物 核 蛋 白 核 酸（ DNA或 RNA）核 酸 酶 （ DNA酶 或 RNA酶 ）（ 磷 酸 二 酯 酶 ）核 苷 酸（ 胰 、 腸 ） 核 苷 酸 酶 （ 磷 酸 單 酯 酶 ）H3PO4核 苷H2O戊 糖水 解H3PO4戊 糖 -1-磷 酸磷 酸 解堿 基核核苷苷酶酶二、二、 核苷酸代謝核苷酸代謝核苷酸代謝嘌呤核苷酸合成代謝核苷酸合成代謝核苷酸分解代謝嘌呤核苷酸分解代謝嘧啶核苷酸合成代謝嘧啶核苷酸分解代謝從頭合成途徑補救合成途徑核苷酸的兩種合

4、成途徑核苷酸的兩種合成途徑從頭合成途徑：指機體利用小分子化合物及從頭合成途徑：指機體利用小分子化合物及一碳單位等物質，經一系列酶促反響合成一碳單位等物質，經一系列酶促反響合成核苷酸的過程。核苷酸的過程。補救合成途徑：指機體利用堿基或核苷合成補救合成途徑：指機體利用堿基或核苷合成核苷酸的過程。核苷酸的過程。一嘌呤核苷酸的合成與分解一嘌呤核苷酸的合成與分解核苷酸核苷酸(ribonucleotide)脫氧核苷酸脫氧核苷酸(deoxyribonucleotide)腺苷一磷酸腺苷一磷酸 (AMP)腺苷二磷酸腺苷二磷酸 (ADP)腺苷三磷酸腺苷三磷酸(ATP)脫氧腺苷一磷酸脫氧腺苷一磷酸(dAMP)脫氧腺

5、苷二磷酸脫氧腺苷二磷酸 (dADP)脫氧腺苷三磷酸脫氧腺苷三磷酸 (dATP)鳥苷一磷酸鳥苷一磷酸 (GMP)鳥苷二磷酸鳥苷二磷酸 (GDP)鳥苷三磷酸鳥苷三磷酸 (GTP)脫氧鳥苷一磷酸脫氧鳥苷一磷酸 (dGMP)脫氧鳥苷二磷酸脫氧鳥苷二磷酸 (dGDP)脫氧鳥苷三磷酸脫氧鳥苷三磷酸 (dGTP)1.1.嘌呤核苷酸從頭合成途徑嘌呤核苷酸從頭合成途徑合成要點：合成要點：合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、合成原料：谷氨酰胺、甘氨酸、CO2CO2、天冬氨酸、一、天冬氨酸、一碳單位和碳單位和5-5-磷酸核糖磷酸核糖合成的組織器官：肝主要、小腸和胸腺合成的組織器官：肝主要、小腸和胸腺合成的細胞內部位：細胞液

6、合成的細胞內部位：細胞液關鍵反響的酶：關鍵反響的酶： 磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺轉移酶磷酸核糖焦磷酸激酶和酰胺轉移酶首先合成次黃嘌呤核苷酸首先合成次黃嘌呤核苷酸IMPIMP，是在，是在5-5-磷酸核磷酸核糖糖-1-1-焦磷酸的根底上逐漸合成的焦磷酸的根底上逐漸合成的1 1嘌呤環(huán)的元素來源嘌呤環(huán)的元素來源2IMP合成的過程合成的過程3AMP和和GMP的合成的合成嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸從頭合成過程簡述從頭合成過程簡述關關鍵鍵反反應應5-磷酸核糖磷酸核糖5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸PRPPPRPP合成酶合成酶5-磷酸核糖磷酸核糖酰胺轉移酶酰胺轉移酶次黃嘌呤核苷酸次黃嘌呤核苷酸AMPGMP4 4

7、嘌呤核苷酸從頭合成途徑的調理嘌呤核苷酸從頭合成途徑的調理嘌呤核苷酸從頭合成小結嘌呤核苷酸從頭合成小結合成所需要的物質合成所需要的物質5-磷酸核糖、磷酸核糖、Gln、Asp、Gly、CO2、 一碳單位一碳單位合成的組織器官合成的組織器官肝（主要）、小腸、胸腺肝（主要）、小腸、胸腺發(fā)生的細胞內部位發(fā)生的細胞內部位細胞液細胞液磷酸核糖供體磷酸核糖供體5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）關鍵反應關鍵反應PRPP合成酶及酰胺轉移酶合成酶及酰胺轉移酶首先合成的嘌呤核苷酸首先合成的嘌呤核苷酸在在PRPP分子上逐步合成分子上逐步合成IMPAMP和和GMP合成的前體合成的前體 是是IMP2.2.

8、補救合成途徑補救合成途徑生理意義：節(jié)省能量和原料，對腦、骨髓等器官尤其重要生理意義：節(jié)省能量和原料，對腦、骨髓等器官尤其重要腺嘌呤+PRPP腺嘌呤磷酸核糖轉移酶 (ARPT)AMP+PPi次黃嘌呤/鳥嘌呤+PRPP次黃嘌呤/鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 (HGRPT)IMP/GMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶AMP+ATPADP自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征(Lesch-Nyhan syndrome, LNS) 遺傳方式：遺傳方式：X X連鎖隱性遺傳。連鎖隱性遺傳。 缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶磷酸核糖基轉移酶HGPRTHGPRT 基因定位：基因定位：Xq26-q27X

9、q26-q27。 臨床表現：高尿酸血癥和高臨床表現：高尿酸血癥和高尿酸尿癥，痛風性尿酸尿癥，痛風性 關節(jié)炎，智力愚鈍，大腦癱關節(jié)炎，智力愚鈍，大腦癱瘓，舞蹈樣動作，瘓，舞蹈樣動作， 自殘行為自殘行為腺嘌呤脫氨酶腺嘌呤脫氨酶3.3.嘌呤核苷酸的分解嘌呤核苷酸的分解人及靈長類體內嘌呤核苷酸分解代謝的終產物是尿酸人及靈長類體內嘌呤核苷酸分解代謝的終產物是尿酸痛痛 風風GOUT正常人血尿酸含量：正常人血尿酸含量：0.12mmol/L0.12mmol/Lo.36mmol/L.o.36mmol/L.男均男均0.27mmol/L,0.27mmol/L,女均女均0.21mmol/L0.21mmol/L痛風患者

10、：痛風患者：0.48mmol/L0.48mmol/L痛風緣由：高嘌呤飲食、體內痛風緣由：高嘌呤飲食、體內核酸分解加強、腎臟疾病核酸分解加強、腎臟疾病表現：尿酸鹽堆積呵斥損害表現：尿酸鹽堆積呵斥損害別嘌呤醇治療痛風：機制是別別嘌呤醇治療痛風：機制是別嘌呤醇在構造上與次黃嘌呤嘌呤醇在構造上與次黃嘌呤類似，抑制黃嘌呤氧化酶類似，抑制黃嘌呤氧化酶腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶ADAADA基因位于基因位于20q13-qter20q13-qter，編碼一條含，編碼一條含363363個個氨基酸殘基的多肽鏈。氨基酸殘基的多肽鏈。腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶ADAADA缺乏引起重癥免疫缺陷癥，即缺乏引起重癥免疫缺陷癥，即ADAA

11、DA缺乏癥。缺乏癥。ADAADA缺乏癥患者體內腺苷酸分解代謝嚴重妨礙，缺乏癥患者體內腺苷酸分解代謝嚴重妨礙，T T、B B淋巴淋巴細胞受損，引起反復感染等病癥。細胞受損，引起反復感染等病癥。19901990年和年和19911991年對年對4 4歲和歲和9 9歲的兩個歲的兩個ADAADA缺乏的女孩進展基因缺乏的女孩進展基因治療，病人體內的治療，病人體內的ADAADA程度有原來的程度有原來的1%1%提高到提高到25%25%。二嘧啶核苷酸的合成與分解二嘧啶核苷酸的合成與分解核苷酸核苷酸(ribonucleotide)脫氧核苷酸脫氧核苷酸(deoxyribonucleotide)胞苷一磷酸（胞苷一磷酸

12、（CMP）胞苷二磷酸胞苷二磷酸 （CMP）胞苷三磷酸胞苷三磷酸 （CMP）脫氧胞苷一磷酸（脫氧胞苷一磷酸（dCMP）脫氧胞苷二磷酸脫氧胞苷二磷酸 （dCMP）脫氧胞苷三磷酸脫氧胞苷三磷酸 （dCMP）尿苷一磷酸（尿苷一磷酸（UMP）尿苷二磷酸尿苷二磷酸 （UDP）尿苷三磷酸尿苷三磷酸 （UTP）脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸 （dTMP）脫氧胸苷二磷酸脫氧胸苷二磷酸 （dTDP）脫氧胸苷三磷酸脫氧胸苷三磷酸 （dTTP）1.1.嘧啶核苷酸從頭合成嘧啶核苷酸從頭合成合成要點合成要點合成原料：谷氨酰胺、合成原料：谷氨酰胺、CO2CO2、天冬氨酸和、天冬氨酸和5-5-磷酸核糖磷酸核糖合成的組織器官：主

13、要是肝合成的組織器官：主要是肝合成的細胞內部位：細胞液和線粒體合成的細胞內部位：細胞液和線粒體主要的調理酶：氨基甲酸磷酸合成酶主要的調理酶：氨基甲酸磷酸合成酶、天冬氨酸氨基甲、天冬氨酸氨基甲?；D移酶?；D移酶首先合成尿苷一磷酸首先合成尿苷一磷酸UMPUMP首先逐漸合成嘧啶環(huán)，再利用首先逐漸合成嘧啶環(huán)，再利用5-5-磷酸核糖磷酸核糖-1-1-焦磷酸合成焦磷酸合成UMPUMP1 1嘧啶環(huán)的元素來源嘧啶環(huán)的元素來源線粒體線粒體CTP合成酶合成酶2 2UMPUMP的合成和的合成和3 3CTPCTP的合成的合成4嘧啶核苷酸從頭合成途徑的調理2.2.嘧啶核苷酸補救合成途徑嘧啶核苷酸補救合成途徑尿嘧啶+P

14、RPP尿嘧啶磷酸核糖轉移酶UMP+PPi尿嘧啶核苷尿苷激酶UMP1-磷酸核糖PiATPADPMg2+Mg2+ATPADP脫氧胸苷 dTMP胸苷激酶3.3.嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解H O P O P O C H2OOO HO HO HHO HHHH堿 基H2OH O P O P O C H2OOHO HO HHO HHHH堿 基核 糖 核 苷 酸 還 原 酶SHSH核 糖 核 苷 酸 還 原 酶SS谷 氧 還 蛋 白SHSH谷 氧 還 蛋 白SS硫 氧 還 蛋 白SHSH硫 氧 還 蛋 白SS2G SHG SSGFA D H2FA DN A D PH +H+N A D P+N A D P

15、H +H+N A D P+谷 氧 還 蛋 白 還 原 酶硫 氧 還 蛋 白 還 原 酶硫 氧 還 蛋 白 還 原 酶谷 胱 甘 肽 還 原 酶三脫氧核苷酸的生成三脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸是在核苷二磷酸程度上脫氧核苷酸是在核苷二磷酸程度上經核糖核苷酸復原酶催化復原生成經核糖核苷酸復原酶催化復原生成脫氧胸苷酸脫氧胸苷酸dTMPdTMP的生成的生成（主要）核糖核苷酸還原酶TMP合酶ATP合酶尿苷一磷酸激酶UMP谷氨酰胺PiATPADPH2OUDPUTP尿苷二磷酸激酶ATPADP谷氨酸CTP dUDP dUMPH2ONH3 dTMPN5，N10-甲烯FH4FH2四核苷酸二磷酸、三磷酸的生成四核苷酸二

16、磷酸、三磷酸的生成Mg2+ATPADP(d)NMP核苷一磷酸激酶(d)NDPMg2+ATPADP核苷二磷酸激酶(d)NTP第三節(jié)第三節(jié) 核苷酸代謝妨礙與抗代謝物核苷酸代謝妨礙與抗代謝物一、核苷酸代謝障礙與疾病一、核苷酸代謝障礙與疾病臨床疾病臨床疾病缺陷的酶缺陷的酶原原 因因臨床特點臨床特點遺傳類型遺傳類型1 1嘌呤核苷酸代謝障礙嘌呤核苷酸代謝障礙痛風痛風PRPPPRPP合成酶合成酶HGPRTHGPRT調節(jié)失常調節(jié)失常嘌呤產生和排謝過多嘌呤產生和排謝過多x-x-染色體連鎖隱性染色體連鎖隱性遺傳遺傳Lesch-NyhanLesch-Nyhan 綜合征綜合征HGPRTHGPRT遺傳缺陷遺傳缺陷嘌呤產

17、生排泄多嘌呤產生排泄多, ,腦性癱瘓、腦性癱瘓、自毀容貌癥自毀容貌癥 x-x-染色體連鎖隱性染色體連鎖隱性遺傳遺傳免疫缺陷癥免疫缺陷癥, , 腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶嘌呤核苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶遺傳缺陷遺傳缺陷T T、B B細胞免疫缺陷，脫氧腺細胞免疫缺陷，脫氧腺苷尿癥、骨骼發(fā)育異常苷尿癥、骨骼發(fā)育異常T T細胞缺陷，肌苷尿、低尿細胞缺陷，肌苷尿、低尿酸血癥酸血癥常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳腎結石腎結石APRTAPRT遺傳缺陷遺傳缺陷2 2，8-8-二羥基腺嘌呤腎結石二羥基腺嘌呤腎結石常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳黃嘌呤尿黃嘌呤尿黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶遺傳缺陷遺傳缺陷黃嘌呤腎結石，低尿

18、酸血癥黃嘌呤腎結石，低尿酸血癥常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳2 2嘧啶核苷酸代謝障礙嘧啶核苷酸代謝障礙先天性乳清先天性乳清酸尿癥酸尿癥乳清酸磷酸核糖轉移乳清酸磷酸核糖轉移酶酶乳清酸核苷酸乳清酸核苷酸遺傳缺陷遺傳缺陷遺傳缺陷遺傳缺陷乳清酸排泄多、紅細胞性貧乳清酸排泄多、紅細胞性貧血血乳清酸排泄較多乳清酸排泄較多常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳二、核苷酸抗代謝物二、核苷酸抗代謝物1.1.抗代謝物：某些物質在構造上與氨基酸、葉酸、堿基或核抗代謝物：某些物質在構造上與氨基酸、葉酸、堿基或核苷類似，它們可以競爭性地抑制或干擾苷類似，它們可以競爭性地抑制或干擾 核苷酸合成

19、代謝核苷酸合成代謝的某些步驟，這些物質統(tǒng)稱為的某些步驟，這些物質統(tǒng)稱為 核苷酸抗代謝物。這些物核苷酸抗代謝物。這些物質通常具有抗腫瘤的作用。質通常具有抗腫瘤的作用。 2.2.抗代謝物的種類抗代謝物的種類1 1嘌呤類似物嘌呤類似物2嘧啶類似物嘧啶類似物3氨基酸類似物氨基酸類似物NH2CHCCH2COOHCH2NH2CHCH2NOCH2COOHCH2氨基酸類似物N+CH2NNH2CHCOCOOHCH2N+CH2N谷氨酰胺6-重氮-5-氧正亮氨酸氮雜絲氨酸OO4葉酸類似物葉酸類似物5核苷類似物核苷類似物6 6核糖核苷酸復原酶的代謝類似物核糖核苷酸復原酶的代謝類似物PRPPPRPP5-5-磷酸磷酸核糖

20、胺核糖胺甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸甲酰甘氨甲酰甘氨酰胺核苷酸酰胺核苷酸甲酰甘氨咪甲酰甘氨咪核苷酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-5-甲酰氨基咪唑甲酰氨基咪唑-4-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸IMPIMPAMPAMPGMPGMP腺嘌呤腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤6MP6MP甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTXMTX氮雜絲氨酸、氮雜絲氨酸、6MP6MPMTXMTX6MP6MP6MP6MP次黃嘌呤次黃嘌呤氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸部分核苷酸代謝類似物的臨床應用部分核苷酸代謝類似物的臨床應用藥物名稱藥物名稱正常代謝物正常代謝物治療的疾病治療的疾病主要作用的酶主要作用的酶

21、作用的代謝途徑作用的代謝途徑6-巰基嘌呤巰基嘌呤嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸白血病白血病自身免疫性病自身免疫性病妊娠滋養(yǎng)細胞腫妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤瘤IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀腺苷酸代琥珀酸合成酶酸合成酶嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成別嘌呤醇別嘌呤醇黃嘌呤、鳥嘌呤、黃嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤次黃嘌呤痛風痛風黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸分解嘌呤核苷酸分解利巴韋林利巴韋林（病毒唑）（病毒唑）5-氮基咪唑氮基咪唑-4-羧羧酸核苷酸酸核苷酸呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒流感病毒流感病毒甲肝病毒甲肝病毒腺病毒等腺病毒等5-磷酸核糖磷酸核糖-5-氨氨基咪唑基咪唑-4-N-琥珀琥珀基甲酰胺合成酶基甲酰胺合成酶嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶尿嘧啶尿嘧啶胃癌胃癌大腸癌大腸癌食管癌食管癌肝癌肝癌乳腺癌乳腺癌皮膚癌皮膚癌胸苷酸合酶胸苷酸合酶嘧啶核苷酸合成嘧啶核苷酸合成部分核苷酸代謝類似物的臨床應用部分核苷酸代謝類似物的臨床應用藥物名稱藥物名稱正常代謝物正常代謝物治療的疾病治療的疾病主要作用的酶主要作用的酶作用的代謝途徑作用的代謝途徑重氮脫氧胸重氮脫氧胸苷苷胸嘧啶核苷胸嘧啶核苷艾滋病艾滋病不詳