洛鉑洛更順基礎(chǔ)介紹

1、BC市場部一類新藥德國原研專利保護 國家醫(yī)保 海南長安國際制藥 2鉑類發(fā)展史3順鉑1845年，意大利化學(xué)家佩綸（Michel Peyrone）合成1893年，配位化學(xué)創(chuàng)始人維爾納（Alfred Werner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP cisDDPtrans-diamminedichloroplatinum(II)trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP trans-DDPH3NPtH3NClClClPtH3NNH3Cl4發(fā)現(xiàn)“

2、惰性鉑電極能抑制大腸桿菌分裂”發(fā)現(xiàn)了第一個具有抗腫瘤活性的金屬配合物Barnett Rosenberg, PhD. Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:69851974年，當(dāng)時順鉑療效已被肯定，但由于其嚴重腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，發(fā)現(xiàn)使用利尿劑可以大大緩解腎毒性，才將順鉑的臨床研究向前推進了一步。第二次是在一段時間內(nèi)，順鉑的應(yīng)用被局限在睪丸腫瘤，卵巢癌等少數(shù)幾個癌種之中。1976年開始的順鉑與其它藥物（5-Fu等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)

3、同作用，不但提高了對已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴大抗癌譜，因而鞏固了順鉑在臨床中的地位。第三次是順鉑投入市場中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。此后，昂丹司瓊的出現(xiàn)使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。順鉑不順6近代抗癌藥物發(fā)展的第3 3個里程碑 抗癌譜廣、抗癌活性強、易于聯(lián)合化療 促進了化療“根治概念”的提出在過去3030余年里有幾千個新的鉑類化合物進入篩選，其中有2828個化合物進入臨床研究，有5 5個化合物已獲得批準進入市場，還有1 12 2個化合物或?qū)@得生產(chǎn)批文高效、低毒 、不交叉耐藥7已上市的鉑類配合物 鉑類首次

4、上市藥品名稱上市國家生產(chǎn)企業(yè) 第1代1978年Cisplatin 順鉑 美國Squibb 第2代1986年Carboplatin 卡鉑 英國Squibb 第2代1995年Nedaplatin 奈達鉑 日本Shionogi Seiyaku 第3代1996年Oxaliplatin 奧沙利鉑 法國Sanofi 第3代1999年Eptaplatin 依鉑 韓國Sunkyong 第3代2005年Lobaplatin 洛鉑 中國CAIP8洛鉑的引進、消化吸收、再創(chuàng)新德國德國ASTA Medica 創(chuàng)新原研；創(chuàng)新原研；2004年年9月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權(quán)，月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化

5、了洛鉑在中國的知識產(chǎn)權(quán)， 獲得獲得“洛洛巴鉑三水合及其制備、應(yīng)用巴鉑三水合及其制備、應(yīng)用”獨家專利獨家專利 (ZL94106670.3)；2005年年9月獲月獲SFDA批準批準50mg (國藥準字國藥準字H20050308 )規(guī)格上市；規(guī)格上市；2007年年4月月“洛鉑藥物研究與開發(fā)洛鉑藥物研究與開發(fā)” 獲獲“十一五十一五” 863計劃計劃 立項資助立項資助 (課題課題編號：編號：2006AA020608)2008年年3月獲月獲SFDA批準批準 10mg (國藥準字國藥準字H20080359 )規(guī)格上市；規(guī)格上市；2009年年11月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年年7月

6、月“一類抗腫瘤新藥洛鉑二次研究開發(fā)一類抗腫瘤新藥洛鉑二次研究開發(fā) ”獲貴州省科技重大專項立獲貴州省科技重大專項立項資助項資助 課題編號：黔科合中藥字課題編號：黔科合中藥字(2011) 5068 ；2012年年9月月“一類抗腫瘤新藥洛鉑一類抗腫瘤新藥洛鉑IV期臨床研究期臨床研究”獲獲“十二五十二五”重大新藥創(chuàng)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項立項資助制科技重大專項立項資助 (課題編號：課題編號：2013ZX09014-001)。9注射用洛鉑通用名：洛鉑 英文名：LobaplatinLobaplatin，LBPLBP曾用名：D D- -1946619466，樂鉑，絡(luò)鉑 化學(xué)名：1,2 - 1,2 - 二氨甲

7、基- -環(huán)丁烷- -乳酸合鉑J.Welink, et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.NH2PtNH2OOCCHOCH3鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程cisplatincisplatincarbplatincarbplatinnedaplatinnedaplatinoxaliplatinoxaliplatinlobal

8、obaplatinplatinCCOOOOOOCCHOCH3NH2NH2sunplatinsunplatinOOCCOONH2NH210PtPtPtH3NH3NClClPtH3NH3NPtH3NH3NCCH2OOONH2NH2OOH3CH3CPtOOCCCH2OO11分子特點鉑類通用名分子式分子量手性結(jié)構(gòu)第1代順鉑(NH3)2Cl2Pt300.60非第2代卡鉑C6H12N2O4Pt371.26非第2代奈達鉑C2H8N2O3Pt303.18非第3代奧沙利鉑C8H14N2O4Pt397.29單一對映結(jié)構(gòu)體第3代洛鉑C9H18N2O3Pt397.34非對映異構(gòu)體SSS (LP-D1)RRS (LP-

9、D2)12理化性質(zhì)微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30-不到100ml中溶解鉑類通用名水中溶解度溶解度酸堿度第1代順鉑1mg/ml微溶5.57.5第2代卡鉑16mg/ml略溶5.07.0第2代奈達鉑10mg/ml略溶5.1第3代奧沙利鉑8mg/ml微溶5.07.0第3代洛鉑26mg/ml略溶6.08.013AdductAdduct作用機制Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear

10、 membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-14藥代動力學(xué)參數(shù) (24h) 順鉑卡鉑奈達鉑奧沙利鉑洛鉑血漿蛋白結(jié)合率% 90 357 7525尿液排泄量%19-3467445070Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302

11、-7.Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健史健, ,袁志芳袁志芳, ,劉偉娜等劉偉娜等. .國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學(xué)的研究國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動學(xué)的研究. .中國藥學(xué)雜志中國藥學(xué)雜志,2007; 42(24): 1888-1891.,2007; 42(24): 1888-1891.15不經(jīng)肝臟代謝，藥效學(xué)不受肝功能影響不損害腎臟功能 腎功能受損導(dǎo)

12、致洛鉑半衰期延長，造成患者體內(nèi)藥物蓄積， 藥物蓄積導(dǎo)致血小板下降等不良反應(yīng)增加 肌酐清除率可作為個體用藥劑量調(diào)整工具Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.16洛鉑對多種腫瘤細胞敏感頭部腦膠質(zhì)瘤鼻咽癌喉癌口腔癌胸部肺癌乳腺癌食道癌縱隔腫瘤惡性胸膜間皮瘤腹部胃癌肝癌膽管癌胰腺癌結(jié)直腸癌生殖睪丸癌前列腺癌宮頸癌卵巢癌子宮內(nèi)膜癌泌尿腎癌膀胱輸尿管血液慢粒淋巴瘤四肢骨肉瘤皮膚黑色素瘤穩(wěn)定性Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analo

13、gue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact (Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res,1992,9(6):808-811.方成玲,金描真,林曉泉,等.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性.中國新藥雜志,2012,21(19): 2321-2325.姜婧,楊水艷,任艷麗,等.注射用洛鉑與氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性研究.中國藥事,2013,27(10),1088-1099.鉑類水溶液5%Glucose0.9%NS42光禁接觸第1代順鉑第2代卡鉑鋁第2代奈達鉑?鋁第3代

14、奧沙利鉑鋁第3代洛鉑18不良反應(yīng)不良反應(yīng)順鉑卡鉑奈達鉑奧沙利鉑洛鉑腎毒性+耳毒性+外周神經(jīng)毒性+血小板減少+消化道毒性+劑量限制性腎毒性骨髓抑制 骨髓抑制 外周神經(jīng)毒性 血小板減少白細胞減少+19洛鉑的特性利益組織分布快 血藥濃度高 洛鉑蛋白結(jié)合率低 腎臟清除快 毒副反應(yīng)低 洛鉑尿液排泄率高 起效快、作用強 體內(nèi)不易蓄積 洛鉑抗癌譜 與順鉑相似洛鉑抗癌活性 與順鉑相當(dāng)，比卡鉑更強洛鉑乳酸合鉑 水溶性好、穩(wěn)定 洛鉑二氨甲基環(huán)丁烷 不交叉耐藥 洛鉑“三高三無”洛鉑洛鉑高療效高療效 高周轉(zhuǎn)高周轉(zhuǎn) 高獲益高獲益洛鉑洛鉑無需水化無需水化 無肝腎毒性無肝腎毒性 無（低）消化道反應(yīng)無（低）消化道反應(yīng)22洛鉑

15、臨床應(yīng)用前景整體方向 以鉑類為基礎(chǔ)的一、二線聯(lián)合化療； 同步放化療，放療增敏； 胸腹腔灌注化療； 動脈灌注化療； 術(shù)中、術(shù)后局部用藥。腫瘤內(nèi)科應(yīng)用前景 1.SCLC一線化療； 2.NSCLC一線、二線化療； 3.同步放化療、放療增敏； 4.老年患者、合并肝腎功能I、II度障礙或者高血壓、糖尿病患者； 5.三陰乳腺癌一線化療。等25劑量限制性毒性-PLT降低p為可逆性骨髓抑制p為洛鉑劑量限制性毒性p一般初次發(fā)生在化療第2或3個周期p化療后7-10天出現(xiàn)，10-14天達最低值，約3周后恢復(fù)p血小板下降與肌酐清除率明顯相關(guān)p化療周期越多血小板減低越嚴重，恢復(fù)越慢p多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌患者較易出現(xiàn)血小板減低p IV度血小板抑制，恢復(fù)時間更長p肝癌或有凝血功能障