第二十一章移植免疫AA

1、上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 第二十一章第二十一章 移植免疫移植免疫 教學(xué)要求：教學(xué)要求：1 1、掌握直接識(shí)別、間接識(shí)別、宿主抗移植物反應(yīng)、移植物抗、掌握直接識(shí)別、間接識(shí)別、宿主抗移植物反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)的概念，以及直接、間接識(shí)別的比較和移植物抗宿主反應(yīng)的概念，以及直接、間接識(shí)別的比較和移植物抗宿主反應(yīng)的條件。宿主反應(yīng)的條件。2 2、熟悉移植的分類及同種異基因移植排斥反應(yīng)的機(jī)制、類型、熟悉移植的分類及同種異基因移植排斥反應(yīng)的機(jī)制、類型和防治原則。和防治原則。3 3、了解移植免疫新進(jìn)展。、了解移植免疫新進(jìn)展。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 移植移植（transplantation):transpl

2、antation):指應(yīng)用異體或者自體正常細(xì)胞、指應(yīng)用異體或者自體正常細(xì)胞、組織、器官置換病變的或者功能缺損的細(xì)胞、組織、組織、器官置換病變的或者功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能的治療方法。器官，以維持和重建機(jī)體生理功能的治療方法。n移植免疫（移植免疫（transplant immunity）： 指機(jī)體接受其他個(gè)體的細(xì)胞、組織或器官后，機(jī)指機(jī)體接受其他個(gè)體的細(xì)胞、組織或器官后，機(jī)體與移植物相互作用所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。體與移植物相互作用所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。 一、概述一、概述the nobel prize in physiology or medicine上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)

3、joseph e. murray 1/2 of the prize usa brigham and womens hospital boston, ma, usa b. 1919for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human diseasejoseph e. murray, e. donnall thomas 1990e. donnall thomas 1/2 of the prize usa fred hutchinson cancer research cen

4、ter seattle, wa, usa b. 1920墨里|托馬斯 首創(chuàng)人類腎移植術(shù)首創(chuàng)人類骨髓移植術(shù)上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 移植分類移植分類 根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異，根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異，移植分為移植分為4種基本類型：種基本類型： 自體移植自體移植： 同系移植同系移植： 同種異基因移植或同種異型移植同種異基因移植或同種異型移植： 異種移植異種移植：上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 第一節(jié)第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制同種異體器官移植排斥的機(jī)制 一、一、 介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原1. 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原（mhc抗原）抗原）組

5、織相容性基因（組織相容性基因（mhcmhc）為多態(tài)性基因，其所編）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（碼的同種異型抗原（mhc抗原）誘導(dǎo)移植排斥抗原）誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。反應(yīng)。次要組織相容性抗原（次要組織相容性抗原（mh抗原）抗原）性別相關(guān)的性別相關(guān)的mh抗原抗原常染色體編碼的常染色體編碼的mh抗原抗原其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原：其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原： abo血型抗原、組織特異性抗原血型抗原、組織特異性抗原上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 第一節(jié)第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制同種異體器官移植排斥的機(jī)制 二、二、 t細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制細(xì)胞識(shí)別同種抗原的機(jī)制1. 直接識(shí)別直接識(shí)別 受者的同種

6、反應(yīng)性受者的同種反應(yīng)性t細(xì)胞直接識(shí)別供者細(xì)胞直接識(shí)別供者apc表面抗原肽表面抗原肽-供者的同種供者的同種mhc分子復(fù)合物。分子復(fù)合物。2. 間接識(shí)別間接識(shí)別 受者的同種反應(yīng)性受者的同種反應(yīng)性t細(xì)胞識(shí)別受者細(xì)胞識(shí)別受者apc表面表面抗原肽（供者）抗原肽（供者）-受者的同種受者的同種mhc分子復(fù)合物。分子復(fù)合物。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)受受上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)三、三、 移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制 1. 針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)：排斥反應(yīng)中起針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)：排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，關(guān)鍵作用，cd4+th1是主要效應(yīng)細(xì)胞。是主要效應(yīng)細(xì)

7、胞。 2. 針對(duì)移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)：針對(duì)移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)： cd4+th2被活化后被活化后輔助輔助b細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)同種異型抗原的特異性細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)同種異型抗原的特異性抗體，在超急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用?？贵w，在超急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。 3. 參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制：固有免疫應(yīng)參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制：固有免疫應(yīng)答的發(fā)生先于特異性免疫排斥反應(yīng)。答的發(fā)生先于特異性免疫排斥反應(yīng)。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 第二節(jié)第二節(jié) 移植排斥反應(yīng)的類型移植排斥反應(yīng)的類型 1、宿主抗移植物反應(yīng)、宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft r

8、eaction， hvgr） 1) 1) 超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng) hyperacute rejectionhyperacute rejection2) 2) 急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng) acute rejectionacute rejection3) 3) 慢性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng) chronic rejection chronic rejection 2、移植物抗宿主反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction，gvhr ）上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 二、移植物抗宿主反應(yīng)二、移植物抗宿主反應(yīng) （graft verus host r

9、eation,gvhrgraft verus host reation,gvhr）n 移植物中存在的一定數(shù)量（供者）淋巴細(xì)胞，識(shí)別受者移植物中存在的一定數(shù)量（供者）淋巴細(xì)胞，識(shí)別受者的同種異型抗原誘發(fā)針對(duì)受者的排斥反應(yīng)，稱為的同種異型抗原誘發(fā)針對(duì)受者的排斥反應(yīng)，稱為移植物抗宿移植物抗宿主反應(yīng)主反應(yīng) (gvhr)。ngvhr主要見于骨髓移植主要見于骨髓移植后，也見于胸腺、小腸和肝移植以后，也見于胸腺、小腸和肝移植以及免疫缺陷個(gè)體接受大量輸血時(shí)。及免疫缺陷個(gè)體接受大量輸血時(shí)。ngvhr的發(fā)生條件：的發(fā)生條件： 移植物中含一定數(shù)量成熟淋巴細(xì)胞，尤其是成熟移植物中含一定數(shù)量成熟淋巴細(xì)胞，尤其是成熟t細(xì)

10、胞。細(xì)胞。 宿主的免疫功能狀態(tài)低下（被抑制或免疫缺陷）。宿主的免疫功能狀態(tài)低下（被抑制或免疫缺陷）。 供、受者間組織相容性差。供、受者間組織相容性差。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 移植物抗宿主病移植物抗宿主病ngvhr可損傷宿主組織和器官，引起可損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病移植物抗宿主病(graft versus host disease，gvhd)。n急性急性gvhd主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細(xì)胞主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸黏膜剝落，導(dǎo)致死亡。黏膜剝落，導(dǎo)致死亡。

11、n慢性慢性gvhd引起一個(gè)或多個(gè)器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官引起一個(gè)或多個(gè)器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性喪失。功能進(jìn)行性喪失。n 為確保骨髓移植術(shù)成功，術(shù)前須進(jìn)行嚴(yán)格的為確保骨髓移植術(shù)成功，術(shù)前須進(jìn)行嚴(yán)格的hla配型，配型，或預(yù)先清除供者骨髓中成熟或預(yù)先清除供者骨髓中成熟t細(xì)胞。細(xì)胞。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 第三節(jié)第三節(jié) 植排斥反應(yīng)防治原則植排斥反應(yīng)防治原則（熟悉）（熟悉） n 防治同種異型移植排斥反應(yīng)的基本原則防治同種異型移植排斥反應(yīng)的基本原則: :n 供者與受者間供者與受者間hla盡可能相符，以降低移植物組織盡可能相符，以降低移植物組織 抗原的免疫原性；抗原的免疫原性；n 非特異性

12、抑制受者的免疫應(yīng)答；非特異性抑制受者的免疫應(yīng)答；n 誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的特異性免疫耐受。誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的特異性免疫耐受。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)（一）選擇合適的供者（一）選擇合適的供者 1) 1)血型檢測(cè)：血型檢測(cè)： 2)2)檢測(cè)預(yù)存抗體檢測(cè)預(yù)存抗體( (抗抗hlahla抗體抗體) ) 術(shù)前取受者血清與供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行交叉細(xì)胞毒試驗(yàn)，檢術(shù)前取受者血清與供者淋巴細(xì)胞進(jìn)行交叉細(xì)胞毒試驗(yàn)，檢測(cè)受者體內(nèi)是否預(yù)先存在抗供者淋巴細(xì)胞的抗體。測(cè)受者體內(nèi)是否預(yù)先存在抗供者淋巴細(xì)胞的抗體。 3)hla 3)hla分型分型 4) 4) 交叉配型交叉配型 盡可能選擇與受者盡可能選擇與受者h(yuǎn)la型別相近的供者。各型

13、別相近的供者。各hla基因座基因座在誘導(dǎo)排斥反應(yīng)中的重要性依此為在誘導(dǎo)排斥反應(yīng)中的重要性依此為hla-dr（dq）、）、hla-b和和hla-a。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)(二二)移植物和受者的預(yù)處理移植物和受者的預(yù)處理 移植物預(yù)處理受者的預(yù)處理清除過客白細(xì)胞清除過客白細(xì)胞血漿置換血漿置換受者脾切除受者脾切除免疫抑制療法免疫抑制療法上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)（三）免疫抑制治療（三）免疫抑制治療1) 免疫抑制藥物：抗增殖藥物（硫唑嘌呤、霉酚酸免疫抑制藥物：抗增殖藥物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴細(xì)胞制劑（酯），抗淋巴細(xì)胞制劑（als、alg、atg），抗），抗t細(xì)細(xì)胞單抗（抗胞單抗（抗cd3、c

14、d4、cd8單抗），抗細(xì)胞因子單抗單抗），抗細(xì)胞因子單抗（il-2ra）。）。 2) 清除預(yù)存抗體：清除預(yù)存抗體： 血漿置換血漿置換 3) 其他其他免疫抑制療法：免疫抑制療法： 全身、局部照射全身、局部照射上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)（四）移植后的免疫監(jiān)測(cè)（四）移植后的免疫監(jiān)測(cè)n1 淋巴細(xì)胞亞群比例及功能淋巴細(xì)胞亞群比例及功能n2 免疫分子水平的測(cè)定免疫分子水平的測(cè)定非特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：非特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：t細(xì)胞計(jì)數(shù)、自身淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞計(jì)數(shù)、自身淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化 cd4+/cd8+比值、比值、sil-2r特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)： ctl、adcc、微細(xì)穿刺病理活檢、微細(xì)穿刺病理

15、活檢 上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)第四節(jié)第四節(jié) 器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題（一）誘導(dǎo)同種移植耐受（一）誘導(dǎo)同種移植耐受1 封閉同種反應(yīng)性封閉同種反應(yīng)性tcr2 阻斷共刺激信號(hào)阻斷共刺激信號(hào)3 供者特異性輸血（供者特異性輸血（dst）4 過繼輸入過繼輸入treg5 過繼輸入未成熟過繼輸入未成熟dcs6 定向定向th細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化7 阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)第四節(jié)第四節(jié) 器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題（二）（二） 排斥反應(yīng)的特殊情況排斥反應(yīng)的特殊情況 缺少血管、淋巴管缺少血管、淋巴管 屏障屏障 免

16、疫原性弱免疫原性弱 組織細(xì)胞表達(dá)組織細(xì)胞表達(dá)faslfasl免疫豁免區(qū)免疫豁免區(qū)上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè) 器官移植相關(guān)的新進(jìn)展器官移植相關(guān)的新進(jìn)展3. 異種移植的實(shí)驗(yàn)研究異種移植的實(shí)驗(yàn)研究受精卵dna表達(dá)人cd46、cd55和cd59等敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因4. 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation)上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域組織工程組織工程 學(xué)學(xué)在在波士頓波士頓麻省大學(xué)醫(yī)院，麻省大學(xué)醫(yī)院，由由 jpvacanti首先創(chuàng)制了首先創(chuàng)制了應(yīng)用組織工程技術(shù)生產(chǎn)的軟骨細(xì)胞

17、系。應(yīng)用組織工程技術(shù)生產(chǎn)的軟骨細(xì)胞系。中國(guó)青年學(xué)者中國(guó)青年學(xué)者曹誼林曹誼林博士博士在在 v acanti的實(shí)驗(yàn)室中，的實(shí)驗(yàn)室中，于于1996年在世界上第一個(gè)成功地年在世界上第一個(gè)成功地在裸鼠身上培養(yǎng)制成了人形耳廓軟骨支架。在裸鼠身上培養(yǎng)制成了人形耳廓軟骨支架。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)5 再再 生生 醫(yī)醫(yī) 學(xué)學(xué)n 供器官嚴(yán)重不足又催生了再生醫(yī)學(xué)。供器官嚴(yán)重不足又催生了再生醫(yī)學(xué)。再生醫(yī)學(xué)，是指再生醫(yī)學(xué)，是指利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生，或構(gòu)建新的組織與器官，以修復(fù)、再生和替代受損的生，或構(gòu)建新的組織與器官，以修復(fù)、再生和替

18、代受損的組織和器官的醫(yī)學(xué)技術(shù)，為組織與器官損傷提供了全新的組織和器官的醫(yī)學(xué)技術(shù)，為組織與器官損傷提供了全新的治療方法。治療方法。 n 目前目前已有多種人工皮膚產(chǎn)品應(yīng)用于臨床治療，組織工已有多種人工皮膚產(chǎn)品應(yīng)用于臨床治療，組織工程骨和軟骨在國(guó)內(nèi)已初步應(yīng)用到臨床，人工器官的實(shí)驗(yàn)研程骨和軟骨在國(guó)內(nèi)已初步應(yīng)用到臨床，人工器官的實(shí)驗(yàn)研究一擴(kuò)展到人工肝、小腸、心臟瓣膜、氣管、食管等。究一擴(kuò)展到人工肝、小腸、心臟瓣膜、氣管、食管等。上一頁(yè)上一頁(yè) 下一頁(yè)下一頁(yè)n6誘導(dǎo)特異性免疫耐受誘導(dǎo)特異性免疫耐受 誘導(dǎo)特異性免疫耐受，可阻止感染的發(fā)生以及腫瘤的誘導(dǎo)特異性免疫耐受，可阻止感染的發(fā)生以及腫瘤的復(fù)發(fā)、新發(fā)，是目前移植界研究熱點(diǎn)。但其難點(diǎn)就是尋找復(fù)發(fā)、新發(fā)，是目前移植界研