促動(dòng)力藥PPT課件

1、1簡(jiǎn)介 促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物 用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病 如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等 大都是常見病 第1頁/共58頁2主要藥物 Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑） 多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑） Cisapride（通過乙酰膽堿起作用） 以及抗生素類的紅霉素等 第2頁/共58頁3學(xué)習(xí)內(nèi)容 西沙必利（Cisapride） Metoclopramine Domperidone 后兩個(gè)藥也作為止吐藥使用第3頁/共58頁4第4頁/共58頁（prokinetics) 第5頁/共58頁（prokinetics)第6

2、頁/共58頁7甲氧氯普胺 Metoclopramide 胃復(fù)安，滅吐靈 苯甲酰胺的衍生物 NHNOH2NClO第7頁/共58頁8結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺NHNOH2NClO第8頁/共58頁9結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（Procainamide）類似 苯甲酰胺的類似物 但無局部麻醉和抗心率失常的活性NHNOH2NNHNOH2NClO第9頁/共58頁10合成路線Me2COCl2OONHOOOONHClOOH2NNNHNONHClOOH2ONHNOH2NClO,K2CO3(CH3)2SO4 EtOHH2SO4, MeOHAc2O,OHOH2NOH

3、OOH2NOHOONHOHO,第10頁/共58頁11鑒別 本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失 可發(fā)生重氮化反應(yīng)，用于鑒定 用亞硝酸鈉液永停滴定法測(cè)定含量NHNOH2NClO第11頁/共58頁12臨床應(yīng)用 中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑 具有促動(dòng)力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對(duì)非潰瘍性消化不良亦有效 對(duì)反流病效果不佳 第12頁/共58頁13可作止吐藥 大劑量時(shí)用作止吐藥 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布 大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實(shí)際起著5-HT3受體拮抗劑的作用 第13頁/共58頁14不良反應(yīng) 本品有中樞神經(jīng)

4、系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀） 常見嗜睡和倦怠 第14頁/共58頁15第15頁/共58頁（prokinetics) 第16頁/共58頁（prokinetics) 第17頁/共58頁（prokinetics)第18頁/共58頁19光學(xué)活性 哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性 有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體 藥用其順式的兩個(gè)外消旋體34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO34NClH2NONHOOFO第19頁/共58頁20發(fā)現(xiàn) Cisapride是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的 Metoclopramine是多巴胺D2受

5、體的拮抗劑 具有中樞錐體外系的副作用 NHNOH2NClO第20頁/共58頁21結(jié)構(gòu)改造 考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對(duì)Metoclopramine的側(cè)鏈進(jìn)行替換。NHNOH2NClONOH第21頁/共58頁22大量合成 得到一個(gè)新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后 利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物NLORClH2NONHONOOOH第22頁/共58頁23初步的藥理實(shí)驗(yàn) 隨后進(jìn)行了初步的藥理實(shí)驗(yàn) 經(jīng)多巴胺D2

6、受體，S2受體，a1受體的結(jié)合試驗(yàn)，coaxial刺激試驗(yàn)，胃里的多巴胺拮抗試驗(yàn)以及對(duì)阿樸嗎啡（致吐藥）的拮抗試驗(yàn)后 其中幾個(gè)化合物均具有較好的抗吐和促胃動(dòng)力作用，且不拮抗多巴胺受體 第23頁/共58頁24構(gòu)效關(guān)系研究 可望得到無錐體外系副作用的該類藥物 初步的構(gòu)效關(guān)系研究 從中選擇了Cisapride（L= （4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基） 和另一個(gè)化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動(dòng)力藥物進(jìn)行開發(fā)第24頁/共58頁25Cisapride 最終得到了“優(yōu)秀的”促動(dòng)力藥Cisapride NHNOH2NClONClH2NONHOOFO第25頁/共58頁26合成H2

7、NNOOOClH2NOOOH+HClH2NONONHOKOHHClH2NONONOOFHClH2NONONOOOClOFPOCl3第26頁/共58頁27鑒別 含氟原子 可在熔融后用茜素和硝酸氧鋯進(jìn)行鑒別 試液： 黃色； 空白： 紅色OOOHOHNOOHOHO+ZrO(NO3)3第27頁/共58頁28代謝 在胃腸道被迅速吸收 在肝臟里發(fā)生首過效應(yīng) 代謝產(chǎn)物： 去烴基和氧化 NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烴基西沙必利羥基西沙必利第28頁/共58頁29消除 百分之九十以上的劑量以代謝形式從尿和糞便中近等量排出 t1/2 = 7-10 hrsNHOClH2NONHONOOFH

8、OClH2NONHO去烴基西沙必利羥基西沙必利第29頁/共58頁30作用機(jī)制 Cisapride不激活乙酰膽堿受體 不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同） 不通過作用于目前人們熟知的受體作用 多巴胺D2受體 a-、b-腎上腺素能受體 5-HT2受體 組胺H1和H2受體 阿片受體等第30頁/共58頁31作用機(jī)制 在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機(jī)理 新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用 第31頁/共58頁32作用特點(diǎn) Cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促

9、進(jìn)食管、胃、腸道的運(yùn)動(dòng)。 但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強(qiáng)，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。第32頁/共58頁33臨床應(yīng)用 Cisapride對(duì)絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對(duì)反流病有效 廣泛地用于各種以胃腸動(dòng)力障礙為特征的疾病34NClH2NONHOOFO第33頁/共58頁。（prokinetics)第34頁/共58頁35警告 在服用其它藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了QT延長(zhǎng)和（或）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的個(gè)別病例第35頁/共58頁36同類藥物 在化學(xué)上以取代的苯甲酰胺為結(jié)構(gòu)特征 均為多巴胺受體拮抗劑 大都作為止吐藥使用 NClH2N

10、ONHONHNOH2NBrO西尼必利CinitaprideNO2NH2NONHO氯波必利Clebopride溴必利Bromopride第36頁/共58頁（prokinetics) 鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動(dòng)力藥。具有多巴胺D 受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對(duì)D 受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時(shí)通過對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。第37頁/共58頁（prokinetics)第38頁/共58頁（prokinetics)第39頁/共58頁40輝煌的記錄 作為促動(dòng)力藥，西沙比利取得很大的成功。 到1995年

11、，該品已載入英國藥典和歐洲藥典 在世界上主要的國家都已上市 在1997年，該品在世界最暢銷的500 名處方藥中，排名25位 銷售額為10.4億美元 第40頁/共58頁41不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長(zhǎng)QT間隔 可導(dǎo)致罕見的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報(bào)導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386例，其中125例死亡 第41頁/共58頁42取銷該藥品的上市許可 2000年美國和英國的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可 待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查 我國也把該品限制在醫(yī)院使用 34NClH2NONHOOFO第42

12、頁/共58頁43啟示 本品從上市到部份國家取銷該藥品的上市許可，表明新藥上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)對(duì)保證藥品的安全性是不可缺少的 第43頁/共58頁44新的“必利”促動(dòng)力藥 Itopride在30倍西沙比利劑量不導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和室性心律失常，代謝不依賴P450 Mosapride無導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性行動(dòng)過速的電生理特征OOONHONClH2NONHONOF依托必利依托必利莫沙必利莫沙必利第44頁/共58頁45第45頁/共58頁（prokinetics) 第46頁/共58頁（prokinetics)第47頁/共58頁48多潘立酮 Domperidone 嗎丁啉 MotiliumNHNNHNNOOCl

13、第48頁/共58頁49結(jié)構(gòu)和化學(xué)名 5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基-4-哌啶-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮NHNNHNNOOCl15第49頁/共58頁50結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 苯并咪唑的衍生物NHNNHNNOOCl15第50頁/共58頁51作用特點(diǎn) 較強(qiáng)的外周性多巴胺D2受體拮抗劑 可促進(jìn)上胃腸道的蠕動(dòng)，使張力恢復(fù)正常，促進(jìn)胃排空 增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門的收縮 也能增強(qiáng)食道的蠕動(dòng)和食道下端擴(kuò)約肌的張力 對(duì)小腸和結(jié)腸平滑肌無明顯作用 第51頁/共58頁52與甲氧氯普胺比較 本品的極性較大，不能透過血腦屏障 較少M(fèi)etoclopramine的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀） 止吐活性較Metoclopramine小 NHNNHNNOOCl第52頁/共58頁