心力衰竭能量代謝治療

1、0心力衰竭能量代謝治療哈醫(yī)大四院心臟中心李學(xué)奇心臟消耗能量最多臟器之一p心臟每天向全身輸送心臟每天向全身輸送68噸血液噸血液n心臟搏動作工：10萬次/dn每搏輸出量：60-80mlp心臟全天消耗約心臟全天消耗約43kg atpn線粒體占心肌細(xì)胞體積的30%n每秒消耗1mmol atp（0.507g）n心臟能量儲備：僅20mmol pi（atp高能磷酸鍵）n90%的的pi由磷酸肌酸（由磷酸肌酸（pcr）提供）提供n90%的的pi來自心肌細(xì)胞線粒體來自心肌細(xì)胞線粒體心肌的心肌的atp供應(yīng)供應(yīng)葡萄糖葡萄糖glu游離脂肪酸游離脂肪酸ffa乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮體酮體

2、ketone bodies正常時心肌供氧以有氧氧化為主正常時心肌供氧以有氧氧化為主心臟心臟供氧的調(diào)節(jié)供氧的調(diào)節(jié) 心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小心肌提高從單位血液中攝取氧的潛力較小 冠脈血流經(jīng)心臟后， 65%70%的氧已被心肌攝取 心肌供氧調(diào)節(jié)主要通過冠脈血管舒張，增加冠脈血流心肌供氧調(diào)節(jié)主要通過冠脈血管舒張，增加冠脈血流量量 心肌代謝產(chǎn)物：腺苷、h+、co2、乳酸、緩激肽、前列腺素e等 非低氧的直接作用 神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)作用：短暫、弱 慢性供血不足和心力衰竭時，由增加能量供給改為增慢性供血不足和心力衰竭時，由增加能量供給改為增加能量利用加能量利用心力衰竭時心肌缺血缺氧機(jī)制心力衰竭時心肌缺血

3、缺氧機(jī)制 冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足冠狀動脈狹窄導(dǎo)致心肌供血不足 心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散距離增心肌肥厚導(dǎo)致氧及其它代謝底物的彌散距離增大大 心肌細(xì)胞線粒體密度相對減少心肌細(xì)胞線粒體密度相對減少 室壁張力增大，心肌耗氧增加室壁張力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障礙心肌微血管功能障礙心肌缺血時能量代償機(jī)制心肌缺血時能量代償機(jī)制ronald m. witteles, md, michael b. fowler, mb, facc，insulin-resistant cardiomyopathy，jacc，2010sauer 2008impact of short- and medi

4、um-chain acyl-coas (each 250,500, and 1000umol/l, in tris -hci, adjusted to ph 7.4) on pdhc activity. all investigated acyl-coas inhibited pdhc activity. the inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. short-chain monocarboxylic acyl-coas revealed the

5、strongest inhibitory effect on pdhc activity. medium chain and dicaraboxylic acyl-coas were less effective inhibitors. activities are given as percent of control. all data expressed as means s.d., experiments were performed intriplicates.0.5 m mol/l0.2 5m mol/l脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝脂肪酸代謝中間產(chǎn)物抑制葡萄糖代謝能量代謝異常致

6、收縮功能受損能量代謝異常致收縮功能受損energy (atp)energy (atp)acetyl acetyl acetyl acetyl coacoacoacoafatty acids fatty acids fatty acids fatty acids acylacylacylacyl coacoacoacoafatty acid fatty acid fatty acid fatty acid oxidationoxidationoxidationoxidationanaerobicanaerobicglycolysisglycolysisglucoseglucoseglucoseg

7、lucosepyruvatepyruvatepyruvatepyruvatecell acidosiscell acidosiscalcium overloadcalcium overload increase need of atp increase need of atp for homeostasis.for homeostasis.cell damagecell damagecell damagecell damagecontractile dysfunctioncontractile dysfunction改善心肌能量代謝的措施：改善心肌能量代謝的措施：縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差

8、距縮小氧氣供給和氧氣消耗之間的差距增加氧氣供給增加氧氣供給: :降低氧氣需求降低氧氣需求: :硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥硝酸鹽，抗凝、抗血小板藥受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，acei/arbacei/arb 脂肪分解抑制劑脂肪分解抑制劑煙酸及其衍生物煙酸及其衍生物胰島素胰島素 促進(jìn)葡萄糖利用及有氧代謝促進(jìn)葡萄糖利用及有氧代謝1、6-二磷酸果糖二磷酸果糖二氯乙酸（二氯乙酸（dca） 脂肪酸脂肪酸氧化抑制劑氧化抑制劑曲美他嗪曲美他嗪雷洛嗪雷洛嗪心肌能量代謝調(diào)節(jié)藥物心肌能量代謝調(diào)節(jié)藥物 肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（肉毒堿脂酰轉(zhuǎn)移酶（cptcpt）- -抑制抑制劑劑l l肉毒堿肉毒堿哌克西林

9、哌克西林乙莫克舍乙莫克舍 增加能量代謝底物增加能量代謝底物磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉 糖代謝的中間產(chǎn)物糖代謝的中間產(chǎn)物 糖代謝的重要催化劑糖代謝的重要催化劑 通過酶變構(gòu)效應(yīng)，直接激活細(xì)胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶 促進(jìn)糖酵解、糖利用 促進(jìn)atp生成 提高功能效率提高功能效率 進(jìn)入病損細(xì)胞內(nèi)部，繞過耗能的磷酸化步驟，直接進(jìn)入糖酵解過程，免去體內(nèi)產(chǎn)生fdp時消耗atp 減少心肌細(xì)胞的能源消耗，有益于細(xì)胞在損傷狀態(tài)下的細(xì)胞能量代謝和葡萄糖的利用1,6二磷酸果糖：藥理作用二磷酸果糖：藥理作用 抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放抑制氧自由基及組織胺等有害物質(zhì)釋放 減輕自由基對組織的直接損害 增加紅細(xì)胞

10、內(nèi)增加紅細(xì)胞內(nèi)2,3二磷酸甘油二磷酸甘油(dpg)含量含量 提高紅細(xì)胞攜氧能力，改善缺血缺氧時的微循環(huán) 有利于紅細(xì)胞向周圍組織釋放氧 抗心律失常作用抗心律失常作用 使心肌細(xì)胞釋放atp增加(atp具有短暫而強(qiáng)力的迷走神經(jīng)興奮作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有終止室上性心動過速作用 穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善心肌傳導(dǎo)作用 改善心肌代謝改善心肌代謝 增強(qiáng)心肌收縮，改善心功能 新型的新型的3-kat(3-3-kat(3-酮烷酰輔酶酮烷酰輔酶a a硫解酶硫解酶) )抑制劑抑制劑通過抑制線粒體通過抑制線粒體3-kat,3-kat,可抑制脂肪酸可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高

11、心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生提高心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生 可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況可明顯改善缺血性心臟病的心肌存活情況 能增加心肌能量代謝，改善能增加心肌能量代謝，改善lveflvef和和nyhanyha功能分級功能分級 已被已被esc/acc/ahaesc/acc/aha指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物指南收錄為指南推薦的第一個代謝藥物部分抑制耗氧多的ffa氧化, 促進(jìn)葡萄糖氧化利用有限的氧產(chǎn)生更多atp, 增加心臟收縮功能減少缺血再灌注時細(xì)胞內(nèi)離子改變減少酸中毒，減少鈣離子過載增加細(xì)胞膜磷脂的合成ref:el banani, bernard m, baetz d, et al. cardio

12、vasc res. 2000;47:637-639.優(yōu)化線粒體能量代謝優(yōu)化線粒體能量代謝保護(hù)心肌細(xì)胞保護(hù)心肌細(xì)胞臨床相關(guān)研究臨床相關(guān)研究慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛sellier et al 1986sellier et al 1986dalla-volta et al 1990dalla-volta et al 1990detry et al (tems) 1994detry et al (tems) 1994michaelides et al 1997michaelides et al 1997trimpol,1997trimpol,1997胡大一等胡大一等 20002000ciapp

13、oni et al 2006 ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 lu et al 1998lu et al 1998 belardinelli et al 2001 belardinelli et al 2001 vitale 2004 vitale 2004朱文玲等朱文玲等20052005fragasso et al 2006fragasso et al 2006ptcaptcakober et al 1993kober et al 1993birand et al 1997birand et al 1997steg et al 2001steg et al

14、2001polonski et al 2002polonski et al 2002cabgcabgfebiani et al 1992febiani et al 1992vedrinne et al 1996vedrinne et al 1996tunerir et al 1999tunerir et al 1999iskesen et al 2006iskesen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病szwed et al szwed et al (trimpol i)(trimpol i)19991999fragasso et al 2003fragasso et al 20

15、03rosano et al 2003rosano et al 2003padial et al 2005padial et al 2005老年冠心病老年冠心病rosano et al 2003 rosano et al 2003 kolbel et al kolbel et al (tiger)(tiger) 2003 2003vitale et al 2004vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病di napoli et al 2005 di napoli et al 2005 el-kady et al 2005el-kady et al 2005雷諾嗪雷諾嗪：抗心絞

16、痛研究抗心絞痛研究 （erica study）ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bidn = 281placebon = 284history of cad* stable angina (3 angina episodes/week) amlodipine 10 mg/dayn = 5657 weeksprimary efficacy variable:angina frequency (weekly average)randomizeddouble-blindevaluation of ranolazi

17、ne in chronic angina*60% stenosis, previous mi, and/or stress-induced perfusion defectstone ph et al. j am coll cardiol. 2006;48:566-75.雷諾嗪：減少心絞痛和硝酸酯類用量placeboranolazine 1000 mg bidnitroglycerin useangina episodesp = 0.028p = 0.0140123456baselineweek 7baselineweek 7mean number per week stone ph et a

18、l. j am coll cardiol. 2006;48:566-75.ranolazineiv to po placebo matched iv/po long-term follow-uplong-term follow-up(median 348 days)(median 348 days)n = 6560morrow da et al. jama 2007; 297: 1775-83雷諾嗪雷諾嗪： 改善改善ua/nstemiua/nstemi患者預(yù)后的研究患者預(yù)后的研究fragakis n et al. am j cardiol. 2012 may 21. epub ahead of

19、 print雷諾嗪：抗房顫作用與胺碘酮聯(lián)用，增加房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率與胺碘酮聯(lián)用，增加房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率 l- l-卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細(xì)胞胞漿中堆積的卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，它能將心肌細(xì)胞胞漿中堆積的ffaffa轉(zhuǎn)入線粒體，促進(jìn)心肌由轉(zhuǎn)入線粒體，促進(jìn)心肌由chfchf時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心時的無氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代謝恢復(fù)正常。肌能量代謝恢復(fù)正常。 心肌代謝療法底物的調(diào)節(jié)促進(jìn)脂肪酸氧化： l-卡尼丁肉毒堿缺乏肉毒堿缺乏 脂肪酸脂肪酸-氧化障礙氧化障礙 游離脂肪酸增多能量產(chǎn)生障礙脂肪酸代謝產(chǎn)物堆積effect of l-carnitin

20、e on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. values are the means of 7 untreated control, 8 l-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 l-carnitine treated diabetic rat hearts. glucose oxidation rates were determined as described in me

21、thods. *p 0.05 v l-carnitine treated hearts.broderick 1995有氧氧化缺血再灌注左卡尼?。喝毖俟嘧p傷時增加葡萄左卡尼汀：缺血再灌注損傷時增加葡萄糖氧化的作用糖氧化的作用lupaschuk 1994灌注物質(zhì)灌注物質(zhì)糖酵解糖酵解 (nmol 3h- glucose/g dry wt- min)有氧氧化有氧氧化(nmol 14c- glucose/g dry wt- min)no addition (n=9)291 0.23158.4 21.4carnitine loaded4.63 0.46*454.1 85.3* significantl

22、y different from those in hearts perfused in the absence of fatdata are the mean s.e.m. of a number of hearts indicated in brackets. carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mm carnitine. glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 1

23、1 mm (2-3h/u-14c) glucose and 1.2 mm palmitate. glycolytic rates were determined by measuring co2 production.左卡尼?。焊纳菩募∪毖獣r糖代謝左卡尼?。焊纳菩募∪毖獣r糖代謝 糖 脂肪 蛋白質(zhì) （某些氨基酸）fdp、曲美他嗪 通過影響糖酵解通道間接產(chǎn)生atp供能30分鐘后，需氧+adp cr+atp pcr通過進(jìn)入細(xì)胞釋放高能磷酸鍵合成atp直接供能即刻起效，不須氧cpk左卡尼汀與左卡尼汀與pcr的差異：的差異：co2+h2o+atp三羧酸循環(huán)氧化磷酸化曲美他嗪曲美他嗪pcrpcr可穿透細(xì)胞

24、膜，進(jìn)行無氧供能可穿透細(xì)胞膜，進(jìn)行無氧供能 pcr是哺乳動物體內(nèi)主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中 pcr12000卡/mol atp7300卡/mol adp3800 卡/mol pcr是心臟內(nèi)可被迅速動用的能源儲備 在心肌細(xì)胞內(nèi)atp濃度是靠pcr的消耗來維持 當(dāng)心肌缺血時，早期少量atp減少發(fā)生在大量pcr減少之前，即先消耗pcr來維持atp濃度u 在線粒體膜發(fā)生磷酸肌酸穿梭；v 在細(xì)胞膜為鈉/鉀/鈣離子通道提供能量；w 在肌漿網(wǎng)為ca2+通道提供能量；x 在肌原纖維為肌動蛋白肌球蛋白絲的滑動提供能量，具有保護(hù)纖維抵抗心肌缺血性損傷的作用。磷酸肌酸：維持細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽水平磷酸肌

25、酸：維持細(xì)胞內(nèi)高能磷酸鹽水平促進(jìn)腺苷酸合成促進(jìn)腺苷酸合成在在adpadp（0.2mm0.2mm）存在時）存在時pcrpcr增加增加prppprpp合成酶活性合成酶活性10mm10mm的的pcrpcr可抑制可抑制5- 5- 核苷酸酶活性（依賴于核苷酸酶活性（依賴于phph） 抑制腺苷酸分解抑制腺苷酸分解 磷酸肌酸鈉分子與膜磷脂之間存在電荷反應(yīng)。在這一反應(yīng)中,pcr表現(xiàn)得象有陽性和陰性雙重極性的兩性離子, 分別和膜磷脂上相反的電荷起作用。 磷酸肌酸鈉分子通過電荷反應(yīng)粘附于膜磷脂 減少磷脂的流動性而穩(wěn)定細(xì)胞膜 穩(wěn)定了膜電位，減少了細(xì)胞內(nèi)酶的漏出及心律失常的發(fā)生磷脂酶 溶血磷脂 pcr通過支持ca2+

26、泵的功能和抑制無氧酵解，能夠減少ca2+及h+在胞漿內(nèi)的分布，從而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而維持膜的完整性（-）心肌缺血缺氧ca2+積蓄 無氧酵解供能 氧供應(yīng)不足 h+增加膜磷脂酶（-）（+）（+）膜磷脂降解 二、抑制膜磷脂的降解通過兩性離子作用粘附于膜磷脂，穩(wěn)定了細(xì)胞膜，減少過氧化損害。通過抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,從而減少了氧自由基生成。 磷酸肌酸鈉磷酸肌酸鈉1.61.6二磷酸果糖（二磷酸果糖（fdpfdp）能否供能能否供能可以，直接生成可以，直接生成atpatp可以，間接生成可以，間接生成atpatp供能效力供能效力1200012000卡卡/ /摩爾摩爾38003800卡卡/ /摩爾摩爾起效時間起效時間5-10min5-10min30min30min以上以