恩替卡韋在中國臨床試驗

1、 恩替卡韋在中國的恩替卡韋在中國的臨床試驗臨床試驗重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 任紅任紅 教授教授第第1212屆全國肝臟疾病防治會議（屆全國肝臟疾病防治會議（5 5月月14-1614-16日，北京）日，北京）治療核苷類藥物初治的慢性乙肝病人，治療核苷類藥物初治的慢性乙肝病人，恩替卡韋優(yōu)于拉米夫定恩替卡韋優(yōu)于拉米夫定恩替卡韋三期（恩替卡韋三期（023023）臨床試驗的結果）臨床試驗的結果023023試驗：試驗：1010個城市個城市2626個研究中心個研究中心etv-023etv-023實驗設計實驗設計隨機（隨機（1:11:1）、雙盲對照，比較恩替卡韋（）、雙盲對照，比較恩替卡

2、韋（0.5 mg0.5 mg天）與拉米夫定（天）與拉米夫定（100 mg100 mg天）治療結果天）治療結果代償性肝病、代償性肝病、altalt異常的核苷類藥物初治病人（異常的核苷類藥物初治病人（hbeag+hbeag+或或hbeag-hbeag-）主要終點：在第主要終點：在第4848周時，達到綜合終點（周時，達到綜合終點（hbv hbv dna0.7 meq/mldna0.7 meq/ml和和alt1.25 x ulnalt1.25 x uln）的病人比例）的病人比例次要終點：次要終點：hbv dnahbv dna水平較基線的平均下降幅度（水平較基線的平均下降幅度（pcrpcr）；達到）；達

3、到hbv dna400 c/mlhbv dna 1616歲歲 hbsag+hbsag+在篩查前在篩查前2424周周 hbeag+hbeag+或或hbeag-/hbeab+hbeag-/hbeab+ 用用bdnabdna法檢測法檢測hbv dna3 meq/mlhbv dna3 meq/ml alt 1.3 alt 1.3 至至10 x uln10 x uln 代償性肝病代償性肝病 核苷類藥物初治核苷類藥物初治etv-023受試者分布受試者分布 隨機化隨機化治療治療第一年停藥第一年停藥完成第一年治療完成第一年治療 進入第二年治療進入第二年治療 進入進入24周隨訪期周隨訪期 進入研究進入研究ai4

4、63050病人例數(shù)（病人例數(shù)（%）治療藥物治療藥物etv 0.5 mg261例例261 (100)258 (99)7 (3)251 (96)193508lvd 100 mg264例例264 (100)261 (99)13 (5)248 (94)1464161總計總計525例例525 (100)519 (99)20 (4)499 (95)3399169etv-023人口統(tǒng)計學和基線特點人口統(tǒng)計學和基線特點特點特點年齡（歲）：平均（年齡（歲）：平均（se）性別：例（性別：例（%） 男性男性 女性女性乙肝乙肝e抗原：例（抗原：例（%） 陽性陽性 陰性陰性hbv dna（log c/ml，pcr法）：

5、法）：平均（平均（se）alt（u/l）：平均（）：平均（se）治療藥物治療藥物etv 0.5 mg258例例30 (0.5)211 (82)47 (18)225 (87)33 (13)8.64 (0.06)195.6 (8.7)lvd 100 mg261例例30 (0.6)217 (83)44 (17)221 (85)40 (15)8.48 (0.07)197.6 (11.2)總計總計519例例30 (0.4)428 (82)91 (18)446 (86)73 (14)8.56 (0.05)196.6 (7.1)etv-023主要終點主要終點對于主要終點，對于主要終點，etvetv優(yōu)于優(yōu)于l

6、vdlvd。主要終點為第。主要終點為第4848周時周時hbv hbv dna0.7 meq/mldna0.7 meq/ml（bdnabdna法）法）且且 alt1.25 x ulnalt1.25 x uln的綜合終點的綜合終點。hbv dna0.7 meq/mlhbv dna0.7 meq/ml且且alt1.25 x ulnalt1.25 x uln：病人例數(shù)（：病人例數(shù)（% %）時間點時間點第第48周周治療藥物治療藥物etv 0.5 mg258例例231 (90)lvd 100 mg261例例174 (67)p值值 0.0001etv-023用用pcrpcr法檢測法檢測hbv dnahbv

7、dna自基線至第自基線至第4848周的變化周的變化對于用對于用pcrpcr法檢測的法檢測的hbv dnahbv dna自基線至第自基線至第4848周的平均變化，周的平均變化，etvetv優(yōu)于優(yōu)于lvdlvd。最早于第。最早于第1212周即可觀察到優(yōu)勢。周即可觀察到優(yōu)勢。用用pcrpcr法檢測法檢測hbv dnahbv dna自基線的變化（自基線的變化（log copies/mllog copies/ml）：平均值（）：平均值（sese）時間點時間點第第12周周第第24周周第第36周周第第48周周治療藥物治療藥物etv 0.5 mg258例例-5.07 (0.08)-5.45 (0.08)-5.

8、56 (0.08)-5.90 (0.07)lvd 100 mg261例例-4.53 (0.08)-4.68 (0.09)-4.51 (0.10)-4.33 (0.12)p值值 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001etv-023hbv dnahbv dna自基線至第自基線至第4848周的變化（周的變化（pcr) pcr) 258etv 0.5: 258 258 256 256 256 256 256 256 255 255 255 252 252 252 261lvd 100: 261 261 260 260 260 260 260 260 257 257 257 251 25

9、1 251number with measurements/wwbdm/clin/proj/av/463/023/val/stats/wk52csr/programs/eff_hbvdna.sasrun date: 29nov04treatment etv 0.5 mglvd 100 mgn=258n=261-8-7-6-5-4-3-2-101weeksb/l4812162024283236404448 etv-023hbv dna的平均變化（的平均變化（log10 拷貝拷貝/ml）周第第4848周周hbv dnahbv dna低于低于400 400 拷貝拷貝/ml/ml的病人比例的病人比例第

10、第4848周時周時pcrpcr檢測檢測hbv dnahbv dna低于低于400 400 拷貝拷貝/ml/ml的病人比例，的病人比例，etvetv優(yōu)于優(yōu)于lvdlvdetv-023pcr檢測檢測hbv dna低于低于400 拷貝拷貝/ml：病人例數(shù)（：病人例數(shù)（%）時間點時間點第第12周周第第24周周第第36周周第第48周周治療藥物治療藥物etv 0.5 mg258例例67 (26)131 (51)143 (55)202 (78)lvd 100 mg261例例51 (20)89 (34)96 (37)116 (44)p值值0.039 0.0001 0.0001 0.0001第第4848周周hb

11、v dnahbv dna低于低于400 400 拷貝拷貝/ml/ml的病人比例的病人比例 258etv 0.5: 258 258 257 257 257 256 256 256 255 255 255 255 255 255 261lvd 100: 261 261 261 261 261 261 261 261 257 257 257 255 255 255number with measurementsprogram source: /wwbdm/clin/proj/av/463/023/val/stats/wk52csr/programs/eff_hilo.sasrun date: 29n

12、ov04treatment etv 0.5 mglvd 100 mgn=258n=261020406080100weeksb/l4812162024283236404448etv-023hbv dna低于低于400拷貝拷貝/ml的病人百分比的病人百分比周第第4848周周altalt復常率復常率第48周時，alt復常（alt1 x uln）的病人比例，etv優(yōu)于lvd。alt1 x ulnalt1 x uln：病人例數(shù)（：病人例數(shù)（% %）時間點時間點第第12周周第第24周周第第36周周第第48周周治療藥物治療藥物etv 0.5 mg258例例141 (55)204 (79)226 (88)23

13、1 (90)lvd 100 mg261例例146 (56)198 (76)212 (81)203 (78)p值值0.850.350.04350.0003etv-023第第48周周hbeag血清轉換血清轉換第48周產(chǎn)生hbeag血清轉換的病人比例，etv相似于（不低于）lvd。hbeag血清轉換：病人例數(shù)（血清轉換：病人例數(shù)（%）時間點時間點第第12周周第第24周周第第36周周第第48周周治療藥物治療藥物etv 0.5 mg225例例18 (8)25 (11)33 (15)33 (15)lvd 100 mg221例例19 (9)24 (11)30 (14)39 (18)p值值0.820.930.

14、740.39etv-023治療第一年的安全性小結治療第一年的安全性小結治療期間治療期間任何不良事件任何不良事件最常見的不良事件最常見的不良事件* 鼻咽炎鼻咽炎 alt升高升高 上呼吸道感染上呼吸道感染 疲勞疲勞 上腹痛上腹痛 腹瀉腹瀉etv 0.5258例例154 (60)52 (20)17 (7)15 (6)13 (5)13 (5)13 (5)病人例數(shù)（病人例數(shù)（%）lvd 100261例例145 (56)35 (13)23 (9)10 (4)27 (10)15 (6)4 (2)*發(fā)生于每個治療組中發(fā)生于每個治療組中5%病人的不良反應病人的不良反應etv-023治療第一年的安全性小結治療第一

15、年的安全性小結治療期間治療期間任何不良事件任何不良事件3-4級不良事件級不良事件死亡死亡嚴重不良事件嚴重不良事件因不良事件停藥因不良事件停藥alt升高升高*etv 0.5258例例154 (60)18 (7)09 (3)1 ( 2 x 基線且基線且 10 x ulnetv-023結論（結論（1 1） 對于主要療效終點（第對于主要療效終點（第4848周用周用bdnabdna法檢測法檢測hbv hbv dna0.7 meq/mldna0.7 meq/ml且且 alt1.25 x ulnalt1.25 x uln），恩替卡），恩替卡韋韋0.5 mg0.5 mg優(yōu)于拉米夫定優(yōu)于拉米夫定100 mg10

16、0 mg。 第第4848周時周時pcrpcr檢測檢測hbv dnahbv dna水平自基線水平的平均水平自基線水平的平均降低，恩替卡韋降低，恩替卡韋0.5 mg0.5 mg優(yōu)于拉米夫定優(yōu)于拉米夫定100 mg100 mg。 第第4848周時周時pcrpcr檢測檢測hbv dna400 hbv dna400 拷貝拷貝/ml/ml且且altalt復復常的病人比例，恩替卡韋常的病人比例，恩替卡韋0.5 mg0.5 mg也優(yōu)于拉米夫定也優(yōu)于拉米夫定100 mg100 mg。etv-023結論（結論（2 2） 第第4848周時周時hbeaghbeag消失和消失和hbeaghbeag血清轉換（在基線血清轉

17、換（在基線hbeaghbeag陽性病人中）的病人比例，恩替卡韋陽性病人中）的病人比例，恩替卡韋0.5 mg0.5 mg與拉米夫定與拉米夫定100 mg100 mg相似。相似。 恩替卡韋治療病人較少出現(xiàn)治療期間恩替卡韋治療病人較少出現(xiàn)治療期間alt flarealt flare，并且與肝臟失代償無關。并且與肝臟失代償無關。 恩替卡韋恩替卡韋0.5 mg0.5 mg通常耐受性良好，安全性與拉米通常耐受性良好，安全性與拉米夫定夫定100 mg100 mg相似。相似。etv-023評價恩替卡韋對拉米夫定失效的慢性乙肝病人的評價恩替卡韋對拉米夫定失效的慢性乙肝病人的療效和安全性的中國隨機、安慰劑對照研究

18、療效和安全性的中國隨機、安慰劑對照研究（etv-056etv-056）056056研究：研究：3 3個城市個城市5 5個中心個中心etv-056etv-056研究設計研究設計 隨機（隨機（4:14:1）、雙盲，比較每天使用一次恩替卡韋）、雙盲，比較每天使用一次恩替卡韋1.0 1.0 mgmg與安慰劑、連續(xù)與安慰劑、連續(xù)1212周，隨后開放使用恩替卡韋周，隨后開放使用恩替卡韋1.0 1.0 mgmg、連續(xù)、連續(xù)3636周周 具有代償性肝病的具有代償性肝病的lvdlvd失效病人（失效病人（hbeag+hbeag+或或hbeag-hbeag-） 主要終點：第主要終點：第1212周用周用pcrpcr法

19、檢測法檢測hbv dnahbv dna自基線的平均自基線的平均降低幅度降低幅度 次要終點：用次要終點：用pcrpcr法檢測法檢測hbv dna400 hbv dna400 拷貝拷貝/ml/ml；用；用bdnabdna法檢測法檢測hbv dna0.7meq/mlhbv dna0.7meq/ml；altalt復常率；復常率；hbeaghbeag血血清轉換率清轉換率關鍵的入選標準關鍵的入選標準 年齡年齡1616歲歲 hbsag+hbsag+篩檢前篩檢前2424周周 hbeag+hbeag+或或hbeag-/hbeab+hbeag-/hbeab+ 用用pcrpcr法檢測法檢測hbv dna10hbv

20、dna105 5 拷貝拷貝/ml/ml altalt在正常至在正常至10 x uln10 x uln范圍內(nèi)范圍內(nèi) 代償性肝病代償性肝病 證實對拉米夫定無應答證實對拉米夫定無應答 至少隨機化前至少隨機化前1212周停用拉米夫定周停用拉米夫定etv-056受試者分布受試者分布隨機化隨機化治療治療盲法期停藥盲法期停藥完成完成12周盲法期周盲法期開始開放標記期開始開放標記期開放標記期停藥開放標記期停藥完成開放標記期完成開放標記期病人例數(shù)（病人例數(shù)（%）治療藥物治療藥物etv 1.0 mg118例例118 (100)116 (98)0116 (98)116 (98)3 (3)113 (96)pbo29例

21、例29 (100)29 (100)1 (3)28 (97)29 (100)1 (3)28 (97)總計總計147例例147 (100)145 (99)1 (1)144 (98)145 (99)4 (3)141 (96)etv-056人口統(tǒng)計學和基線特點人口統(tǒng)計學和基線特點特點特點年齡（歲）：平均（年齡（歲）：平均（se）性別：例（性別：例（%） 男性男性 女性女性乙肝乙肝e抗原：例（抗原：例（%） 陽性陽性 陰性陰性hbv dna（log c/ml，pcr法）：法）：平均（平均（se）hbv基因型基因型 c b具有具有l(wèi)vd-r突變突變*：例（：例（%）alt（u/l）：平均（）：平均（se）

22、治療藥物治療藥物etv 1.0 mg116例例34 (1.0)87 (75)29 (25)106 (91)10 (9)8.84 (0.08)78 (67)37 (32)48 (41)85.0 (9.0)pbo29例例38 (2.0)22 (76)7 (24)25 (86)4 (14)8.60 (0.15) 22 (76)6 (21)13 (45)104.2 (17.0)總計總計145例例35 (0.9)109 (75)36 (25)131 (90)14 (10)8.79 (0.07)100 (69)43 (30)61 (42)88.9 (7.9)etv-056主要終點主要終點對于主要終點，對于

23、主要終點，etvetv優(yōu)于安慰劑。主要終點為第優(yōu)于安慰劑。主要終點為第1212周用周用pcrpcr法檢測法檢測hbv dnahbv dna自基線的平均變化。自基線的平均變化。 第第1212周用周用pcrpcr法檢測法檢測hbv dnahbv dna自基線的平均變化（自基線的平均變化（log copies/mllog copies/ml）：均值（）：均值（標準誤）標準誤）時間點時間點第第12周周治療藥物治療藥物etv 1.0 mg116例例-4.30 (0.11)pbo28例例-0.15 (0.20)p值值 0.0001etv-056用用pcrpcr法檢測法檢測hbv dnahbv dna自基線

24、至第自基線至第1212周的變化周的變化用pcr法檢測hbv dna自基線至第12周的平均變化，etv優(yōu)于安慰劑。在最早檢測的時間點即發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢。用用pcrpcr法檢測法檢測hbv dnahbv dna自基線的平均變化（自基線的平均變化（log c/mllog c/ml）：）：均值（標準誤）均值（標準誤）時間點時間點第第2周周第第4周周第第8周周第第12周周治療藥物治療藥物etv 1.0 mg116例例-2.65 (0.08)-3.21 (0.09)-3.96 (0.10)-4.30 (0.11)pbo29例例-0.06 (0.11)0.13 (0.13)-0.17 (0.18)-0.15 (0.

25、20)p值值 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001etv-0561212周時周時hbv dnahbv dna的變化情況（的變化情況（pcrpcr）etv-056hbv dna的平均變化（的平均變化（log10 拷貝拷貝/ml）周第第1212周的次要終點周的次要終點 第第12周終點周終點hbv dna0.7 meq/ml bdna法（例總數(shù)，法（例總數(shù)，%）*hbv dna400 拷貝拷貝/ml pcr法（例總數(shù)，法（例總數(shù)，%）*alt1 x uln（例總數(shù)，（例總數(shù)，%）*etv 1.0 116例例85/115 (74)9/116 (8)40/59 (68)pbo29例例3/29 (10)0/29 (0)1/16 (6)p值值 0.00010.12 1 x uln的治療病人。的治療病人。etv-0561212周盲法期安全性總結周盲法期安全性總結任何不良反應任何不良反應3-4級不良反應級不良反應死亡死亡嚴重不良反應嚴重不良反應因不良反應停藥因不良反應停藥alt flare*病人例數(shù)（病人例數(shù)（%）etv 1.0116例例38 (33)00002 (2)pbo29例例8 (28)1 (3)01(3)1(3)3 (10)*alt 2