交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在心力衰竭中的代償與失代償機制

1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在心力衰竭中的代償與失代償機制患者男，80歲主訴：反復(fù)胸悶，憋氣10年，加重伴喘息1周： 10年前，患者因胸痛就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為急性前間壁心梗，住院治療1月后好轉(zhuǎn)出院。2月后因胸痛，氣短，無雙下肢水腫，無夜間不能平臥。在當?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“心功能不全”，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)。此后間斷服用地高辛、利尿劑。10年間反復(fù)出現(xiàn)胸悶、憋氣。 半月前，進食后出現(xiàn)右肋下疼痛，為隱痛，無放散，伴惡心，曾嘔吐數(shù)次，自覺尿量減少。患者未予診治 一周前，患者無明顯誘因突然出現(xiàn)喘憋、夜間不能平臥，伴雙下肢水腫，咳嗽，咳黃色粘痰，痰中少量血絲，無發(fā)熱 一天前來醫(yī)院急診。診斷：冠狀動脈性心臟病 陳舊前間壁心梗

2、慢性充血性心力衰竭（心功能iii級） 急性左心衰 右下肺感染 高血壓病心力衰竭的代償機制神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機制激活交感神經(jīng)激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活功能性調(diào)整結(jié)構(gòu)性適應(yīng) 心外代償內(nèi)容 正常情況下腎上腺素受體在心肌上的信號傳導(dǎo)通路正常情況下腎上腺素受體在心肌上的信號傳導(dǎo)通路 chfchf急性期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的代償作用急性期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的代償作用 chfchf對對腎上腺素受體腎上腺素受體在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響 chfchf后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償 blockerblocker在治療心力衰竭中的應(yīng)用在治療心力衰竭中的應(yīng)用1 1 正常情

3、況正常情況ar在心肌上在心肌上的信號傳導(dǎo)通路的信號傳導(dǎo)通路 兒茶酚胺兒茶酚胺1-ar2-ar3-ar1-argigsaccamppka正性變力作用accamppka 負性變力作用gienosnocgmp肌絲蛋肌絲蛋白變化白變化l-ca2+l-ca2+負性變力作用gqip3 ,dag鈣內(nèi)流pkc 正性變力作用收縮下降收縮下降鈣流下降鈣流下降 2 2 chfchf急性期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的代償作用急性期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的代償作用 1-ar1-ar2-ar2-ar3-ar3-ar70%70%80%80%20%20%30%30%含量相對含量相對較少較少正性變力作用正性變力作用正、負性正、負性變力作用變力

4、作用負性變力負性變力作用作用 有效改善泵血功能和血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)有效改善泵血功能和血流動力學(xué)穩(wěn)態(tài)nana的釋放量增加的釋放量增加心肌收縮力增強心肌收縮力增強心率增快心率增快心輸出量回升心輸出量回升1-ar相當數(shù)量 正性變力作用正性變力作用3 3 chfchf對對arar在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響改變一：受體下調(diào)與上調(diào)1-ar1-ar：2-ar2-ar：3-ar3-ar：1-ar:1-ar:figure 1 downregulation of beta-adrenergic receptors in myocardium from patients with heart

5、failure data from bristow mr: changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. j am coll cardiol 22:61a, 1993; and ungerer m, bohm m, elce js, et al: altered expression of beta-adrenergic receptor kinase and beta1-adrenergic receptors in the failing human heart. circulation 87:454, 199

6、3. copyright 1993, american heart association. 3 3 chfchf對對ar在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響改變一：受體下調(diào)與上調(diào)1-ar1-ar下調(diào)機制：不清下調(diào)機制：不清(1) 與與cre抑制物抑制物-cre調(diào)節(jié)子的作用有關(guān)調(diào)節(jié)子的作用有關(guān) 正常時 ：1-arcamppka激活creb激活creb cremrna（2） 與一種與一種rna結(jié)合蛋白有關(guān)結(jié)合蛋白有關(guān) 改變一：受體下調(diào)與上調(diào)3-ar3-ar上調(diào)機制：機制不清上調(diào)機制：機制不清（1） 3 - ar 缺乏激動劑誘導(dǎo)受體下調(diào)的化學(xué)結(jié)構(gòu)缺乏激動劑誘導(dǎo)受體下調(diào)的化學(xué)結(jié)構(gòu) （

7、2）激活）激活3 - ar 所需的兒茶酚胺濃度遠高于激活所需的兒茶酚胺濃度遠高于激活 1 /2 - ar 3 3 chfchf對對ar在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響改變二：-ar與gs脫偶聯(lián) -ark 1-ar1-ar和和2-ar2-ar與與gsgs脫偶聯(lián)脫偶聯(lián)-arrestin的胞漿蛋白的胞漿蛋白被啟動被啟動 導(dǎo)致受體與導(dǎo)致受體與gs脫偶聯(lián)脫偶聯(lián) pka對對-ar的磷酸化，的磷酸化，導(dǎo)致受體與導(dǎo)致受體與gs脫偶聯(lián)脫偶聯(lián) 1-ar和和2-ar 3 3 chfchf對對ar在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響在心肌上信號傳導(dǎo)通路的影響figure 2 proposed changes

8、 in beta-adrenergic receptor signal system and sarcoplasmic reticulum (sr) in severe congestive heart failure (chf). from opie lh: heart physiology, from cell to circulation. philadelphia, lippincott williams & wilkins, 2004. copyright l. h. opie, 2004. （1 1） 負性肌力作用負性肌力作用1- ar密度下調(diào)密度下調(diào)3- ar密度上調(diào)密度

9、上調(diào)1- ar與與gs失偶聯(lián)失偶聯(lián)2- ar與與gs失偶聯(lián)失偶聯(lián) 負性肌力作用負性肌力作用加重心力衰竭加重心力衰竭4 4 chf chf后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償（2 2） nana對心肌的毒性作用對心肌的毒性作用交感神交感神經(jīng)激活經(jīng)激活增加心肌耗氧量，增加心肌耗氧量，促進心肌重塑，促進心肌重塑，加重心肌損傷加重心肌損傷chfna釋放增加釋放增加激活激活-ar4 4 chf chf后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償（3 3） 抗體的作用抗體的作用 一些研究表明一些研究表明,在較多在較多chf患者血清內(nèi)都可以查出抗患者血清內(nèi)都可以查出抗- ar

10、自身抗體，已查明的有抗自身抗體，已查明的有抗1- ar自身抗體和抗自身抗體和抗3- ar自身抗自身抗體體抗抗1- ar1- ar自身抗體：自身抗體：對受體有激動劑樣的作用，導(dǎo)致交感過對受體有激動劑樣的作用，導(dǎo)致交感過度激活，緩慢而持續(xù)地作用于度激活，緩慢而持續(xù)地作用于1- ar 1- ar ，使，使1- ar1- ar下調(diào)，從下調(diào)，從而而使心功能進一步惡化。使心功能進一步惡化?？箍?- ar3- ar自身抗體：自身抗體：具有具有3-ar 3-ar 激動劑樣效應(yīng)，即負性激動劑樣效應(yīng)，即負性變力、負性變時作用，進一步抑制左室的收縮和舒張變力、負性變時作用，進一步抑制左室的收縮和舒張, ,使心使心功

11、能進一步惡化。功能進一步惡化。4 4 chf chf后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償4 4 chf chf后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償后期交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的失代償 心衰時心臟1-ar在介導(dǎo)心肌收縮效應(yīng)中可能不起主要作用，但在心肌肥厚發(fā)生的病理生理機制中可能起重要作用 5 blocker在治療心力衰竭中的應(yīng)用抗氧化作用抗氧化作用和抗炎作用和抗炎作用阻斷阻斷1-ar，抑制心肌重構(gòu)抑制心肌重構(gòu)抑制抑制na釋放釋放上調(diào)上調(diào)1-ar抗交感神經(jīng)抗交感神經(jīng)作用作用blocker總結(jié) 但是，當心力衰竭進展時間較長時，但是，當心力衰竭進展時間較長時， 腎上腺素受體介導(dǎo)腎上腺素受體介導(dǎo)的一系列信號傳導(dǎo)過程會受到影響，使正性肌力減弱，負性的一系列信號傳導(dǎo)過程會受到影響，使正性肌力減弱，負性肌力增強，再加上肌力增強，再加上na的毒性作用和抗體反應(yīng)，機體將處于的毒性作用和抗體反應(yīng)，機體將處于失代償狀態(tài)。失代償狀態(tài)。 心力衰竭急性期時，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激