固體分散體制備技術-姜同英

1、姜同英姜同英 沈陽藥科大學沈陽藥科大學第十六章：制劑新技術第十六章：制劑新技術第一節(jié)：固體分散體制備技術第一節(jié)：固體分散體制備技術主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、概述一、概述二、固體分散體載體材料二、固體分散體載體材料三、固體分散體的類型三、固體分散體的類型四、固體分散體的制備方法四、固體分散體的制備方法五、固體分散體的速釋緩釋原理五、固體分散體的速釋緩釋原理六、固體分散體的驗證六、固體分散體的驗證七、小結七、小結2/31BCSBCS溶解性溶解性透過性透過性I I高高高高IIII低低高高IIIIII高高低低IVIV低低低低Gordon L. Amidon, Ph.D.Charles R. Walgreen

2、 Jr. Professor of Pharmacy and Professor of Pharmaceutical Sciences M.A., Mathematics, University of Michigan Ph.D., Pharmaceutical Chemistry, University of Michigan BiopharmaceuticsClassification System生物藥劑學分類系統(tǒng)3/31溶解障礙透膜障礙小腸上皮細胞難溶性藥物BCS IIBCS IV 在篩選出的創(chuàng)新藥物中，其中大約在篩選出的創(chuàng)新藥物中，其中大約40%40%的化合的化合物是水難溶性藥物。物

3、是水難溶性藥物。4/31 提高提高BCS IIBCS II類難溶性藥物的口服吸收方法類難溶性藥物的口服吸收方法5/31 什么是固體分散體？什么是固體分散體？ 固體分散體（固體分散體（solid dispersionsolid dispersion、SDSD）系指藥）系指藥物以物以分子分子、膠體膠體、微晶微晶或或無定形無定形等狀態(tài)高度分散在等狀態(tài)高度分散在某一固體載體材料中所形成的分散體系。某一固體載體材料中所形成的分散體系。 一、概述一、概述6/311 改變釋藥速度或控制釋藥p增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率 速釋制劑速釋制劑；p 延緩或控制藥物釋放 緩釋制劑；緩釋制劑；p 控制藥物于小腸釋放

4、 腸溶制劑；腸溶制劑；p 降低藥物毒副作用 例：將具有光敏毒性的二氟尼柳制成二氟尼柳- Eudragit RS100固體分散體，大大降低了藥物對細胞膜的光敏毒性。2 2 利用載體的包蔽作用，增加穩(wěn)定性利用載體的包蔽作用，增加穩(wěn)定性- -可延緩藥物的水解和可延緩藥物的水解和氧化；氧化；3 3 掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；4 4 使液體藥物固體化等。使液體藥物固體化等。 固體分散體制備技術的優(yōu)勢：固體分散體制備技術的優(yōu)勢：7/311 1 藥物的物理穩(wěn)定性差藥物的物理穩(wěn)定性差-分散狀態(tài)分散狀態(tài)穩(wěn)定性穩(wěn)定性；2 2 儲存溫度過高，濕度過大、久貯等都會使分散體系儲存溫度過高，

5、濕度過大、久貯等都會使分散體系的溶出率降低，產(chǎn)生的溶出率降低，產(chǎn)生老化現(xiàn)象老化現(xiàn)象。3 3 工業(yè)化生產(chǎn)困難。加熱，冷卻，吸潮，粘軟等工藝工業(yè)化生產(chǎn)困難。加熱，冷卻，吸潮，粘軟等工藝問題問題劣勢劣勢 固體分散體制備技術的劣勢：固體分散體制備技術的劣勢：8/31 固體分散體上市產(chǎn)品：固體分散體上市產(chǎn)品： 目前國內(nèi)利用固體分散體制備技術生產(chǎn)且已上市目前國內(nèi)利用固體分散體制備技術生產(chǎn)且已上市的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復方炔諾孕酮丸、尼群地平片的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復方炔諾孕酮丸、尼群地平片等。等。9/31，可以根據(jù)需要進一步制成膠囊劑、，可以根據(jù)需要進一步制成膠囊劑、片劑、軟膏劑、栓劑以及注射劑等。片劑、軟膏

6、劑、栓劑以及注射劑等。 二、常用載體材料二、常用載體材料 固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特性。載體材料的特性。 水溶性水溶性載體材料載體材料 難溶性難溶性載體材料載體材料 腸溶性腸溶性載體材料載體材料10/31載體材料載體材料 使用水溶性載體材使用水溶性載體材料，可制備高效料，可制備高效、速效的制劑。、速效的制劑。 1) 1) 聚乙二醇類聚乙二醇類(PEG)(PEG) 2) 2) 聚維酮類聚維酮類(PVP)(PVP) 3) 3) 表面活性劑類表面活性劑類 4 4）環(huán)糊精類）環(huán)糊精類 5) 5) 有機酸類有機酸類 6) 6) 糖類與

7、醇類糖類與醇類 7) 7) 纖維素類纖維素類載體材料載體材料 使用難溶性載體使用難溶性載體材料，可制備具材料，可制備具有緩釋特性制劑有緩釋特性制劑。 1) 1) 乙基纖維素乙基纖維素(EC)(EC) 2) 2) 脂質(zhì)類脂質(zhì)類 3 3）聚丙烯酸樹脂類）聚丙烯酸樹脂類 4) 4) 無機材料無機材料載體材料載體材料 使用腸溶性載體使用腸溶性載體材料，可制備具材料，可制備具有腸溶特性的制有腸溶特性的制劑。劑。 1) 1)纖維素類纖維素類 2) 2)聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類 固體分散體載體材料的類型11/31特點特點可使某些藥物以分子狀態(tài)分可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，散，阻止藥物聚集阻止藥物聚集。有

8、較強的有較強的抑晶抑晶作用作用但易但易吸濕吸濕而析出藥物結晶。而析出藥物結晶。熔點熔點熔點熔點低低（50506363）熔點較熔點較高高（150150軟化）軟化）毒性毒性毒性小，低分子量毒性最大毒性小，低分子量毒性最大無毒無毒熱穩(wěn)定性熱穩(wěn)定性化學性質(zhì)穩(wěn)定化學性質(zhì)穩(wěn)定（180180以上分解）以上分解）對熱穩(wěn)定對熱穩(wěn)定（150150變色）變色）常用規(guī)格常用規(guī)格PEG 12000PEG 12000PEG 6000PEG 6000與與2000020000的混合物的混合物PVP K-15PVP K-15（MavMav約約80008000）PVP K-30PVP K-30（MavMav約約50005000）

9、PVP K-90PVP K-90（MavMav約約10000001000000）水溶性載體材料水溶性載體材料12/31水飛薊素/PVP固體分散體SD混懸劑混懸劑 制備水飛薊素固體分散體其制備水飛薊素固體分散體其AUCAUC是混懸劑的是混懸劑的5 5倍。倍。水飛薊素固體分散體水飛薊素固體分散體物理混合物物理混合物原料藥原料藥13/313 3）表面活性劑類）表面活性劑類 該類載體材料溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻止藥物產(chǎn)生結晶，是較理想的速釋載體材料。泊洛沙姆類、賣澤類、聚氧乙烯蓖麻油類 常用（Poloxamer 188）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。4 4）有機酸類）有

10、機酸類 該類載體分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑，不適用于對酸敏感的藥物。易析晶而不宜溶劑法 枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。5 5）糖類與醇類）糖類與醇類 該類載體材料水溶性強，毒性小。常用殼聚糖、甘露醇等。14/311 1）乙基纖維素（）乙基纖維素（ECEC） 該類載體材料溶于有機溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的黏性，載藥量大、穩(wěn)定性好，不易老化?？杉又驴讋┱{(diào)節(jié)釋藥速度。 如鹽酸氧烯洛爾-EC固體分散體，其釋藥不受pH值的影響。2）脂質(zhì)類-膽固醇，谷甾醇，巴西棕櫚蠟3 3）聚丙烯酸樹脂類）聚丙烯酸樹脂類 胃溶性材料：Eudragit E； 胃溶脹腸不溶性材料： Eud

11、ragit RL、 Eudragit RS等。4） 無機材料-介孔二氧化硅難溶性載體材料難溶性載體材料15/311 1）纖維素類）纖維素類 纖維醋法酯（纖維醋法酯（CAPCAP）；）； 鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCPHPMCP）；）； 羧甲乙基纖維素（羧甲乙基纖維素（CMECCMEC）等。）等。2 2）聚丙烯酸樹脂類）聚丙烯酸樹脂類 Eudragit L100 L100（國產(chǎn)（國產(chǎn)號丙烯酸樹脂）：號丙烯酸樹脂）：pH 6pH 6以上的以上的介質(zhì)中溶解。介質(zhì)中溶解。 Eudragit S100 S100（國產(chǎn)（國產(chǎn)號丙烯酸樹脂）：號丙烯酸樹脂）：pH 7pH 7以上的

12、以上的介質(zhì)中溶解。介質(zhì)中溶解。腸溶性載體材料腸溶性載體材料16/31 按分散狀態(tài)分：按分散狀態(tài)分：微晶態(tài)微晶態(tài)、無定形態(tài)無定形態(tài)或或分子狀態(tài)分子狀態(tài)分散在另一種固體載體中。分散在另一種固體載體中。三、固體分散體的類型三、固體分散體的類型 微晶態(tài)分散微晶態(tài)分散 無定型態(tài)分散無定型態(tài)分散分子態(tài)分散分子態(tài)分散1. 簡單低共熔混合物2.共沉淀物 共沉淀物也稱共蒸發(fā)物、玻璃態(tài)固溶體。 上述藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，在一般情況下不單獨存在。根據(jù)藥物和載體的組成比例不同，可形成不同類型的混合物。3.固態(tài)溶液17/31按釋藥特點分按釋藥特點分1.1.速釋原理速釋原理2.2.緩釋原理緩釋原理18/31溶出速率

13、藥物表面積藥物表面積溶解度1.1.藥物的高度分散藥物的高度分散-粒徑減小有利于速釋粒徑減小有利于速釋 藥物以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、微晶態(tài)于載體材料中，有利于藥物的溶出與吸收。 分子分散時溶出最快分子分散時溶出最快，其次為無定形，也有速釋作用，微晶藥物釋放就比較慢了。1.1.速釋原理速釋原理溶出速率溶出速率19/31 1.1.藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋；藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋； 2. 2.高能肽有利于速釋高能肽有利于速釋- -亞穩(wěn)態(tài)和無定型態(tài)都屬于高能態(tài)亞穩(wěn)態(tài)和無定型態(tài)都屬于高能態(tài) 3. 3.載體材料（可溶性載體材料）對藥物溶出的促進作用；載體材料（可溶性載體材料）對藥物溶出的促進作用；

14、（1）載體材料可提高藥物的可 （2）載體材料保證藥物的 （3）載體材料對藥物有作用1.1.速釋原理速釋原理20/312.2.緩釋型緩釋型 藥物采用的或材料制成的固體分散體具有緩釋作用。 原理：形呈，藥物分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散，故釋放緩慢。藥物溶出受限，釋放緩慢21/313.3.腸溶型固體分散體腸溶型固體分散體四、固體分散體的制備方法四、固體分散體的制備方法 1. .熔融法熔融法 適用于制備熱穩(wěn)定的藥物或滴丸。載體使用PEG類等。 2. 2.溶劑法溶劑法 適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性的藥物。載體使用PVP類等。 3. 3.溶劑溶劑- -熔融法熔融法

15、適用于液態(tài)藥物，且劑量小于50 mg的藥物。 4.4.溶劑溶劑- -噴霧（冷凍干燥法）噴霧（冷凍干燥法） 適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物。載體使用 PVP類、PEG類、-環(huán)糊精、甘露醇等。 5. 5.研磨法研磨法 常用微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。 6.6.雙螺旋擠壓法雙螺旋擠壓法22/31 藥物藥物 載體材料載體材料 熔融法熔融法油浴或水浴加熱至熔融劇烈攪拌下迅速冷卻成固體劇烈攪拌下迅速冷卻成固體熔融物熔融物不銹鋼板上成薄層不銹鋼板上成薄層傾倒于冷空氣或冰水或驟冷成固體驟冷成固體將產(chǎn)品真空干燥或干燥器內(nèi)干燥將產(chǎn)品真空干燥或干燥器內(nèi)干燥SDSD 本法適用于對本法適用于對熱穩(wěn)定的

16、藥物熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點低、不溶于，多用熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料，如有機溶劑的載體材料，如PEGPEG類、枸櫞酸、糖類等。類、枸櫞酸、糖類等。 也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮，凝固成也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮，凝固成丸，這樣的固體分散體俗稱丸，這樣的固體分散體俗稱滴丸滴丸。23/31 溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）將藥物和載體材料共將藥物和載體材料共同溶解于有機溶劑中同溶解于有機溶劑中蒸去有機溶劑蒸發(fā)至粘稠蒸發(fā)至粘稠凍干、噴干、流化床干、超臨界流體、靜電紡絲冷凍固化藥物在載體材料中混合而成的共沉淀物藥物在載體材料中混合而成的共沉淀物 本法適用

17、于對本法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物熱不穩(wěn)定的藥物或或揮發(fā)性藥物揮發(fā)性藥物，可選用，可選用能溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定的載體材能溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定的載體材料，如料，如PVPPVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸類等。類、半乳糖、甘露糖、膽酸類等。 24/312.2.緩釋原理緩釋原理 溶劑溶劑- -熔融法熔融法藥物于有機溶劑中溶解藥物于有機溶劑中溶解蒸去有機溶劑載體材料熔融載體材料熔融冷凍固化固體分散體固體分散體 本法適用于本法適用于液態(tài)藥物液態(tài)藥物，且劑量小于，且劑量小于50 mg50 mg的藥物。的藥物。 藥物溶液在固體分散體中一般不超過藥物溶液在固體分散體中一般不超過

18、10 %10 %，否則難以，否則難以形成脆而易碎的固體。形成脆而易碎的固體。25/3126 機械處理法揉捏法揉捏法機械研磨法機械研磨法六、固體分散體的驗證六、固體分散體的驗證驗證方法驗證方法特征特征1.1.溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率溶出速率顯著增加溶出速率顯著增加2.2.熱分析法熱分析法 DSC DSC（差示掃描量熱法）或（差示掃描量熱法）或DTADTA（差熱分（差熱分析法）圖譜上吸熱峰發(fā)生改變析法）圖譜上吸熱峰發(fā)生改變3.X3.X射線衍射法射線衍射法晶體特征衍射峰消失晶體特征衍射峰消失4.4.紅外光譜法紅外光譜法藥物的強紅外峰位移藥物的強紅外峰位移5.5.核磁共振譜法核磁共振譜法藥物的核磁共振譜發(fā)生改變藥物的核磁共振譜發(fā)生改變27/31水飛薊素藥物和水飛薊素藥物和PVPPVP物理混合物及固體分散體溶出度曲線物理混合物及固體分散體溶出度曲線 1. .溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率水飛薊素固體分散體水飛薊素固體分散體物理混合物物理混合物原料藥原料藥28/31 2.2.熱分析法熱分析法DSCDSC或或DTADTA圖譜上吸熱峰發(fā)生改變圖譜上吸熱峰發(fā)生改變間尼索地平固體分散體間尼索地平固體分散體DSCDSC圖圖原料藥原料藥泊洛沙姆泊洛沙姆固體分散體固體分散體物理混合物物理混合物參考文獻：楊彩琴 , 吳海燕, 王靜, 等.間尼索地平固