帕金森病非運動癥狀的研究進展.docx1

1、帕金森病非運動癥狀的研究進展 (轉(zhuǎn)載) 發(fā)表者：陳偉民 124人已訪問 神經(jīng)綜述：帕金森病非運動癥狀的研究進展2015-04-09 中華老年醫(yī)學(xué)雜志 神經(jīng)病學(xué)俱樂部上海德濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳偉民傳統(tǒng)觀點認為帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種單純的運動障礙性疾病，但近年來PD的非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)逐漸引起人們的重視。NMS主要分為4類：感覺障礙、睡眠障礙、神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能障礙。NMS可貫穿于PD的始終，在疾病晚期給PD患者帶來更為嚴(yán)重的影響，能夠加重運動障礙、降低生活質(zhì)量、縮短預(yù)期壽命。因此，加強

2、對PD非運動癥狀的臨床認識，尋求合理的干預(yù)策略和治療措施，對PD的治療和改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。本文將對PD非運動癥狀的流行病學(xué)、病理機制、臨床表現(xiàn)，治療策略的研究進展進行總結(jié)。一、NMS的流行病學(xué)PD非運動癥狀發(fā)生率的報道不盡一致，可能與研究人群的樣本量、種族、地理位置、測量工具的特異度和敏感度、診療水平等因素有一定關(guān)系。PD非運動癥狀在常規(guī)臨床訪視中一般不能很好地被識別。Gallagher等進行的一項研究顯示PD患者平均有11個NMS，但平均僅有5個NMS在病歷中被記載，表明許多NMS容易被臨床醫(yī)生漏診或忽視。Barone等研究發(fā)現(xiàn)98.6的PD患者至少有1項NMS，NMS出現(xiàn)的頻率

3、隨著病程和疾病嚴(yán)重程度的增加而增加。鄭謹(jǐn)?shù)仍趪鴥?nèi)進行的小樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)NMS普遍存在于PD各期，各項NMS的發(fā)生率隨PD患者臨床特點的不同而變化。NMS與運動癥狀一樣也容易出現(xiàn)癥狀波動，波動可發(fā)生在任何時期，但以發(fā)生在“關(guān)”期最為常見。Seki等在日本開展的一項關(guān)于PD患者NMS波動的多中心研究，結(jié)果顯示69的患者伴有運動癥狀波動，40的患者伴有NMS波動，53的患者伴有運動和NMS波動，93的NMS波動的患者同時伴有運動癥狀波動，伴有運動和NMS波動的患者具有更加嚴(yán)重的運動癥狀、更多的NMS和更高的左旋多巴日劑量。一般認為早發(fā)型PD較晚發(fā)型PD具有更高的NMS患病風(fēng)險，但Spica等通過對

4、208例PD患者的觀察，發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型PD患者NMS患病率要高于早發(fā)型，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了之前認為早發(fā)型PD可能增加NMS患病風(fēng)險的常規(guī)認識，雖然這還有待于進一步證實。二、NMS的病理生理機制PD患者NMS的確切病理生理機制至今尚未完全闡明。傳統(tǒng)觀點認為PD變性始于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，但這只能解釋運動癥狀卻無法解釋NMS。Braak分級學(xué)說的提出為從解剖關(guān)系上闡釋NMS的產(chǎn)生提供了可能，Braak將PD的病理過程分為6期：1期嗅球以及前部嗅神經(jīng)核變性，臨床上可出現(xiàn)嗅覺障礙；2期退行性變逐漸進展累及低位腦干，導(dǎo)致出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙；1期、2期屬于PD的臨床前期；3期、4期則累及黑質(zhì)和其他中腦

5、、前腦的深部核團，臨床上導(dǎo)致典型的震顫、強直等運動癥狀，這個階段也是PD從亞臨床期到臨床期的過渡，大多數(shù)PD患者就是在此期被疑診或確診；5期和6期邊緣系統(tǒng)以及新皮層出現(xiàn)Lewy小體，此期患者可出現(xiàn)認知損害、抑郁、視幻覺等神經(jīng)精神癥狀。Braak分級學(xué)說雖然能從解剖、病理學(xué)上解釋部分NMS，但仍有許多不足之處，有待商榷。此外，PD的藥物治療也能觸發(fā)或者惡化某些NMS，認識到這點相當(dāng)重要。NMS主要與多巴胺能藥物治療有關(guān)，尤以多巴胺受體激動劑最為常見。三、NMS的臨床表現(xiàn)1.感覺障礙：感覺障礙是PD患者常見的NMS，臨床主要表現(xiàn)為嗅覺障礙、疼痛等。嗅覺功能障礙可能是PD最早的臨床癥狀，嗅覺功能分析

6、不僅可以作為潛在的PD早期診斷的篩查方法，而且在PD與特發(fā)性震顫、皮質(zhì)基底節(jié)變性、嗅覺功能正常的帕金森綜合征等疾病的鑒別診斷中也是一種非常有用的補充工具。Haehner等進行了一項PD嗅覺障礙患病率的國際調(diào)查研究，結(jié)果顯示96.7的PD患者伴有嚴(yán)重的嗅覺功能障礙，僅有3.3為嗅覺正常。經(jīng)過調(diào)整年齡等混雜因素，PD嗅覺障礙的患病率降為74.5。嗅覺障礙表現(xiàn)在嗅覺的各個方面，包括氣味辨別、氣味識別、氣味記憶再認及氣味感知等，這幾個部分的損傷并不完全一致。嚴(yán)重的氣味識別缺陷提示患者可能發(fā)生臨床認知損害。多巴胺能藥物或者其他藥物治療似乎對嗅覺障礙的療效不明顯，令人意外的是丘腦底核腦深部刺激術(shù)(subt

7、halamic nuclei-deepbrain stimulation，STN-DBS)已經(jīng)顯示出輕度改善嗅覺障礙的治療效果。疼痛對PD患者造成的影響在整個疾病過程都位居前列。疼痛的患病率介于40-85。Wen等在中國進行的PD橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD疼痛的患病率為29.9，并檢索了35項合格的PD研究進行匯總分析，結(jié)果顯示PD疼痛的粗患病率在亞洲為33.7，北歐為79.4。PD疼痛可分為5種類型：骨骼肌疼痛、根痛或神經(jīng)痛、肌張力障礙相關(guān)疼痛、靜坐不能和中樞性疼痛。最常見的疼痛類型為骨骼肌疼痛和肌張力障礙疼痛。骨骼肌疼痛在PD中患病率為45-74，由一系列因素共同引起，包括肌強直、關(guān)節(jié)痛、骨骼畸形

8、和力學(xué)因素等。骨骼肌疼痛也許是早期PD的一個重要特點，F(xiàn)arnikova等研究顯示，在出現(xiàn)運動特征的PD患者中，1/3的患者以骨骼肌疼痛作為首發(fā)癥狀，85的骨骼肌疼痛患者對左旋多巴治療反應(yīng)良好。PD疼痛的治療目前主要是經(jīng)驗治療，多巴胺能治療能夠改善與強直和運動障礙相關(guān)的骨骼肌疼痛，肉毒毒素局部注射能夠有效緩解局部肌張力障礙引起的疼痛，腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)能夠改善疼痛和感覺遲鈍。2.睡眠障礙：是導(dǎo)致PD患者失能和生活質(zhì)量下降的重要原因之一。PD睡眠障礙的患病率介于40-98。PD睡眠障礙臨床表現(xiàn)形式多樣，主要包括失眠、快速動眼睡眠行為障礙、白天過

9、度嗜睡、睡眠發(fā)作等。PD患者失眠原因眾多，主要有疾病自身因素、老齡化、夜尿癥，精神因素、藥物不良反應(yīng)及抗PD藥物使用不當(dāng)?shù)?。Gjerstad等報道PD患者失眠的發(fā)生率為54-60；Yong等在亞洲人群中進行了一項較大規(guī)模的多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)病例對照研究，發(fā)現(xiàn)PD患者平均失眠嚴(yán)重指數(shù)明顯高于對照組；PD患者的總睡眠時間明顯縮短、睡眠效率下降、快波睡眠(REM)潛伏期延長；多因素分析顯示總睡眠時間減少與增齡和左旋多巴劑量的增加明顯相關(guān)。失眠的治療首先要明確病因，在病因治療的基礎(chǔ)上，合理應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠藥物。失眠治療以藥物治療為主，酌情配合認知行為治療和物理治療?？焖賱?/p>

10、眼睡眠行為障礙(rapid eye movement behavior disorder，RBD)可導(dǎo)致自傷及同床者受傷并使睡眠中斷。目前，RBD的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能主要與腦橋被蓋部及其投射通路功能紊亂有關(guān)。PD患者RBD的發(fā)生率明顯高于健康者，國內(nèi)報道PD患者RBD的發(fā)生率為37.6-37.9。Peeraully等匯總了有關(guān)PD的PSG病例對照研究，發(fā)現(xiàn)PD患者RBD的發(fā)生率明顯高于對照組(0-47比0-1.8)。以往的研究認為RBD患病率具有明顯的性別差異，男性患者占絕大多數(shù)，但是最近Bjrnara等進行的橫斷面研究顯示，PD患者RBD的患病率并無明顯的性別差異，只是在臨床表現(xiàn)方面

11、具有顯著的性別差異。RBD也許是PD的一個預(yù)測因子，PD認知功能損傷與RBD密切相關(guān)，Postuma等研究顯示，患有RBD人群5年發(fā)展成PD或癡呆的風(fēng)險為17.7，10年增加至40.6，12年增加至52.4。Boot等進行的一項RBD隊列研究顯示，RBD能夠增加患者發(fā)展成輕度認知功能障礙或PD的風(fēng)險。Postuma等進行的關(guān)于RBD預(yù)測PD癡呆的前瞻性研究，結(jié)果顯示RBD與PD癡呆發(fā)病風(fēng)險增加相關(guān)。在超過4年的跟蹤隨訪中48伴有RBD的PD患者發(fā)展成癡呆，而對照組為0。目前RBD的治療主要是基于大宗系列病例和臨床經(jīng)驗的對癥治療。氯硝西泮被認為是目前最有效的藥物，當(dāng)氯硝西泮有應(yīng)用禁忌或不能耐受時

12、，褪黑素作為二線治療藥物被推薦使用。此外，其他一些藥物如多巴胺能藥物、膽堿酯酶抑制劑等對于RBD的治療效果仍然存有較大爭議，目前暫不推薦使用。日間過度嗜睡(excessive daytime sleep，EDS)和睡眠發(fā)作在PD患者中較為常見，常同時出現(xiàn)，是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。EDS在某些患者可以表現(xiàn)為睡眠發(fā)作，類似于發(fā)作性睡病的表現(xiàn)。EDS可見于30-75的PD患者，睡眠發(fā)作在PD中的患病率為3.8-20.8，在PD合并EDS患者中為20-39，在伴有嚴(yán)重幻覺的PD患者中為70。Gjerstad等進行的EDS縱向觀察結(jié)果表明，在8年隨訪中，PD患者的EDS患病率逐漸增加，并且與是否應(yīng)

13、用多巴胺能藥物無關(guān)，提示EDS可能與PD自身病變相關(guān)。藥物誘發(fā)的EDS是個特殊的問題，治療PD的各種多巴胺能制劑均可引起EDS、甚至睡眠發(fā)作，尤以多巴胺受體激動劑最為常見。EDS的嚴(yán)重程度與多巴胺能藥物總劑量相關(guān)，與不同的藥物關(guān)系不大。EDS和睡眠發(fā)作的治療必須首先排除潛在可能導(dǎo)致EDS和睡眠發(fā)作的藥物；伴有EDS和睡眠發(fā)作的PD患者應(yīng)避免駕車及從事其他危險活動或工作，以規(guī)避不必要的風(fēng)險；莫達非尼被認為能夠改善EDS和睡眠發(fā)作。3.神經(jīng)精神癥狀：PD的神經(jīng)精神癥狀非常常見，Riedel等通過對1449例PD門診患者調(diào)查研究，結(jié)果顯示71的患者至少有1項神經(jīng)精神癥狀。神經(jīng)精神癥狀主要分為情感障礙

14、(抑郁、焦慮、淡漠等)、精神障礙(幻覺、妄想、沖動控制障礙、多巴胺失調(diào)綜合征等)和認知功能障礙(輕度認知功能障礙、癡呆)3大類。PD的抑郁通常是輕中度，嚴(yán)重的具有自殺傾向的抑郁非常罕見。Reijnders等通過對PD抑郁患病率的104篇文獻進行薈萃分析，最終得出PD抑郁的患病率為35。潘鳳華等通過對南京地區(qū)PD抑郁情況進行調(diào)查，結(jié)果顯示，PD抑郁癥的患病率為48.4。抑郁作為PD常見的情感障礙之一常與焦慮、淡漠等共存，以抑郁與焦慮共病最常見。一項大型橫斷面研究顯示，PD患者抑郁與焦慮的共病率達28，明顯高于對照組(4)。PD抑郁的危險因素眾多，目前尚無定論。針對PD抑郁的治療要遵循一個原則，就

15、是優(yōu)先進行運動癥狀治療，除非患者的抑郁癥狀特別嚴(yán)重。新型多巴胺受體激動劑如普拉克索具有一定的抗焦慮、抑郁的作用，輕中度PD抑郁往往無需加用其他抗抑郁藥；對于重度抑郁可以酌情考慮應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或三環(huán)類抗抑郁藥物，但均需警惕藥物不良反應(yīng)。PD焦慮的表現(xiàn)多種多樣，可以出現(xiàn)廣泛性焦慮、驚恐發(fā)作、單純恐怖、社交恐怖、廣場恐怖、強迫癥及非特異性焦慮。PD焦慮常發(fā)生于初次診斷PD之后，隨時間可有所緩解。在中晚期患者，焦慮癥狀可隨著運動癥狀的波動而波動，出現(xiàn)所謂的焦慮波動。對于PD焦慮除心理治療外，藥物治療可能是必要的。PD的焦慮治療一直缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，苯二氮卓類藥物對焦慮有一

16、定的效果，SSRIs也可選用。對于焦慮波動，最合理的治療是調(diào)整多巴胺能藥物以減少“關(guān)”期時間。PD患者約有20-40存在精神癥狀。PD精神障礙可能是多種因素共同作用的結(jié)果，外源性因素多為藥物引起，內(nèi)源性因素是PD自身所致。PD最常見的精神癥狀是幻覺，以視幻覺最常見。有關(guān)PD的縱向研究表明，精神癥狀一旦出現(xiàn)，傾向于持續(xù)存在或進展?；糜X能夠增加PD癡呆風(fēng)險，加重精神癥狀，增加病死率。許多抗精神病藥物可能會誘發(fā)或加重PD運動癥狀，因此PD精神癥狀的治療是個巨大的挑戰(zhàn)。目前唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明有效的藥物為氯氮平，但需要監(jiān)測血常規(guī)和肝功能；喹硫平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，歐美指南暫不推薦應(yīng)用；利培酮和奧氮平治療P

17、D精神癥狀基本無效。PD患者沖動控制障礙(impulse control disorder，ICD)包括病理性賭博、強迫購物、暴飲暴食、性欲亢進，偷竊癖等。Weintraub等進行的一項關(guān)于PD患者ICD的國際橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果顯示ICD的患病率為13.6，3.9的患者具有2項或以上的ICD癥狀。ICD更容易發(fā)生在接受多巴胺受體激動劑治療的患者，其治療目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，如果能夠耐受，減少或中止多巴胺受體激動劑治療在一些患者是有效的。近來一項橫斷面交叉隨機試驗證實金剛烷胺治療ICD有效，但亦有研究結(jié)果顯示金剛烷胺與ICD風(fēng)險增加相關(guān)。DBS治療能夠減少多巴胺能藥物的劑量，間接降低ICD的風(fēng)

18、險，但DBS并非治療神經(jīng)精神癥狀的主要手段。PD的認知功能損傷包括輕度認知功能障礙(MCI)和帕金森癡呆(Parkinson's disease dementia，PDD)兩種類型。Litvan等通過對PD-MCI患病率的研究進行薈萃分析，得出PD-MCI在非癡呆患者中的患病率為18.9-38.2，平均26.7。PDMCI與PDD之間并無嚴(yán)格的界限，只是疾病的兩個不同階段而已。Aarsland等報道PDD的患病率為24.5，PDD最重要的危險因素是年齡和錐體外系癥狀。與非癡呆PD患者比較，PDD患者的錐體外系癥狀以姿勢障礙、步態(tài)異常等中軸癥狀更常見，而震顫相對少見。某些抗PD藥物可能會

19、加重MCI，因此在控制運動癥狀同時應(yīng)盡量注意認知功能的下降。重酒石酸卡巴拉汀是目前經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的可用于治療PDD唯一有效的藥物，多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足。4.自主神經(jīng)功能障礙：國外研究報道，PD自主神經(jīng)功能障礙的患病率介于14-80。自主神經(jīng)功能障礙根據(jù)受累系統(tǒng)器官的不同分為：心血管功能障礙、胃腸功能障礙、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙、體溫調(diào)節(jié)功能障礙等。心血管功能障礙主要表現(xiàn)為體位性低血壓、心輸出量減少和心律不齊。體位性低血壓是最常見的心血管自主神經(jīng)功能癥狀，表現(xiàn)為突然站立時出現(xiàn)頭暈、黑蒙、出汗、甚至?xí)炟实?。體位性低血壓主要由交感神經(jīng)受損后的壓力反射障礙引起，其次為迷走神經(jīng)功能

20、障礙所致。此外，高齡、抗PD藥物，以及潛在的降壓藥、酒精等因素也可誘發(fā)或加重體位性低血壓。胃腸功能障礙主要表現(xiàn)為吞咽困難、流涎、胃排空延遲、便秘等，吞咽困難多由唇、咽、食管括約肌運動功能減退所致；雖然PD患者的唾液產(chǎn)生減少，但因吞咽功能受損，最終出現(xiàn)流涎；胃排空延遲可出現(xiàn)早飽、厭食、腹脹、惡心、嘔吐等不適；便秘是PD自主神經(jīng)功能異常中最常見的癥狀之一，可發(fā)生在PD的任何階段，甚至可以出現(xiàn)在運動癥狀之前。泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙在PD患者中的患病率高達60，包括夜尿、尿急、尿頻、尿失禁和排尿困難等，這些癥狀系膀胱儲存和排泄功能障礙所致。性功能障礙也經(jīng)常在PD患者中被報道，男性主要表現(xiàn)為勃起功能障礙，女性表現(xiàn)為性高潮缺乏