治療用生物制品上市后CMC變更和可比性研究

1、治療用生物制品上治療用生物制品上市后市后cmccmc變更和可比性變更和可比性研究研究目錄目錄n一、引言一、引言n二、基本原則二、基本原則n三、變更分類與管理三、變更分類與管理n四、可比性研究四、可比性研究n五、常見(jiàn)五、常見(jiàn)cmccmc變更變更n六、結(jié)語(yǔ)六、結(jié)語(yǔ)一、引言一、引言n科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步 如病毒去除過(guò)濾膜的要求如病毒去除過(guò)濾膜的要求n政策法規(guī)要求政策法規(guī)要求 如各國(guó)藥典。如各國(guó)藥典。cgmpcgmp，技術(shù)指導(dǎo)原則的升級(jí)，技術(shù)指導(dǎo)原則的升級(jí)n滿足市場(chǎng)需求滿足市場(chǎng)需求n工藝變更貫穿生物制品研發(fā)的整個(gè)周期，包括上工藝變更貫穿生物制品研發(fā)的整個(gè)周期，包括上市后各種類型的變更市

2、后各種類型的變更n改進(jìn)改進(jìn) 變更變更 變更變更 改進(jìn)改進(jìn)n舉例舉例n細(xì)胞培養(yǎng)基的改變可能給產(chǎn)品的特征帶來(lái)的潛在影響細(xì)胞培養(yǎng)基的改變可能給產(chǎn)品的特征帶來(lái)的潛在影響 電荷變異體（影響體內(nèi)清除）電荷變異體（影響體內(nèi)清除） 糖基化（改變糖基化（改變adccadcc活性，藥代）活性，藥代） 聚合物（免疫原性）聚合物（免疫原性） 宿主細(xì)胞雜質(zhì)（毒性，細(xì)胞原性）宿主細(xì)胞雜質(zhì)（毒性，細(xì)胞原性）n由于藥品上市后的變更可能影響到藥品質(zhì)由于藥品上市后的變更可能影響到藥品質(zhì)量與用藥安全，為控制風(fēng)險(xiǎn)，藥品注冊(cè)管量與用藥安全，為控制風(fēng)險(xiǎn)，藥品注冊(cè)管理辦法要求，一些變更事項(xiàng)需經(jīng)申請(qǐng)批準(zhǔn)理辦法要求，一些變更事項(xiàng)需經(jīng)申請(qǐng)批準(zhǔn)后

3、方可實(shí)施。后方可實(shí)施。n目前國(guó)內(nèi)對(duì)于生物制品上市后的目前國(guó)內(nèi)對(duì)于生物制品上市后的cmccmc變更變更研究尚缺乏具體的技術(shù)指導(dǎo)，給藥品的生研究尚缺乏具體的技術(shù)指導(dǎo)，給藥品的生產(chǎn)和監(jiān)管帶來(lái)了一些困難。產(chǎn)和監(jiān)管帶來(lái)了一些困難。n變更后需做哪些研究？變更后需做哪些研究？n是否需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)？是否需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)？n二、基本原則二、基本原則n變更應(yīng)遵循的基本原則變更應(yīng)遵循的基本原則 以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，以提以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，以提高或至少不改變最初國(guó)家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的高或至少不改變最初國(guó)家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)n重點(diǎn)

4、關(guān)注藥品的質(zhì)量重點(diǎn)關(guān)注藥品的質(zhì)量n風(fēng)險(xiǎn)控制和管理風(fēng)險(xiǎn)控制和管理n按法規(guī)要求進(jìn)行申報(bào)按法規(guī)要求進(jìn)行申報(bào)三、變更分類管理三、變更分類管理n按照可能對(duì)產(chǎn)品安全性，有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)按照可能對(duì)產(chǎn)品安全性，有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響程度，施行變更分類管理，國(guó)際通行：生的影響程度，施行變更分類管理，國(guó)際通行：n美國(guó)美國(guó)fdafda將變更分三類將變更分三類 重大變更重大變更 一般變更一般變更 微小變更微小變更n歐盟將變更分為兩類歐盟將變更分為兩類 i i類變更（類變更（iaia類微小變更，類微小變更，ibib類微小變更）類微小變更） ii ii類重大變更類重大變更三、變更分類管理三、變更分類管理生物制品

5、生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則國(guó)食藥監(jiān)注（國(guó)食藥監(jiān)注（20052005）493493號(hào)號(hào)n1. 1.變更引起的產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥變更引起的產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為申報(bào)程序進(jìn)行申報(bào)為i i類，請(qǐng)參考類，請(qǐng)參考藥品注冊(cè)管理辦藥品注冊(cè)管理辦法法附件附件4 4藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求；藥品補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求；n2. 2.變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為變更可能對(duì)產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為ii ii類，類，需報(bào)需報(bào)sfdasfda審批審批n3. 3. 一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為一般不

6、影響產(chǎn)品安全性和有效性的為iiiiii類，需報(bào)類，需報(bào)sfdasfda備案。備案。三、變更分類管理三、變更分類管理n變更可劃分為三類變更可劃分為三類 i i類變更類變更：屬于重大變更，需要通過(guò)系列的研究工作：屬于重大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。產(chǎn)生負(fù)面影響。 ii ii類變更類變更：屬于中度變更，需要相應(yīng)的研究研究工作：屬于中度變更，需要相應(yīng)的研究研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)證明變更對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響生影響 iiiiii類變更類變更：屬于

7、微小變更，對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性：屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響四、可比性研究四、可比性研究n變更成功的關(guān)鍵變更成功的關(guān)鍵 可比性研究可比性研究n目標(biāo)：目標(biāo)： 通過(guò)收集和評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)，以確定改變是否對(duì)藥品通過(guò)收集和評(píng)價(jià)相關(guān)數(shù)據(jù)，以確定改變是否對(duì)藥品的質(zhì)量，安全性和有效性產(chǎn)生不良影響的質(zhì)量，安全性和有效性產(chǎn)生不良影響n國(guó)外技術(shù)指南：國(guó)外技術(shù)指南：ncomparability of biotechnological/biological products comparability of biotechnological/biologica

8、l products subject to changes in their manufacturing process (ich)subject to changes in their manufacturing process (ich)nfda guidance concerning demonstration of fda guidance concerning demonstration of comparability of. human biological products, including comparability of. human biological produc

9、ts, including therapeutic biotechnology-derived products (fda)therapeutic biotechnology-derived products (fda)n guideline on comparability of biotechnology-derived guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing medicinal products after a ch

10、ange in the manufacturing process - non-clinical and clinical issues process - non-clinical and clinical issues (emea/chmp/bmwp)(emea/chmp/bmwp)n可比性：可比性的確定可以基于一系列的可比性：可比性的確定可以基于一系列的質(zhì)量分析實(shí)驗(yàn)，在有些情況下還包括非臨質(zhì)量分析實(shí)驗(yàn)，在有些情況下還包括非臨床和臨床數(shù)據(jù)床和臨床數(shù)據(jù) 如生產(chǎn)者能夠僅通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)即可確?？杀刃裕瑹o(wú)如生產(chǎn)者能夠僅通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)即可確?？杀刃?，無(wú)需進(jìn)行改變后的非臨床或臨床實(shí)驗(yàn)需進(jìn)行改變后的非臨床或

11、臨床實(shí)驗(yàn) 但是當(dāng)產(chǎn)品的質(zhì)量和其安全性有效性關(guān)系不明確時(shí)，但是當(dāng)產(chǎn)品的質(zhì)量和其安全性有效性關(guān)系不明確時(shí)，如發(fā)現(xiàn)改變工藝前后的產(chǎn)品質(zhì)量特點(diǎn)存在差異時(shí)，對(duì)如發(fā)現(xiàn)改變工藝前后的產(chǎn)品質(zhì)量特點(diǎn)存在差異時(shí)，對(duì)比實(shí)驗(yàn)應(yīng)結(jié)合質(zhì)量、非臨床和比實(shí)驗(yàn)應(yīng)結(jié)合質(zhì)量、非臨床和/ /或臨床試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)（ich q5eich q5e）n需證明：需證明： 證明可比性并不需要意味著產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn)在變更證明可比性并不需要意味著產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn)在變更前后是完全等同的，但它們應(yīng)該是高度相似的，并且前后是完全等同的，但它們應(yīng)該是高度相似的，并且現(xiàn)有的知識(shí)足以預(yù)期該產(chǎn)品在質(zhì)量特征方面的差異不現(xiàn)有的知識(shí)足以預(yù)期該產(chǎn)品在質(zhì)量特征方面的差異不會(huì)對(duì)

12、產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生任何不良影響。（ich q5eich q5e）藥學(xué)可比性研究的考慮藥學(xué)可比性研究的考慮n研究方法：研究方法： 應(yīng)獲得變更前后的質(zhì)量數(shù)據(jù)，結(jié)合所有采集的數(shù)據(jù)，應(yīng)獲得變更前后的質(zhì)量數(shù)據(jù)，結(jié)合所有采集的數(shù)據(jù)，如常規(guī)批分析，中間控制，工藝驗(yàn)證如常規(guī)批分析，中間控制，工藝驗(yàn)證/ /評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)、理評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)、理化結(jié)構(gòu)特征和穩(wěn)定性?；Y(jié)構(gòu)特征和穩(wěn)定性。 將得到的結(jié)果和預(yù)先定義的可接受的標(biāo)準(zhǔn)相比較，將得到的結(jié)果和預(yù)先定義的可接受的標(biāo)準(zhǔn)相比較，以客觀的評(píng)價(jià)產(chǎn)品在變更前后是否具有可比性。以客觀的評(píng)價(jià)產(chǎn)品在變更前后是否具有可比性。藥學(xué)可比性研究的考慮藥學(xué)

13、可比性研究的考慮n研究工具研究工具 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量而不是對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是確定產(chǎn)品的常規(guī)質(zhì)量而不是對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的鑒定，因此往往不足以評(píng)價(jià)工藝變更所引起的影響面的鑒定，因此往往不足以評(píng)價(jià)工藝變更所引起的影響藥學(xué)可比性研究的考慮藥學(xué)可比性研究的考慮n研究工具研究工具n歷史數(shù)據(jù)收集歷史數(shù)據(jù)收集n前瞻性的定義變更和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)前瞻性的定義變更和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)n工藝的可比性（產(chǎn)量、清除能力）工藝的可比性（產(chǎn)量、清除能力）n理化特征，生物學(xué)特征的一致性理化特征，生物學(xué)特征的一致性n質(zhì)量對(duì)比分析（定性、定量標(biāo)準(zhǔn)限度）質(zhì)量對(duì)比分析（定性、定量標(biāo)準(zhǔn)限度）n穩(wěn)定性研究（強(qiáng)制破壞、加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究

14、（強(qiáng)制破壞、加速和長(zhǎng)期）穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究n由于蛋白對(duì)變更非常敏感，如緩沖液成分、生產(chǎn)條件和保存條由于蛋白對(duì)變更非常敏感，如緩沖液成分、生產(chǎn)條件和保存條件以及使用的有機(jī)溶劑的變化，因此任何可能改變蛋白結(jié)果或件以及使用的有機(jī)溶劑的變化，因此任何可能改變蛋白結(jié)果或者純度和雜質(zhì)特征的變化均可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。而且，穩(wěn)者純度和雜質(zhì)特征的變化均可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。而且，穩(wěn)定性試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)鑒定試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)的細(xì)微差異。定性試驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)鑒定試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)的細(xì)微差異。n加速和強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)是確定降解情況和對(duì)變更前后的產(chǎn)加速和強(qiáng)制降解穩(wěn)定性試驗(yàn)是確定降解情況和對(duì)變更前后的產(chǎn)品直接比較的有力工具，關(guān)注降解模

15、式和降解率的可比性。品直接比較的有力工具，關(guān)注降解模式和降解率的可比性。n試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品間存在差異時(shí)，就必需進(jìn)行額外的評(píng)價(jià)，同試驗(yàn)結(jié)果表明產(chǎn)品間存在差異時(shí)，就必需進(jìn)行額外的評(píng)價(jià)，同時(shí)還應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝及儲(chǔ)存過(guò)程中采取額外的控制措施以避免不時(shí)還應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝及儲(chǔ)存過(guò)程中采取額外的控制措施以避免不可預(yù)期的差異。可預(yù)期的差異。n應(yīng)該進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)以確定合適的保存條件和控制措施應(yīng)該進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)以確定合適的保存條件和控制措施五、常見(jiàn)的五、常見(jiàn)的cmccmc變更變更n生產(chǎn)用細(xì)胞，表達(dá)載體生產(chǎn)用細(xì)胞，表達(dá)載體n菌毒種庫(kù)菌毒種庫(kù)n生產(chǎn)原材料生產(chǎn)原材料n生產(chǎn)工藝（發(fā)酵，純化，處方，規(guī)格）生產(chǎn)工藝（發(fā)酵，純化，處方

16、，規(guī)格）n質(zhì)量分析方法質(zhì)量分析方法/ /質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)n有效期和儲(chǔ)存條件有效期和儲(chǔ)存條件n藥品的包裝材料和容器變更藥品的包裝材料和容器變更n產(chǎn)地。設(shè)備設(shè)施產(chǎn)地。設(shè)備設(shè)施nn變更的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別及分類變更的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別及分類n由于產(chǎn)品特征不同，即便為微小變更也可能對(duì)產(chǎn)品的由于產(chǎn)品特征不同，即便為微小變更也可能對(duì)產(chǎn)品的安全，有效性帶來(lái)影響，因此變更的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和分類安全，有效性帶來(lái)影響，因此變更的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和分類不僅依賴于變更事項(xiàng)本身，同時(shí)依賴可比性研究顯示不僅依賴于變更事項(xiàng)本身，同時(shí)依賴可比性研究顯示的該變更對(duì)產(chǎn)品安全、有效性的影響的該變更對(duì)產(chǎn)品安全、有效性的影響變更項(xiàng)目變更項(xiàng)目變更內(nèi)容變更內(nèi)容參考分類參考

17、分類生產(chǎn)細(xì)胞系表生產(chǎn)細(xì)胞系表達(dá)載體達(dá)載體nso-chonso-cho等等i i提高表達(dá)水平去除抗性基提高表達(dá)水平去除抗性基因因i i菌毒種子庫(kù)菌毒種子庫(kù)原始種子庫(kù)原始種子庫(kù)i i主代種子庫(kù)主代種子庫(kù)ii ii工作種子庫(kù)工作種子庫(kù)iiiiii生產(chǎn)原材料生產(chǎn)原材料原料或起始原材料原料或起始原材料i i培養(yǎng)基或主要成分培養(yǎng)基或主要成分ii ii關(guān)鍵原輔料的來(lái)源關(guān)鍵原輔料的來(lái)源ii ii牛血清及胰酶牛血清及胰酶ii ii變更（取消）動(dòng)物或其它變更（取消）動(dòng)物或其它高風(fēng)險(xiǎn)材料高風(fēng)險(xiǎn)材料i i（iiiiii）其它其它變更項(xiàng)目變更項(xiàng)目變更內(nèi)容變更內(nèi)容參考分參考分類類生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)場(chǎng)地變更產(chǎn)地（原液、制劑）變更

18、產(chǎn)地（原液、制劑）i/iii/ii生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)規(guī)模i/iii/ii原液原液減少或增加工藝步驟減少或增加工藝步驟ii ii生產(chǎn)相關(guān)生產(chǎn)相關(guān)涉及病毒滅活方法變更涉及病毒滅活方法變更i i培養(yǎng)工藝參數(shù)培養(yǎng)工藝參數(shù)ii ii分離純化方法分離純化方法iiiiii取消抗生素物質(zhì)取消抗生素物質(zhì)ii/iiiii/iii過(guò)程控制方法和標(biāo)準(zhǔn)（提高過(guò)程控制方法和標(biāo)準(zhǔn)（提高/ /完完善）善）ii/iiiii/iii原液效期原液效期ii/iiiii/iii變更項(xiàng)目變更項(xiàng)目變更內(nèi)容變更內(nèi)容參考分類參考分類半成品配制半成品配制防腐劑防腐劑ii ii佐劑（新佐劑除外）佐劑（新佐劑除外）ii ii賦形劑賦形劑ii ii穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑ii ii稀釋劑稀釋劑( (新稀釋劑新稀釋劑) )iii/iiiii/ii處方規(guī)格處方規(guī)格主藥濃度不變（變）主藥濃度不變（變）ii/iii/i取消標(biāo)準(zhǔn)取消標(biāo)準(zhǔn)i i提高降低標(biāo)準(zhǔn)提高降低標(biāo)準(zhǔn)iii/iiii/i原液、半成品原液、半成品和成品檢測(cè)和成品檢測(cè)增加新檢測(cè)項(xiàng)目增加新檢測(cè)項(xiàng)目iiiiii改變檢測(cè)方法（已有改變檢測(cè)方法（已有/ /新新建）建）iii/iiiii/ii根據(jù)國(guó)家藥典修訂根據(jù)國(guó)家藥典修訂iiiiii變更項(xiàng)目變更項(xiàng)目變更內(nèi)容變更內(nèi)容參考分類參考分類劑型