抗菌藥物的PD PK

1、全球耐藥菌不斷增加抗生素使用不合理減少和預(yù)防耐藥菌合理應(yīng)用抗生素優(yōu)化抗生素治療策略以以后抗生素時(shí)代到來 機(jī)體對(duì)藥物的作用機(jī)體對(duì)藥物的作用屬于藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) （PK），），包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、 代謝與排泄的動(dòng)態(tài)變化過程PKPD 藥物對(duì)機(jī)體藥物對(duì)機(jī)體(包括病原體包括病原體)的作用的作用屬于 藥效動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)(PD),包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生 療效的治療作用和不良反應(yīng)PK/PD 研究是把PK 與PD 結(jié)合起來研究藥物劑量相對(duì)應(yīng)的時(shí)間時(shí)間-濃度濃度-效應(yīng)效應(yīng)關(guān)系，可以反映藥物藥物-人體人體-病原體病原體之間的關(guān)系PK 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)PD藥效學(xué)藥效學(xué)吸收吸收分布分布排泄排泄抗菌效果及抗菌

2、效果及抗菌時(shí)間抗菌時(shí)間藥理、藥理、毒理學(xué)作用毒理學(xué)作用感染部位感染部位有效濃度有效濃度和持續(xù)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間組織和體液中組織和體液中有效濃度有效濃度和持續(xù)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間血漿血漿有效濃度有效濃度和持續(xù)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間抗生素抗生素劑量劑量9藥效學(xué)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度最低殺菌濃度)MPC(防耐藥突變濃度防耐藥突變濃度)PAE(抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMIC抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一多數(shù)-內(nèi)酰胺類多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素等主要

3、參數(shù)AUC/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要參數(shù)TMIC主要參數(shù)AUC/MIC 阿奇霉素萬古霉素 氟康唑等氨基糖苷類氟喹諾酮類甲硝唑等時(shí)間依賴且PAE較長 抗菌作用與和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度 與時(shí)間有關(guān)，且PAE較長時(shí)間依賴性濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥物三角理論抗菌藥物三角理論P(yáng)KPD是將藥動(dòng)學(xué)和體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病原-人體-藥物三者之間相互關(guān)系根據(jù)抗菌藥物的PKPD制定抗菌藥物的臨床用藥方案，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用提高治療效果減少細(xì)菌耐藥防止毒副作用總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加

4、TAMTAM（%TMIC)%TMIC)可獲得更高的可獲得更高的細(xì)菌學(xué)療效細(xì)菌學(xué)療效-內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物l此類藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯 類和單環(huán)類等l-內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物的TMIC至少應(yīng)為給藥間歇時(shí)間的4050才能達(dá)到最佳的殺菌效果l因此，此類抗菌藥物通常需要通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時(shí)間來增加TMIC，以達(dá)到更佳的治療效果l但是還需考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每1224 h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度-內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物u碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等l 對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌活性，又存在P

5、AE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)理論上可適當(dāng)延長藥物給藥間隔時(shí)間，采取每日2-3次的給藥方案l但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時(shí)間可以得到更好的治療效果u有研究表明，持續(xù)24小時(shí)靜滴某些-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可取得更好的治療效果，但藥物的理化穩(wěn)定性問題限制了其臨床上的應(yīng)用-內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物增加給藥次數(shù)比增加每次用藥劑量的治療效果更好增加給藥次數(shù)比增加每次用藥劑量的治療效果更好頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦使用劑量舒巴坦使用劑量基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算基于舒普深藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物l此類藥物從分類上基本屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物l藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高l傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如紅霉素）療效評(píng)價(jià)參數(shù)為TMICTMIC為4050時(shí)可以獲得理想的療效需要每日分次給藥 該類藥物的PK/PD特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法l此類藥物在在一定范圍的血藥濃度時(shí)，容易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株目前國內(nèi)左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對(duì)肺炎鏈球菌及G-桿菌均不能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行