第二十一章移植免疫AA

1、上一頁上一頁 下一頁下一頁 第二十一章第二十一章 移植免疫移植免疫 教學要求：教學要求：1 1、掌握直接識別、間接識別、宿主抗移植物反應、移植物抗、掌握直接識別、間接識別、宿主抗移植物反應、移植物抗宿主反應的概念，以及直接、間接識別的比較和移植物抗宿主反應的概念，以及直接、間接識別的比較和移植物抗宿主反應的條件。宿主反應的條件。2 2、熟悉移植的分類及同種異基因移植排斥反應的機制、類型、熟悉移植的分類及同種異基因移植排斥反應的機制、類型和防治原則。和防治原則。3 3、了解移植免疫新進展。、了解移植免疫新進展。上一頁上一頁 下一頁下一頁 移植移植（transplantation):transpl

2、antation):指應用異體或者自體正常細胞、指應用異體或者自體正常細胞、組織、器官置換病變的或者功能缺損的細胞、組織、組織、器官置換病變的或者功能缺損的細胞、組織、器官，以維持和重建機體生理功能的治療方法。器官，以維持和重建機體生理功能的治療方法。n移植免疫（移植免疫（transplant immunity）： 指機體接受其他個體的細胞、組織或器官后，機指機體接受其他個體的細胞、組織或器官后，機體與移植物相互作用所產生的免疫應答。體與移植物相互作用所產生的免疫應答。 一、概述一、概述the nobel prize in physiology or medicine上一頁上一頁 下一頁下一頁

3、joseph e. murray 1/2 of the prize usa brigham and womens hospital boston, ma, usa b. 1919for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human diseasejoseph e. murray, e. donnall thomas 1990e. donnall thomas 1/2 of the prize usa fred hutchinson cancer research cen

4、ter seattle, wa, usa b. 1920墨里|托馬斯 首創(chuàng)人類腎移植術首創(chuàng)人類骨髓移植術上一頁上一頁 下一頁下一頁 移植分類移植分類 根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異，根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異，移植分為移植分為4種基本類型：種基本類型： 自體移植自體移植： 同系移植同系移植： 同種異基因移植或同種異型移植同種異基因移植或同種異型移植： 異種移植異種移植：上一頁上一頁 下一頁下一頁 第一節(jié)第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制同種異體器官移植排斥的機制 一、一、 介導同種移植排斥反應的抗原介導同種移植排斥反應的抗原1. 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原（mhc抗原）抗原）組

5、織相容性基因（組織相容性基因（mhcmhc）為多態(tài)性基因，其所編）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（碼的同種異型抗原（mhc抗原）誘導移植排斥抗原）誘導移植排斥反應。反應。次要組織相容性抗原（次要組織相容性抗原（mh抗原）抗原）性別相關的性別相關的mh抗原抗原常染色體編碼的常染色體編碼的mh抗原抗原其他參與排斥反應發(fā)生的抗原：其他參與排斥反應發(fā)生的抗原： abo血型抗原、組織特異性抗原血型抗原、組織特異性抗原上一頁上一頁 下一頁下一頁 第一節(jié)第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制同種異體器官移植排斥的機制 二、二、 t細胞識別同種抗原的機制細胞識別同種抗原的機制1. 直接識別直接識別 受者的同種

6、反應性受者的同種反應性t細胞直接識別供者細胞直接識別供者apc表面抗原肽表面抗原肽-供者的同種供者的同種mhc分子復合物。分子復合物。2. 間接識別間接識別 受者的同種反應性受者的同種反應性t細胞識別受者細胞識別受者apc表面表面抗原肽（供者）抗原肽（供者）-受者的同種受者的同種mhc分子復合物。分子復合物。上一頁上一頁 下一頁下一頁受受上一頁上一頁 下一頁下一頁上一頁上一頁 下一頁下一頁三、三、 移植排斥反應的效應機制移植排斥反應的效應機制 1. 針對移植物的細胞免疫應答效應：排斥反應中起針對移植物的細胞免疫應答效應：排斥反應中起關鍵作用，關鍵作用，cd4+th1是主要效應細胞。是主要效應細

7、胞。 2. 針對移植物的體液免疫應答效應：針對移植物的體液免疫應答效應： cd4+th2被活化后被活化后輔助輔助b細胞分化為漿細胞產生針對同種異型抗原的特異性細胞分化為漿細胞產生針對同種異型抗原的特異性抗體，在超急性排斥反應中發(fā)揮重要作用?？贵w，在超急性排斥反應中發(fā)揮重要作用。 3. 參與移植排斥反應的非特異性效應機制：固有免疫應參與移植排斥反應的非特異性效應機制：固有免疫應答的發(fā)生先于特異性免疫排斥反應。答的發(fā)生先于特異性免疫排斥反應。上一頁上一頁 下一頁下一頁 第二節(jié)第二節(jié) 移植排斥反應的類型移植排斥反應的類型 1、宿主抗移植物反應、宿主抗移植物反應（host versus graft r

8、eaction， hvgr） 1) 1) 超急性排斥反應超急性排斥反應 hyperacute rejectionhyperacute rejection2) 2) 急性排斥反應急性排斥反應 acute rejectionacute rejection3) 3) 慢性排斥反應慢性排斥反應 chronic rejection chronic rejection 2、移植物抗宿主反應、移植物抗宿主反應（graft versus host reaction，gvhr ）上一頁上一頁 下一頁下一頁上一頁上一頁 下一頁下一頁 二、移植物抗宿主反應二、移植物抗宿主反應 （graft verus host r

9、eation,gvhrgraft verus host reation,gvhr）n 移植物中存在的一定數(shù)量（供者）淋巴細胞，識別受者移植物中存在的一定數(shù)量（供者）淋巴細胞，識別受者的同種異型抗原誘發(fā)針對受者的排斥反應，稱為的同種異型抗原誘發(fā)針對受者的排斥反應，稱為移植物抗宿移植物抗宿主反應主反應 (gvhr)。ngvhr主要見于骨髓移植主要見于骨髓移植后，也見于胸腺、小腸和肝移植以后，也見于胸腺、小腸和肝移植以及免疫缺陷個體接受大量輸血時。及免疫缺陷個體接受大量輸血時。ngvhr的發(fā)生條件：的發(fā)生條件： 移植物中含一定數(shù)量成熟淋巴細胞，尤其是成熟移植物中含一定數(shù)量成熟淋巴細胞，尤其是成熟t細

10、胞。細胞。 宿主的免疫功能狀態(tài)低下（被抑制或免疫缺陷）。宿主的免疫功能狀態(tài)低下（被抑制或免疫缺陷）。 供、受者間組織相容性差。供、受者間組織相容性差。上一頁上一頁 下一頁下一頁 移植物抗宿主病移植物抗宿主病ngvhr可損傷宿主組織和器官，引起可損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病移植物抗宿主病(graft versus host disease，gvhd)。n急性急性gvhd主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細胞主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴重者皮膚和腸壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴重者皮膚和腸黏膜剝落，導致死亡。黏膜剝落，導致死亡。

11、n慢性慢性gvhd引起一個或多個器官纖維化和萎縮，導致器官引起一個或多個器官纖維化和萎縮，導致器官功能進行性喪失。功能進行性喪失。n 為確保骨髓移植術成功，術前須進行嚴格的為確保骨髓移植術成功，術前須進行嚴格的hla配型，配型，或預先清除供者骨髓中成熟或預先清除供者骨髓中成熟t細胞。細胞。上一頁上一頁 下一頁下一頁 第三節(jié)第三節(jié) 植排斥反應防治原則植排斥反應防治原則（熟悉）（熟悉） n 防治同種異型移植排斥反應的基本原則防治同種異型移植排斥反應的基本原則: :n 供者與受者間供者與受者間hla盡可能相符，以降低移植物組織盡可能相符，以降低移植物組織 抗原的免疫原性；抗原的免疫原性；n 非特異性

12、抑制受者的免疫應答；非特異性抑制受者的免疫應答；n 誘導受者對移植物的特異性免疫耐受。誘導受者對移植物的特異性免疫耐受。上一頁上一頁 下一頁下一頁（一）選擇合適的供者（一）選擇合適的供者 1) 1)血型檢測：血型檢測： 2)2)檢測預存抗體檢測預存抗體( (抗抗hlahla抗體抗體) ) 術前取受者血清與供者淋巴細胞進行交叉細胞毒試驗，檢術前取受者血清與供者淋巴細胞進行交叉細胞毒試驗，檢測受者體內是否預先存在抗供者淋巴細胞的抗體。測受者體內是否預先存在抗供者淋巴細胞的抗體。 3)hla 3)hla分型分型 4) 4) 交叉配型交叉配型 盡可能選擇與受者盡可能選擇與受者hla型別相近的供者。各型

13、別相近的供者。各hla基因座基因座在誘導排斥反應中的重要性依此為在誘導排斥反應中的重要性依此為hla-dr（dq）、）、hla-b和和hla-a。上一頁上一頁 下一頁下一頁(二二)移植物和受者的預處理移植物和受者的預處理 移植物預處理受者的預處理清除過客白細胞清除過客白細胞血漿置換血漿置換受者脾切除受者脾切除免疫抑制療法免疫抑制療法上一頁上一頁 下一頁下一頁（三）免疫抑制治療（三）免疫抑制治療1) 免疫抑制藥物：抗增殖藥物（硫唑嘌呤、霉酚酸免疫抑制藥物：抗增殖藥物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴細胞制劑（酯），抗淋巴細胞制劑（als、alg、atg），抗），抗t細細胞單抗（抗胞單抗（抗cd3、c

14、d4、cd8單抗），抗細胞因子單抗單抗），抗細胞因子單抗（il-2ra）。）。 2) 清除預存抗體：清除預存抗體： 血漿置換血漿置換 3) 其他其他免疫抑制療法：免疫抑制療法： 全身、局部照射全身、局部照射上一頁上一頁 下一頁下一頁（四）移植后的免疫監(jiān)測（四）移植后的免疫監(jiān)測n1 淋巴細胞亞群比例及功能淋巴細胞亞群比例及功能n2 免疫分子水平的測定免疫分子水平的測定非特異性免疫監(jiān)測指標：非特異性免疫監(jiān)測指標：t細胞計數(shù)、自身淋巴細胞轉化細胞計數(shù)、自身淋巴細胞轉化 cd4+/cd8+比值、比值、sil-2r特異性免疫監(jiān)測指標：特異性免疫監(jiān)測指標： ctl、adcc、微細穿刺病理活檢、微細穿刺病理

15、活檢 上一頁上一頁 下一頁下一頁第四節(jié)第四節(jié) 器官移植相關的免疫學問題器官移植相關的免疫學問題（一）誘導同種移植耐受（一）誘導同種移植耐受1 封閉同種反應性封閉同種反應性tcr2 阻斷共刺激信號阻斷共刺激信號3 供者特異性輸血（供者特異性輸血（dst）4 過繼輸入過繼輸入treg5 過繼輸入未成熟過繼輸入未成熟dcs6 定向定向th細胞的分化細胞的分化7 阻斷效應細胞向移植物局部浸潤阻斷效應細胞向移植物局部浸潤上一頁上一頁 下一頁下一頁第四節(jié)第四節(jié) 器官移植相關的免疫學問題器官移植相關的免疫學問題（二）（二） 排斥反應的特殊情況排斥反應的特殊情況 缺少血管、淋巴管缺少血管、淋巴管 屏障屏障 免

16、疫原性弱免疫原性弱 組織細胞表達組織細胞表達faslfasl免疫豁免區(qū)免疫豁免區(qū)上一頁上一頁 下一頁下一頁 器官移植相關的新進展器官移植相關的新進展3. 異種移植的實驗研究異種移植的實驗研究受精卵dna表達人cd46、cd55和cd59等敲除a-1,3半乳糖苷轉移酶基因4. 造血干細胞移植造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation)上一頁上一頁 下一頁下一頁移植免疫學相關的其他領域移植免疫學相關的其他領域組織工程組織工程 學學在在波士頓波士頓麻省大學醫(yī)院，麻省大學醫(yī)院，由由 jpvacanti首先創(chuàng)制了首先創(chuàng)制了應用組織工程技術生產的軟骨細胞

17、系。應用組織工程技術生產的軟骨細胞系。中國青年學者中國青年學者曹誼林曹誼林博士博士在在 v acanti的實驗室中，的實驗室中，于于1996年在世界上第一個成功地年在世界上第一個成功地在裸鼠身上培養(yǎng)制成了人形耳廓軟骨支架。在裸鼠身上培養(yǎng)制成了人形耳廓軟骨支架。上一頁上一頁 下一頁下一頁5 再再 生生 醫(yī)醫(yī) 學學n 供器官嚴重不足又催生了再生醫(yī)學。供器官嚴重不足又催生了再生醫(yī)學。再生醫(yī)學，是指再生醫(yī)學，是指利用生物學及工程學的理論方法，促進機體自我修復與再利用生物學及工程學的理論方法，促進機體自我修復與再生，或構建新的組織與器官，以修復、再生和替代受損的生，或構建新的組織與器官，以修復、再生和替

18、代受損的組織和器官的醫(yī)學技術，為組織與器官損傷提供了全新的組織和器官的醫(yī)學技術，為組織與器官損傷提供了全新的治療方法。治療方法。 n 目前目前已有多種人工皮膚產品應用于臨床治療，組織工已有多種人工皮膚產品應用于臨床治療，組織工程骨和軟骨在國內已初步應用到臨床，人工器官的實驗研程骨和軟骨在國內已初步應用到臨床，人工器官的實驗研究一擴展到人工肝、小腸、心臟瓣膜、氣管、食管等。究一擴展到人工肝、小腸、心臟瓣膜、氣管、食管等。上一頁上一頁 下一頁下一頁n6誘導特異性免疫耐受誘導特異性免疫耐受 誘導特異性免疫耐受，可阻止感染的發(fā)生以及腫瘤的誘導特異性免疫耐受，可阻止感染的發(fā)生以及腫瘤的復發(fā)、新發(fā)，是目前移植界研究熱點。但其難點就是尋找復發(fā)、新發(fā)，是目前移植界研