溶酶體與疾病

1、溶酶體與疾病溶酶體與疾病溶酶體與疾病溶酶體溶酶體溶酶體與疾病溶酶體的基本知識l由一層單位膜組成，形態(tài)大小不同，多為圓形或卵圓形。l不同的溶酶體所含溶酶不同。酶的種類已發(fā)現(xiàn)有60多種，可分六大類：蛋白酶、核酸酶、糖苷酶、脂酶、磷酸酶、溶菌酶。其中酸性磷酸酶是溶酶體的標志酶。l溶酶體中的酶都屬酸性水解酶，其最適pH為5左右lpH7左右時酶失活。 溶酶體膜上具有H+ATP 酶，可將胞質(zhì)中的 H +泵入溶酶體。（V型-質(zhì)子泵）l溶酶體膜蛋白（IgpA、IgpB）在溶酶體腔面極高度糖基化，可保護溶酶體膜免受溶酶體內(nèi)蛋白酶的消化。溶酶體與疾病次級溶酶體次級溶酶體自噬性溶酶體自噬性溶酶體異噬性溶酶體異噬性溶

2、酶體自噬自噬體體初級溶初級溶酶體酶體吞噬體吞噬體吞飲小泡吞飲小泡初級溶初級溶酶體酶體溶溶 酶酶 體體 的的 類類 型型溶酶體與疾病不含底物，僅含不含底物，僅含酸性水解酶酸性水解酶 含殘留底物含殘留底物 終末溶酶體終末溶酶體(Residual body) 初級溶酶體初級溶酶體 （primary lysosome）含活性水解酶與含活性水解酶與底物底物 次級溶酶體次級溶酶體 （Secondary lysosome） 溶酶體與疾病溶溶 酶酶 體體 的的 產(chǎn)產(chǎn) 生生溶酶體與疾病來自來自ERER的水解酶前體在的水解酶前體在GCGC順面磷酸化，形成具有順面磷酸化，形成具有M-6-PM-6-P標記的水標記的水

3、解酶，至反面與受體結(jié)合，出芽形成囊泡，內(nèi)含解酶，至反面與受體結(jié)合，出芽形成囊泡，內(nèi)含M-6-PM-6-P標記的水標記的水解酶及其受體。與內(nèi)體融合，酶與受體分離，受體再循環(huán)，酶的解酶及其受體。與內(nèi)體融合，酶與受體分離，受體再循環(huán)，酶的磷酸被去除，形成成熟的水解酶。磷酸被去除，形成成熟的水解酶。溶酶體與疾病內(nèi)體內(nèi)體內(nèi)體性溶酶體內(nèi)體性溶酶體吞噬體吞噬體異噬溶酶體異噬溶酶體吞飲體吞飲體自噬體自噬體自噬溶酶體自噬溶酶體分泌顆粒分泌顆粒分泌溶酶體分泌溶酶體吞吞 噬噬 性性 溶溶 酶酶 體體殘余小體殘余小體異噬作用異噬作用自噬作用自噬作用溶酶體與疾病l消化營養(yǎng)保護作用l對細胞內(nèi)吞物質(zhì)的消化l對細胞自身物質(zhì)的

4、消化l參與機體組織器官的變態(tài)和退化l參與受精作用l參與激素的合成溶溶 酶酶 體體 的的 功功 能能溶酶體與疾病溶酶體與疾病溶酶體有關(guān)的疾病溶酶體與疾病與溶酶體膜失常有關(guān)的疾病先天性溶酶體疾?。ㄈ苊阁w貯積癥）溶酶體與休克溶酶體與癌溶酶體與疾病1.1.與溶酶體膜失常有關(guān)的疾病矽肺（石棉沉著病）痛風類風濕關(guān)節(jié)炎溶酶體與疾病類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）m類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性的、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失。雖然該疾病的病因尚不清楚，但是其表現(xiàn)出的關(guān)節(jié)骨膜的炎癥變化以及關(guān)節(jié)軟骨

5、細胞的腐蝕已被認為是細胞內(nèi)溶酶體的局部釋放所致。溶酶體與疾病類風濕性因子巨球蛋白IgM(類風濕因子是由于感染因子（細菌、病毒等）引起體內(nèi)產(chǎn)生的以變性IgG（一種抗體）為抗原的一種抗體，故又稱抗抗體。常見的類風濕因子有I gM型、IgG型IgA型和IgE型。人體內(nèi)普遍存在著類風濕因子，并起著一定的生理作用。) IgM-IgG免疫復合物(在RA疾病早期甚至確診前即可在患者體內(nèi)檢測到循環(huán)免疫復合物，其主要成分是RF和IgM分子，免疫復合物是參與RA發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)，IgM-IgG免疫復合物，可以增強后者激活補體的能力及促進炎癥細胞因子) 補體激活(補體可被抗原抗體復合物或其他途徑激活，產(chǎn)生 溶細胞

6、、炎癥反應(yīng)以及促進巨噬細胞的吞噬等多種功能，補體會對其粘附的細胞產(chǎn)生溶解作用，使細胞內(nèi)容物外溢，包括許多溶酶體酶，從而破壞關(guān)節(jié)軟骨。) 細胞內(nèi)溶酶體酶外逸 關(guān)節(jié)組織的破壞及炎癥溶酶體與疾病2.2.先天性溶酶體疾?。ㄈ苊阁w貯積癥) )m溶酶體中酸性水解酶的合成，象其它蛋白質(zhì)的生物合成過程一樣，是由基因決定的，當基因突變引起酶蛋白合成障阻時，可造成溶酶體酶缺乏。機體由于基因缺陷，可使溶酶體中缺少某種水解酶，致使相應(yīng)作用物不能降解而積蓄在溶酶體中，造成細胞代謝障阻，形成溶酶體貯積病。其主要的病理表現(xiàn)為有關(guān)臟器(肝、腎、心肌、骨骼肌)中溶酶體過載，即細胞攝入過多或不能消化的物質(zhì)，或因溶酶體酶活性降低，

7、以及機體的年齡增長，從而在細胞內(nèi)出現(xiàn)大量溶酶體蓄積造成過載。目前已知這類疾病達40余種，國內(nèi)可檢測的有30多種。溶酶體與疾病m臺-薩氏綜合征（Tay-Sachs diesease）：要叫黑蒙性家族癡呆癥，溶酶體缺少氨基已糖酯酶A（-N-hexosaminidase），導致神經(jīng)節(jié)甘脂GM2積累（圖6-30），影響細胞功能，造成精神癡呆，26歲死亡。患者表現(xiàn)為漸進性失明、病呆和癱瘓，該病主要出現(xiàn)在猶太人群中。mII型糖原累積?。≒ompe病或稱龐貝氏病）：溶酶體缺乏-1，4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶體中積累，導致心、肝、舌腫大和骨骼肌無力。屬常染色體缺陷性遺傳病，患者多為小孩，常在兩周歲以前死亡。m

8、戈謝?。℅aucher?。河址Q腦苷脂沉積病，是巨噬細胞和腦神經(jīng)細胞的溶酶體缺乏- 葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖腦苷脂沉積在這些細胞溶酶體內(nèi)，巨噬細胞變成戈謝細胞，患者的肝、脾、淋巴結(jié)等腫大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變化，常在1 歲內(nèi)死亡。m細胞內(nèi)含物?。╥nclusion-cell disease，I-cell disease）：一種更嚴重的貯積癥，是N-乙酰葡糖胺磷酸轉(zhuǎn)移酶單基因突變引起的。由于基因突變，高爾基體中加工的溶酶體前酶上不能形成M6P分選信號，酶被運出細胞（default pathway）。這類病人成纖維細胞的溶酶體中沒有水解酶，導致底物在溶酶體中大量貯積，形成所謂的“包涵體（

9、inclusion）”。另外這類病人肝細胞中有正常的溶酶體，說明溶酶體形成還具有M6P之外的途徑2.2.先天性溶酶體疾病（溶酶體貯積癥) )溶酶體與疾病3.3.溶酶體與休克m溶酶體含有多種水解酶，如組織蛋白酶、多肽酶、磷酸酶等，但在未釋放之前都處于無活性狀態(tài)。一旦釋放出來后，它們即轉(zhuǎn)為活性狀態(tài)而可溶解和消化細胞內(nèi)、外的各種大分子物質(zhì)，尤其是蛋白類物質(zhì)。已證明，休克早期，肝、脾、腸等細胞即出現(xiàn)溶酶體腫大，顆粒喪失和酶釋放增加；內(nèi)毒素休克動物血液和淋巴中水解酶濃度增高，且與休克嚴重程度呈正相關(guān)。給動物注射溶酶體或溶酶體酶，可產(chǎn)生類似休克的各種病理生理改變。溶酶體與疾病3.3.溶酶體與休克休克時導致

10、溶酶體破裂的主要原因是： 組織的缺血、缺氧、酸中毒以及內(nèi)毒素對溶酶體膜的直接破壞； 氧自由基對溶酶體膜磷脂的過氧化作用； 血漿補體被激活產(chǎn)生C5a，后者可剌激中性粒細胞釋放溶酶體酶。釋放的溶酶體酶又可通過多種途徑參與休克的發(fā)生、發(fā)展和細胞的損害，例如: a. 釋放的組織蛋白酶使蛋白質(zhì)水解，這不但可以破壞蛋白酶的活性，甚至還可使細胞自溶壞死，而且所產(chǎn)生的多肽類活性物質(zhì)，還能加重微循環(huán)障礙； b. 破壞生物膜的完性； c. 直接損害血管內(nèi)皮和血管平滑肌細胞，從而導致血液外滲、出血和血小板的粘附、聚集以及DIC形成； d. 激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生C5a，后者再進一步促使溶酶體酶的釋放。溶酶體與疾病4.4.

11、溶酶體與癌癥m癌癥m在醫(yī)學上，癌是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類。相對應(yīng)的，起源于間葉組織的惡性腫瘤統(tǒng)稱為肉瘤。有少數(shù)惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說的“癌癥”習慣上泛指所有惡性腫瘤。m腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控導致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生長，他的生長不受正常機體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點在惡性腫瘤尤其明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長速度快，呈浸潤性生長，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并常有遠處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損等，最終造成患者死亡。溶酶體與疾病4.4.溶酶體與癌癥m壞的一面m致癌物質(zhì)引起細胞分裂調(diào)節(jié)機能的障阻及染色體畸變，可能與溶酶體釋放水解酶的作用有關(guān)；m某些影響溶酶體膜通透性的物質(zhì)，如巴豆油，某些去垢劑、高壓氧等，是促進致癌作用的輔助因子，也能引發(fā)細胞的異常分裂；m在核膜殘缺的情況下，核膜對核的保護喪失，溶酶體可以溶解染色質(zhì)，而引起細胞突變；m溶酶體代謝過程中的某些產(chǎn)物是腫瘤細胞增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)；m致癌物質(zhì)進入細胞，在與染色體整合之前，總是先貯存在溶酶體中，這已為放射自顯影所證實。溶酶體與疾病4.4.溶酶體與癌癥m好的一面m